逯海龍，楊金誠，劉曉紅*

水溶性紫杉醇類前藥的研究進展

逯海龍1，楊金誠2，劉曉紅2*

本文簡要介紹了廣譜抗癌藥物紫杉醇的發(fā)展歷史，紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但其水溶性差影響了臨床應用，開發(fā)水溶性紫杉醇前體藥物具有重要意義。本文分類介紹了高分子和水溶性有機鹽兩種紫杉醇前藥策略。

紫杉醇;前藥;合成；水溶性

0 引言

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是從太平洋紅豆杉樹的樹皮中分離出的一種天然產(chǎn)物。Wani和Wall于1963年首次從美國西部森林的太平洋紅豆杉(Pacific Yew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。1971年，Wani和Wall同McPhail[1-2]合作，通過X-射線衍射等手段，確證了粗提物活性成分的確切化學結(jié)構-一種骨架為三環(huán)二萜的化合物，具體結(jié)構為5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2′R,3′S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯](圖1)，分子量853.92，分子式為C47H51NO14，并將其命名為紫杉醇(Taxol)。紫衫醇具有良好的抗癌活性，成為繼阿霉素和順鉑后的第三代抗腫瘤藥物，相繼被FDA批準用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等癌癥[3]。

紫杉醇的作用機制是促進微管聚合，并能穩(wěn)定已聚合微管[4]。實驗表明，紫杉醇只作用于聚合的微管，不與未聚合的微管相互作用。紫杉醇被腫瘤細胞攝取后，微管在胞內(nèi)大量積累，有絲分裂停止，腫瘤細胞增殖被阻斷。紫杉醇最初主要用于治療乳腺癌和卵巢癌，Ⅱ～Ⅲ期臨床研究表明，其對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有廣譜的療效。

圖1 紫杉醇結(jié)構

紫杉醇的不足之外：一是來源有限，分離效率低，在人工半合成未成功前，臨床應用極大受限；二是水溶性極差(約0.25 μg/mL)，給藥困難，阻礙了紫杉醇初期的研究和應用。目前，通過半合成的方式，紫杉醇的來源問題已得到了有效解決[5]。但水溶性問題尚沒有理想的解決方案。市售處方以無水乙醇與聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)的等體積混合溶液來提高紫杉醇的溶解度，注射給藥時，仍需要以5%葡萄糖液或生理鹽水稀釋[6]。而聚氧乙烯蓖麻油降解時，使機體釋放組胺，患者使用后，會產(chǎn)生面紅、心跳過速、呼吸困難等嚴重過敏反應[7-8]。為提高紫杉醇的水溶性，降低其不良反應作用，研究者對紫杉醇的2′-OH，7-OH 衍生化，增加親水性基團，改善水溶性；或通過功能化片段的嵌合，在腫瘤組織高氧、低pH值或特異性的酶作用下，釋放出紫杉醇。

1 水溶性紫杉醇前藥

目前，增加紫杉醇水溶性的前體藥物主要包括兩種：水溶性高分子類前藥和有機酸堿鹽類前藥。

1.1 水溶性高分子前藥 水溶性高分子負載的紫杉醇前藥，是近年來的研究熱點。將水溶性高分子聚合物與紫杉醇共價鍵結(jié)合，可以獲得優(yōu)良的藥動性能：如緩慢釋放，提高藥物穩(wěn)定性，減緩降解，減少排出，實現(xiàn)紫杉醇在血液中的長循環(huán)，同時，通過EPR效應，增強其在實體瘤中的蓄積作用。載體高分子在體內(nèi)易降解，可以被水解吸收，或者排出體外，從而改善藥效。

1.1.1 聚乙二醇(PEG)類紫杉醇前藥 目前研究者已合成了多種類型的PEG類紫杉醇前藥，PEG通過羧化后的羧基或氨基酸與紫杉醇結(jié)合。PEG是獲得FDA批準的藥用合成聚合物之一，其具有直鏈型結(jié)構，有良好的水溶性和生物相容性，無毒、無抗原性，當PEG被連接到藥物分子上時，增加了藥物的水溶性，并可對藥物分子進行柔性的包裹，通過減少藥物與體內(nèi)介質(zhì)相互作用，減緩藥物降解速度，實現(xiàn)緩控釋作用?；谏鲜鎏攸c，早在1996年，Greenwald等[9]合成了一系列的紫杉醇-PEG水溶性前體藥物(圖2)，探討了其聚合物分子量(6 000～40 000，含紫杉醇)與其溶解度的關系，當分子量約為40 kDa，載藥量約為4%，體內(nèi)循環(huán)的半衰期大于前藥水解的半衰期。在其體內(nèi)活性實驗中，該類型紫杉醇前藥延長了P-388處理的小鼠的壽命。Xin等[10]合成了紫杉醇類PEG前藥PTX-ANG-PEG-NP，提高了母藥通過血腦屏障等向腫瘤組織傳遞的效率，其抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤活性明顯優(yōu)于原藥紫杉醇，靜脈注射劑量為100 mg/kg時，無顯著血液、肝臟、腎臟及腦組織急性毒性。

