孫卓男 綜述 徐 懋 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

成人圍術(shù)期體溫升高的診斷與治療

孫卓男 綜述 徐 懋*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

圍術(shù)期體溫升高的原因多種多樣，其中惡性高熱、抗精神病藥惡性綜合征以及5-羥色胺綜合征這三種原因較為罕見，容易混淆，而一旦誤診，卻可導(dǎo)致災(zāi)難性后果。本文就引起圍術(shù)期體溫升高的原因予以分析，并重點(diǎn)討論惡性高熱、抗精神病藥惡性綜合征以及5-羥色胺綜合征這三種疾病的發(fā)病機(jī)理、臨床鑒別診斷以及治療措施。

圍術(shù)期； 體溫升高； 惡性高熱； 抗精神病藥惡性綜合征； 5-羥色胺綜合征

體溫超過(guò)37.2 ℃即為體溫升高[1]。體溫升高可能是某種疾病的重要臨床表現(xiàn)，也可能是全身整體狀況的有力提示。體溫持續(xù)升高可引起橫紋肌溶解、多臟器衰竭，甚至可能致死。因此，發(fā)現(xiàn)體溫升高后應(yīng)積極查明原因，降溫支持治療的同時(shí)治療原發(fā)病。圍手術(shù)期簡(jiǎn)稱圍術(shù)期，指手術(shù)前3天至術(shù)后30天這一時(shí)間段[1]。圍術(shù)期體溫升高的原因多樣，其中惡性高熱、抗精神病藥惡性綜合征以及5-羥色胺綜合征這三種原因較為罕見，容易混淆，且一旦誤診，可導(dǎo)致災(zāi)難性后果。因此圍術(shù)期體溫升高應(yīng)當(dāng)引起麻醉醫(yī)生、ICU醫(yī)生以及圍術(shù)期相關(guān)醫(yī)護(hù)人員的重視。本文就圍術(shù)期體溫升高的原因予以分析，其中將重點(diǎn)討論惡性高熱、抗精神病藥惡性綜合征以及5-羥色胺綜合征。

1 惡性高熱(malignant hyperthermia，MH)

惡性高熱是目前所知唯一可由常規(guī)麻醉藥引起并造成圍術(shù)期死亡的遺傳性疾病。該病是亞臨床肌肉病，即患者平時(shí)無(wú)異常表現(xiàn)，但在全身麻醉過(guò)程中接觸鹵族吸入麻醉藥(氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等)和(或)去極化肌松藥(琥珀膽堿)后，細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道開放時(shí)間顯著延長(zhǎng)，肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子大量釋放，引起程度不同的骨骼肌高代謝狀態(tài)及橫紋肌溶解，產(chǎn)生大量熱量，導(dǎo)致體溫持續(xù)快速升高，甚至可致死亡[2]。惡性高熱的發(fā)生率因地區(qū)人種而異，1∶5000～1∶10萬(wàn)，男女比例(2.5～4.5)∶1，兒童及青少年多見。所幸的是，近年來(lái)由于氟烷和琥珀膽堿的應(yīng)用減少，惡性高熱的發(fā)生率有所降低，惡性程度也有所減輕[3, 4]。

研究表明，蘭尼定受體(ryanodine receptor 1，RYR1)基因19q13.1位點(diǎn)的突變可能與惡性高熱的遺傳易感性有關(guān)[5]。蘭尼定受體是存在于肌漿網(wǎng)上的一種鈣離子通道。突變的蘭尼定受體在特定誘發(fā)劑的作用下，開放時(shí)間顯著延長(zhǎng)，鈣離子大量釋放，肌肉持續(xù)收縮，因而產(chǎn)生體溫升高，肌肉強(qiáng)直，橫紋肌溶解等表現(xiàn)[6]。然而，近期研究表明，發(fā)生惡性高熱的患者中，僅有50%可檢出RYR1基因，顯然，RYR1基因并不是導(dǎo)致惡性高熱易感的唯一突變基因[7]。其他基因位點(diǎn)尚有待驗(yàn)證。

診斷惡性高熱易感性的金標(biāo)準(zhǔn)為體外肌收縮試驗(yàn)，即將活檢取下的肌肉組織暴露于特定濃度的氟烷或可卡因中，若肌肉收縮程度高于某一閾值，即診斷為惡性高熱易感。許多先天性疾病曾被懷疑與惡性高熱有關(guān)，如成骨不全癥、努南綜合征、特發(fā)性高肌酸激酶血癥、King-Denborough綜合征等[8]。然而，現(xiàn)有研究?jī)H能證明King-Denborough綜合征與惡性高熱關(guān)系密切[9]，其他綜合征與惡性高熱的關(guān)系仍有待研究。

