蔣雪峰

(無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科， 江蘇 無(wú)錫 214001)

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·傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)·

桃紅四物湯加減聯(lián)合激素治療對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎MMP-9水平的影響

蔣雪峰

(無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科， 江蘇 無(wú)錫 214001)

目的 探討桃紅四物湯加減聯(lián)合抗炎對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療效果及MMP-9水平的影響。方法 隨機(jī)數(shù)字表格法將90例RA患者分為觀察組與對(duì)照組各45例，觀察組采用桃紅四物湯加減聯(lián)合激素治療，對(duì)照組給予激素治療，比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)、臨床癥狀改善情況，同時(shí)治療前后行實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果 兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組顯效率44.44%顯著高于對(duì)照組的22.22%(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分、晨僵時(shí)間、血清ESR、CRP、MMP-9水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標(biāo)(關(guān)節(jié)疼痛數(shù)除外)均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 桃紅四物湯加減聯(lián)合激素治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效明確，能明顯抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低MMP-9水平，進(jìn)而顯著改善患者臨床癥狀。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 桃紅四物湯； 炎癥因子； 基質(zhì)金屬蛋白酶

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)典型癥狀為關(guān)節(jié)脹痛、多關(guān)節(jié)晨僵等，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與炎性介質(zhì)侵襲、免疫功能下降等有關(guān)，晚期發(fā)展成不可逆性畸形，多臟器損害，給患者身心帶來(lái)巨大傷害[1]。為此早期發(fā)現(xiàn)并積極治療RA對(duì)改善其預(yù)后具有十分重要的意義。RA以關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)[2]，有研究[3]表明關(guān)節(jié)軟骨破壞與細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解密切相關(guān)，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)有一定的降解作用，因此認(rèn)為MMPs參與RA發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合在RA臨床治療中應(yīng)用較多且效果良好[4]，為此本研究采取桃紅四物湯加減激素治療RA，探討其療效及對(duì)患者血清MMP-9水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月至2016年3月就診的RA患者90例，隨機(jī)數(shù)字表格法分為觀察組與對(duì)照組，各45例。觀察組男15例，女30例；年齡34～75歲，平均(42.8±4.3)歲；病程0.7～12年，平均(5.7±1.4)年。對(duì)照組男16例，女29例；年齡36～78歲，平均(43.0±4.7)歲；病程0.9～13年，平均(5.5±1.5)年。對(duì)比兩組年齡、病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡34～78歲；(3)肝腎功能基本正常；(4)患者知情并同意治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕疾??；(2)相關(guān)藥物過(guò)敏者；(3)肝腎功嚴(yán)重障礙、凝血機(jī)制異常等；(4)精神異常、妊娠期或哺乳期婦女；(5)因依從性差等難以判斷療效、臨床資料不完整者。

1.4 治療方法 對(duì)照組予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)5 mg/次口服，2～3次/d。1個(gè)療程4周，干預(yù)2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以桃紅四物湯加減治療，基本成分：桃仁、赤芍、紅花各10 g，當(dāng)歸10 g，熟地10 g，川芎15 g，寒甚者酌加桂枝、制附片；濕盛者添加薏苡仁、車前子、茯苓；風(fēng)盛者加防風(fēng)、蟬衣；病久者加桑寄生、黃芪，隨證加減。1劑/d，2次/d，150 mL/次口服。1個(gè)療程4周，共2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)觀察記錄兩組患者治療前、治療2個(gè)療程后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分及晨僵時(shí)間；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，治療前、治療2個(gè)療程后清晨空腹抽取患者肘靜脈血4 mL，通過(guò)全自動(dòng)血沉分析儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(ESR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)經(jīng)由全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定，同時(shí)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對(duì)兩組患者血清MMP-9測(cè)定，嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作； (4)用藥結(jié)束后行肝腎功能、血常規(guī)等相關(guān)檢查，同時(shí)觀察用藥期間不良反應(yīng)情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后患者臨床癥狀及體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：治療后患者臨床癥狀及體征有所緩解，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)多數(shù)基本恢復(fù)正常；無(wú)效：治療后患者臨床癥狀及體征不變或加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化不大?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組45例，顯效20例(44.44%)，好轉(zhuǎn)24例(53.33%)，無(wú)效1例(2.22%)，總有效率97.78%；對(duì)照組45例，顯效10例(22.22%)，好轉(zhuǎn)31例(68.89%)，無(wú)效4例(8.89%)，總有效率91.11%。兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 臨床癥狀改善情況 治療前，兩組關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分、晨僵時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)較治療前均明顯改善(P<0.05)，且觀察組治療后關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分及晨僵時(shí)間明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別n關(guān)節(jié)疼痛數(shù)/個(gè)關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分晨僵時(shí)間/h觀察組45治療前15.40±5.342.23±0.452.32±0.403.48±0.30治療后2.16±2.02*0.50±0.31*#0.60±0.27*#0.33±0.20*#對(duì)照組45治療前15.45±5.472.24±0.442.33±0.423.50±0.34治療后3.10±2.78*1.07±0.36*1.22±0.34*0.76±0.23*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 RF、ESR及炎癥因子變化 治療前，兩組血清ESR、CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降幅度明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別nESR/(mm/h)CRP/(mg/mL)觀察組45治療前104.35±19.7323.15±5.00治療后60.10±15.05*#6.93±1.76*#對(duì)照組45治療前105.26±20.1724.08±4.87治療后79.86±16.12*11.62±2.70*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 MMPs水平變化 觀察組治療前MMP-9(113.80±20.64) ng/mL,治療后(80.13±10.25)ng/mL；對(duì)照組治療前MMP-9(114.02±21.58) ng/mL ,治療后(98.24±12.36) ng/mL。治療后兩組MMP-9較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組治療后MMP-9明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng)情況 用藥期間均無(wú)肝腎功能不全等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