Zhang等[11]通過3步反應合成了(α-Fmoc-ε-Boc-lysine)-PEG-PTX前藥。該類前藥穩(wěn)定性良好，系統(tǒng)性毒性較低，載藥能力強(36%)，并可在體內(nèi)達到緩釋效果，(α-Fmoc-ε-Boc-lysine)-PEG-PTX最大耐受劑量可達120 mg/kg，高于已有的制劑，同時在體內(nèi)也表現(xiàn)出較原藥紫杉醇更優(yōu)秀的抗腫瘤活性，具有良好的臨床開發(fā)前景。

Desai等[12]對紫杉醇2′-位的羥基以丁二酸酯化，另一端羧基與聚乙二醇結(jié)合，得到2′-酯基紫杉醇前體藥物，分子量達5 000，該藥物大大提高了原藥在水中的穩(wěn)定性，其半衰期長達74 d。

圖2 紫杉醇-PEG水溶性前體藥物

Lu等[13]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇-丁二酸-PEG5000前藥在水中具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，在MCF-7人乳腺癌細胞中的攝取優(yōu)于聚乙二醇-聚乳酸紫杉醇前藥，利用體內(nèi)造影技術可見，該前藥在腫瘤組織的聚集程度明顯優(yōu)于紫杉醇原藥注射。10 mg/kg母藥當量給藥條件下，小鼠體重無明顯下降，增加劑量至15 mg/kg時，前藥明顯優(yōu)于紫杉醇原藥給藥。Gu等[14]合成了聚乙二醇-聚丙烯酸-紫杉醇前藥，載藥量最高可達42.8 wt%，前藥在pH=7.4的磷酸緩沖鹽中可以自組裝成單分散膠束，MTT法測試前藥對HeLa子宮頸癌細胞株和A549肺癌細胞株IC50值，分別為0.18、0.9 μg PTX/mL，較市售制劑活性有較大提高。Arpicco等[15]以末端氨基修飾不同聚合度的NH2-mPEG，并以丁二酸為原料合成了分子量5～20 kDa的紫杉醇前藥，但其在MCF-7人乳腺癌細胞和HT-29人結(jié)腸癌細胞中只表現(xiàn)出了弱于紫杉醇的細胞毒性。Zou等[16]合成了新型紫杉醇-聚乙二醇-磷酸酯類前藥，并在其紫杉醇-磷酸酯結(jié)構單元中加入了酸敏感和還原敏感的單硫鍵片段，實現(xiàn)了53 wt%的高載藥量，其水中溶解度也達到了0.68 mg/mL，在腫瘤組織酸性環(huán)境中，該前藥的釋放速度明顯優(yōu)于紫杉醇原藥。經(jīng)測試，前藥對人卵巢癌細胞株OVCAR-3、小鼠單核巨噬細胞白血病細胞株raw 264.7的細胞毒性較原藥提高了5～8倍。

PEG、PLA等聚合物紫杉醇前藥通?？梢愿纳谱仙即嫉乃苄院蜕锢枚龋湓隗w內(nèi)快速水解釋放出紫杉醇，難以達到理想的母藥組織分布效果。Tam等[17]發(fā)現(xiàn)，其對7-OH修飾的聚乳酸前藥具有更好的穩(wěn)定性，對A549人肺癌細胞株的IC50值達2.3 nM，與紫杉醇相當。在對小鼠給藥時，前藥對小鼠體重影響較紫杉醇小。為改善紫杉醇制劑在小鼠肺中的有效分布，Luo等[18]利用點擊化學的方法，合成了PEG600-2000的雙紫杉醇前藥，其在體外磷酸鹽緩沖液中的半衰期超過了72 h，同時，對B16-F10小鼠黑色素瘤細胞株和LL/2Lewis肺癌細胞株的活性較市售紫杉醇制劑均有下降。Greenwald等[19]首次通過對7-位羥基修飾，將PEG-紫杉醇前藥的溶解度提高到0.1 mmol/mL，在低聚條件下的PE/PEG(聚合度350/750)，溶解度仍明顯高于原藥。以HPLC法分析該類藥物，保留時間與紫杉醇差別不大。

Feng等[20]合成了紫杉醇2′-OH與氨基酸成酯后連接PEG鏈(圖3)，應用MTT法測定高分子對MCF-7、PG-49、L1210腫瘤細胞株的細胞毒性。與原型藥物紫杉醇相比，PEG高分子的水溶性與體外活性均有提高。