呼氣末CO2分壓(PETCO2)升高、自主呼吸時(shí)呼吸頻率增快是惡性高熱發(fā)生的早期征象。其他早期癥狀包括快速型心律失常、高碳酸血癥、呼吸性酸中毒合并代謝性酸中毒、單純咬肌痙攣或全身肌肉強(qiáng)直等。相對(duì)于氟烷，目前常用的吸入麻醉藥引起的惡性高熱始發(fā)時(shí)間延后，惡性程度降低[4]。因此，體溫升高超過(guò)38.8 ℃可能是相對(duì)后期的癥狀。與之相比，15分鐘內(nèi)體溫升高超過(guò)1 ℃更具有診斷意義[10]。其他相對(duì)晚期的癥狀包括室上性或室性心律失常、急性腎衰竭、橫紋肌溶解(肌酸激酶升高)、低血壓和循環(huán)衰竭[2]。咬肌痙攣和一過(guò)性PETCO2升高也會(huì)出現(xiàn)于注射氯化琥珀膽堿后早期[11]。而竇性心動(dòng)過(guò)速常被誤判為麻醉過(guò)淺。這些均需與其他引起圍術(shù)期體溫升高的疾病進(jìn)行鑒別診斷(表1)。

表1 惡性高熱的鑒別診斷[12]

惡性高熱的治療措施包括立即停用可疑麻醉藥物，改吸入麻醉為全憑靜脈麻醉，采用非去極化肌松藥維持肌松，將揮發(fā)罐從麻醉回路中拆下，以最大流量行純氧過(guò)度通氣，分鐘通氣量為初始值2～4倍，降溫，以及應(yīng)用特效解救藥丹曲林等。丹曲林能夠特異性抑制肌漿網(wǎng)鈣離子釋放，從而緩解肌肉強(qiáng)直。應(yīng)用劑量為2～2.5 mg/kg(20 mg/安瓿)，每隔5 min給藥一次，累積最大使用量20 mg/kg，直至呼吸循環(huán)穩(wěn)定。

2 抗精神病藥惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)

抗精神病藥惡性綜合征是指改變藥物劑量誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能物質(zhì)突然減少而引起的一組癥狀和體征，包括體溫升高、肌肉僵硬、意識(shí)障礙、大汗、快速型心律失常、血壓異常、血肌酐升高(橫紋肌溶解)以及白細(xì)胞升高等[13]。該病人群總體發(fā)生率0.5%～3%，病死率4%～30%[14]。圍術(shù)期發(fā)生率和病死率未知。

改變藥物劑量包括兩種情況：服用神經(jīng)抑制劑阻斷多巴胺受體[15]；原服用多巴胺能藥物患者突然撤藥[16]。其中神經(jīng)抑制劑包括吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、苯甲酰胺類和二苯氧氮平類，它們廣泛用于抗精神病治療。圍術(shù)期發(fā)生的抗精神病藥惡性綜合征多見于第二種情況，即帕金森病患者于術(shù)前自行停服多巴胺能藥物，術(shù)后逐漸出現(xiàn)相關(guān)癥狀。因此，對(duì)于帕金森病患者，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，明確所用藥物種類及服藥間隔。如左旋多巴半衰期短，嚴(yán)重帕金森病患者或可每隔4 h服用一次。對(duì)于這種患者，若行長(zhǎng)時(shí)間大手術(shù)，和(或)預(yù)計(jì)短期內(nèi)無(wú)法進(jìn)食，可留置胃管并經(jīng)胃管給予多巴胺能藥物，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺水平，防止該疾病的發(fā)生。需要特別指出的是，在圍術(shù)期用藥中，具有鎮(zhèn)靜及止吐作用的氟哌利多和氟哌啶醇具有抗多巴胺能作用。既往報(bào)道因單獨(dú)服用氟哌利多或氟哌啶醇而致抗精神病藥惡性綜合征，多為大劑量應(yīng)用所致[15, 17]。目前臨床中氟哌利多和氟哌啶醇的應(yīng)用已大為減少，已被安全性更高、副作用更少的鎮(zhèn)靜和止吐藥物取代。