目前本病臨床無(wú)特效根治方案，西藥治療以抗炎治療聯(lián)合免疫抑制劑治療[7]。潑尼松作為臨床一種常見(jiàn)激素類藥物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，適用于自身免疫性炎癥疾病[8]，考慮到患者年齡、大劑量用藥毒副反應(yīng)，本研究對(duì)照組選擇小劑量醋酸潑尼松片治療，治療8周后患者CRP等炎癥因子指標(biāo)均明顯下降，而關(guān)節(jié)疼痛數(shù)等臨床癥狀及體征較治療前明顯改善，表明醋酸潑尼松片主要是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到改善RA患者臨床癥狀的目的。對(duì)觀察組聯(lián)合中藥干預(yù)，發(fā)揮中醫(yī)藥整體、辯證優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)認(rèn)為RA與“痹病”等癥狀類似，其發(fā)病病機(jī)根本在于本虛標(biāo)實(shí)，《濟(jì)生方》中記載“皆因體虛，腠理空虛，受風(fēng)寒濕氣而成痹也”。指出痹病發(fā)生與正氣虧虛密切相關(guān)，累及肝、脾、腎三臟，而風(fēng)、寒、痰、瘀為其標(biāo)。筆者在借鑒前人研究基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為RA與痰濁、血瘀有關(guān)。風(fēng)、寒等外邪侵襲機(jī)體，久之進(jìn)入經(jīng)脈，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻塞，延期難愈，對(duì)機(jī)體氣血津液運(yùn)輸造成影響，血滯成瘀，津停成痰，導(dǎo)致血瘀、痰濁，進(jìn)一步阻閉經(jīng)絡(luò)，引發(fā)皮膚瘀斑、關(guān)節(jié)屈伸不利等癥狀；同時(shí)血瘀、痰濁與外邪再次結(jié)合后深入骨骱，引發(fā)關(guān)節(jié)腫脹、僵硬等癥狀。本研究90例患者均為痰瘀痹阻證，治療以活血祛瘀為主。桃紅四物湯包括當(dāng)歸、熟地、川芎、赤芍、紅花、桃仁等成分，其中桃仁在于破血祛瘀，為君藥；紅花具有活血通絡(luò)、散瘀之痛功效，為臣藥；當(dāng)歸具有活血補(bǔ)血、止痛功效，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；熟地具有補(bǔ)血養(yǎng)陰功效；川芎主要功效為活血行氣、祛風(fēng)止痛，適用于風(fēng)濕痹痛等病癥，赤芍可活血化瘀、消腫止痛，為佐藥；諸藥共奏活血祛瘀、消腫止痛功效。本研究結(jié)果顯示相比單純激素治療，桃紅四物湯加減聯(lián)合激素治療對(duì)RA患者晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀改善作用更明顯，分析其原因可能為桃紅四物湯加減不僅能活血祛瘀，且能有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)在RA發(fā)病過(guò)程中有重要作用，TNF-α由關(guān)節(jié)滑膜巨噬細(xì)胞分泌而成，RA發(fā)生關(guān)節(jié)滑膜病變時(shí)TNF-α水平顯著上升，同時(shí)它對(duì)巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞有一定的刺激誘導(dǎo)作用，促使其產(chǎn)生IL-6等炎性介質(zhì)加重關(guān)節(jié)損傷；CRP、hs-CRP被認(rèn)為是炎性疾病診斷敏感指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單[9-11]。另有研究[12]表明MMPs在RA發(fā)病過(guò)程中有參與作用。MMPs包括MMP-2、MMP-3、MMP-9等二十多種，其在細(xì)胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮關(guān)鍵作用[13]。其中MMP-9基因主要分布在染色體20q11.1～13.1，能有效維持細(xì)胞外基質(zhì)降解、重塑動(dòng)態(tài)平衡，它也含有Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ等多型膠原、纖維粘連蛋白、彈性蛋白等作用底物，同時(shí)MMP-3可能為MMP-9激動(dòng)劑。本研究結(jié)果顯示相比單純激素治療，桃紅四物湯加減聯(lián)合激素治療在降低CRP水平及MMP-9水平上有明顯優(yōu)勢(shì)，這可能為桃紅四物湯加減治療RA作用機(jī)制。

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