有學(xué)者基于以下特點(diǎn)提出抗精神病藥惡性綜合征與惡性高熱可能具有相同的遺傳易感性[18]：①兩病都具有高熱、肌肉僵硬及橫紋肌溶解的癥狀，且病死率相似(均為10%～30%)；②兩病應(yīng)用丹曲林治療均有效；③罹患兩病患者，體外肌收縮試驗(yàn)均可出現(xiàn)異常結(jié)果。當(dāng)然，兩者也有差異：抗精神病藥惡性綜合征屬自限性疾病，亞急性起病，藥物劑量改變后24 h～1周內(nèi)癥狀逐漸出現(xiàn)并加重，體溫一般小于41 ℃；而惡性高熱則多見爆發(fā)性起病，于誘發(fā)藥物應(yīng)用后數(shù)分鐘內(nèi)體溫急驟升高，短期內(nèi)即可導(dǎo)致循環(huán)衰竭。對(duì)罹患抗精神病藥惡性綜合征者進(jìn)行體外肌收縮試驗(yàn)，不同研究者得出了相悖的結(jié)論。Adnet等[19]觀察到14例抗精神病藥惡性綜合征患者中，13例不具有惡性高熱易感性。Caroff等[20]觀察到7例抗精神病藥惡性綜合征患者中，5例具有惡性高熱易感性。一種可能的解釋為罹患抗精神病藥惡性綜合征的患者可能具有不同的遺傳異質(zhì)性，這也可以解釋為什么抗精神病藥惡性綜合征患者在癥狀、敏感藥物等方面存在著較大差異?，F(xiàn)有研究尚不能得出確切結(jié)論，仍需更進(jìn)一步的研究加以討論。

抗精神病藥惡性綜合征尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為，結(jié)合病史，出現(xiàn)高熱、肌肉僵硬和肌酸激酶升高(表明存在橫紋肌溶解)這三種癥狀，高度提示抗精神病藥惡性綜合征的可能。治療方面，因加用神經(jīng)抑制劑導(dǎo)致者，應(yīng)立即停用神經(jīng)抑制劑；由停用多巴胺能物質(zhì)導(dǎo)致者，應(yīng)加用多巴胺能物質(zhì)，并進(jìn)行支持治療。丹曲林可能對(duì)抗精神病藥惡性綜合征治療有效，如Rosenberg等[21]于1989年回顧了64例，丹曲林可加速抗精神病藥惡性綜合征癥狀的緩解，但目前尚無(wú)確切結(jié)論。需要注意的是，對(duì)于出現(xiàn)意識(shí)障礙者，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑，因?yàn)槟承╂?zhèn)靜劑也有抗多巴胺能作用，有可能會(huì)加重癥狀[22]。

3 5-羥色胺綜合征(serotonin syndrome，SS)

5-羥色胺(5-HT)綜合征是指由藥物導(dǎo)致的5-HT能物質(zhì)增多或5-HT受體過(guò)度激活而引起的精神狀態(tài)、神經(jīng)肌肉功能以及自主神經(jīng)功能高反應(yīng)狀態(tài)三聯(lián)征[23]。具體表現(xiàn)由輕至重(表2)，嚴(yán)重者甚至引起死亡。

表2 5-羥色胺綜合征的癥狀反應(yīng)三聯(lián)征[23]

誘發(fā)5-HT綜合征的機(jī)制包括抑制5-HT吸收、降低5-HT代謝、增加5-HT合成、增加5-HT釋放以及激活5-HT受體[23]。其涉及的主要藥物見表3。

表3 誘發(fā)5-HT綜合征的藥物分類及具體藥物名稱[23]

對(duì)于抑郁癥患者，術(shù)前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史及服用藥物，明確藥物類型。對(duì)于術(shù)前服用5-HT能藥物者，圍術(shù)期應(yīng)慎用具有5-HT能作用的藥物，如哌替啶、曲馬多、甲氧氯普胺、昂丹司瓊和格拉司瓊等。目前已報(bào)道的由哌替啶、甲氧氯普胺或曲馬多參與引起的5-HT綜合征多為長(zhǎng)時(shí)間、大劑量應(yīng)用這些藥物所致，即支持藥物誘發(fā)5-HT綜合征的劑量依賴效應(yīng)。如Houlihan[24]報(bào)道一例原本應(yīng)用文拉法辛和米氮平的患者，在加用曲馬多后出現(xiàn)5-HT綜合征。然而考慮到個(gè)體差異的因素，圍術(shù)期仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用這些藥物，如同為5-HT能藥物的甲氧氯普胺與哌替啶禁忌合用。

5-HT綜合征的臨床診斷為排除性診斷[24]。目前最常應(yīng)用的診斷方法為Hunter 5-HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(Hunter serotonin toxicity criteria，HSTC)(表4)[25]。治療上應(yīng)立即停用所有5-HT能藥物，必要時(shí)應(yīng)用5-HT受體拮抗劑(如賽庚啶)，并進(jìn)行支持治療，維持循環(huán)穩(wěn)定。癥狀通常會(huì)在24 h之內(nèi)有所好轉(zhuǎn)。

表4 Hunter 5-HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]

滿足1及2～6項(xiàng)中的至少一項(xiàng)

4 其他原因

4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Thompson[26]的研究表明，50%的缺血性或出血性腦卒中患者可出現(xiàn)體溫升高。細(xì)菌性和病毒性腦膜炎均可導(dǎo)致體溫升高。

4.2 藥物中毒

阿司匹林過(guò)量可致體溫升高。苯丙胺，苯丙胺衍生品(3,4-亞甲基二氧甲基苯丙胺，俗稱搖頭丸)，可卡因及單胺氧化酶抑制劑等可致腎上腺素能物質(zhì)生成增加，致幻蘑菇、含顛茄生物堿的草藥、抗帕金森藥、抗組胺藥、抗痙攣藥等可致膽堿能物質(zhì)生成減少，這些藥物均可導(dǎo)致體溫升高。研究表明，體溫超過(guò)40 ℃將顯著增加病死率。Chandra等[27]報(bào)道一例服用3,4-亞甲基二氧甲基苯丙胺(俗稱搖頭丸)過(guò)量者致體溫驟升，并最終導(dǎo)致死亡。支持療法及鎮(zhèn)靜藥物可緩解癥狀。

4.3 撤藥反應(yīng)

4.4 感染

各類感染均可導(dǎo)致體溫升高。嚴(yán)重的膿毒血癥亦可出現(xiàn)橫紋肌溶解。此時(shí)應(yīng)用丹曲林可能有效[29]。

4.5 輸血反應(yīng)

輸注血小板和紅細(xì)胞可引起體溫升高，多發(fā)生于輸注期間或輸注結(jié)束后短期內(nèi)，程度為輕中度，往往不需特殊處理[30]。

4.6 內(nèi)分泌病

未控制良好的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)及嗜鉻細(xì)胞瘤，圍術(shù)期可突發(fā)甲亢危象或嗜鉻細(xì)胞瘤危象，導(dǎo)致體溫升高。甲亢危象時(shí)，PETCO2和體溫逐漸升高，與惡性高熱者的PETCO2和體溫急驟升高不同。而嗜鉻細(xì)胞瘤危象時(shí)，患者隨伴大汗，但體溫顯著升高并不常見。

4.7 過(guò)敏或類過(guò)敏反應(yīng)

過(guò)敏或類過(guò)敏反應(yīng)可致外周血管擴(kuò)張，體溫升高，但升高程度僅為輕度。

5 丹曲林

丹曲林是一種非特異性的骨骼肌松弛劑，其作用于蘭尼定受體(RYR1)基因，引起細(xì)胞內(nèi)鈣通道關(guān)閉，阻止肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放從而松弛骨骼肌[31]。丹曲林還能非特異性地降低肌肉代謝率，進(jìn)而降低體溫。因此，丹曲林廣泛用于降低由各種原因引起的體溫升高(表5)。

本文列舉了圍術(shù)期體溫升高的主要原因，其中重點(diǎn)分析了惡性高熱、5-羥色胺綜合征及抗精神病藥惡性綜合征。這三種綜合征均可因圍術(shù)期用藥引發(fā)，若不及時(shí)診治，均可因疾病惡化、體溫升高導(dǎo)致全身多臟器衰竭，最終導(dǎo)致死亡。因此，醫(yī)生應(yīng)對(duì)圍術(shù)期體溫升高引起足夠重視，特別是對(duì)患有精神情感類疾病的患者予以重視，術(shù)前詳細(xì)詢問(wèn)病史、用藥情況，圍術(shù)期注意藥物的相互作用，術(shù)后盡早恢復(fù)用藥。

表5 丹曲林治療圍術(shù)期體溫升高的效果

+：有效果；-：無(wú)效果，或不需應(yīng)用丹曲林；±：不同研究所得結(jié)論存在分歧；？：未知

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(修回日期：2016-05-16)

(責(zé)任編輯：王惠群)

On Diagnosis and Treatment of Perioperative Hyperthermia in Adults

SunZhuonan,XuMao.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

XuMao,E-mail:anae@163.com

Perioperative period; Hyperthermia; Malignant hyperthermia; Neuroleptic malignant syndrome; Serotonin syndrome

A

1009-6604(2016)06-0549-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.06.021

2016-03-01)

*通訊作者，E-mail：anae@163.com

【Summary】 There are many causes that can induce perioperative hyperthermia. Among them, the following three causes, malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome, and serotonin syndrome, have rare incidence and are easy to confuse and may lead to disastrous consequences. We reviewed the causes of perioperative hyperthermia, and focused on the pathogenesis, differential diagnosis and treatment of malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome, and serotonin syndrome.