圖3 PEG-AA-Taxol 前體藥

1.1.2 HPMA類前藥 1975年，研究者將聚馬來酸(HPMA)與小分子藥物進行共價結(jié)合，但前藥迅速水解無法控制母藥的釋放。在HPMA與母藥之間增加氨基酸或寡肽接片段，可有效調(diào)節(jié)原藥的釋放速率，達到了更好的效果。PNU166945[21]是紫杉醇-HPMA通過組織蛋白酶可裂解的肽 (GLY-PHE-LEU-GLY)間接結(jié)合成酯的前體藥物(圖4)，其水溶性達到了原藥的20 000倍，PNU166945在體內(nèi)經(jīng)酸和酶作用水解釋放紫杉醇，其Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明，水溶性及抗腫瘤活性均增加，但是由于低劑量時即表達了較強的神經(jīng)毒性，目前臨床試驗已終止[22]。

圖4 PNU166945結(jié)構圖

1.1.3 紫杉醇-聚谷氨酸(PG)前藥 CT-2103是多聚谷氨酸鹽紫杉醇前藥[23]，也是在紫杉醇2′-OH與聚谷氨酸(PG)成酯(圖5)。PG是一個優(yōu)良水溶性的聚谷氨酸高分子載體，多羧基結(jié)構與紫杉醇成酯可提高載藥量。PG在體內(nèi)可被降解，安全吸收。谷氨酸鈉鹽還降低了紫杉醇的神經(jīng)毒性，因此前藥的使用劑量也得到了有效提高。2006年，PG-TAX和放療被臨床用于協(xié)同治療食管癌和胃癌，效果顯著。

圖5 CT-2103結(jié)構圖

2011年，Eldar-Boock等[24]合成了功能化的聚谷氨酸鏈可溶性紫杉醇前藥，對4T1腫瘤細胞IC50值為0.04。近年來聚谷氨酸類紫杉醇前藥研究進展迅速，PG-TAX已有2個Ⅲ期臨床研究(非小細胞肺癌，卵巢癌)和4個Ⅱ期臨床研究(非小細胞肺癌：與放射和卡鉑結(jié)合，與培美曲塞結(jié)合，與前列腺和轉(zhuǎn)移乳腺癌結(jié)合及與卡培他濱結(jié)合)[25-26]。

透明質(zhì)酸(HA)是細胞間質(zhì)的主要成分之一，對細胞的增殖和遷移有重要影響，在腫瘤組織中，HA可以激活激酶信號通路，調(diào)節(jié)腫瘤組織血管生長[27]，一些腫瘤細胞還存在高表達的HA受體如CD44、RHAMM等，因此，HA在前藥分子改善水溶性、增強靶向性等方面應用廣泛[28]。Luo等[29]合成了紫杉醇-透明質(zhì)酸(HA)軛合的高分子化合物(圖6)，紫杉醇與透明質(zhì)酸以丁二酸-酰腙-己二酸-酰腙的酸敏感鍵連接，在增強其水溶性和穩(wěn)定性的同時，HA可以與腫瘤細胞中高表達的CD44受體結(jié)合，提高了母藥的靶向性。

水溶性樹枝狀大分子聚酰胺-胺(PAMAM)[30]易于官能團化修飾，可控制聚合度，是合成水溶性前藥的理想材料之一，其生物安全性[31]近年也得到了證實。Satsangi等[32]設計將紫杉醇與PAMAM以可被組織蛋白酶B斷裂的GFLG四肽連接，合成了前藥PGD，評價其對異種移植人源乳腺癌細胞小鼠的體內(nèi)活性，在組織蛋白酶B高表達的模型中，PGD顯示了良好的細胞毒性，而低濃度組織蛋白酶B模型中的結(jié)果則相反。PGD給藥2～3周后，腫瘤體積與原型藥物紫杉醇單獨給藥對比減小34%～48%。

圖6 HA-paclitaxel Bioconjugates

1.2 有機酸、堿、鹽類 與高分子前藥相比，紫杉醇的有機酸、堿、鹽類前藥主要提高了其溶解度及穩(wěn)定性[33-34]。Nicolaou等[35]對紫杉醇2′-羥基修飾合成了2′-(N-甲基吡啶乙酸鹽)紫杉醇(圖7)。其在固體和水溶液中表現(xiàn)了較高的穩(wěn)定性，固態(tài)下可穩(wěn)定存在30 d以上。生理環(huán)境中緩慢降解，在磷酸緩沖液(PBS)或醋酸銨緩沖液中，該化合物也能穩(wěn)定存在，但在人血漿中(37 ℃條件下)會迅速降解為紫杉醇。2′-(N-甲基吡啶乙酸鹽)紫杉醇對人淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、宮頸癌細胞表現(xiàn)出了較好的細胞毒性，具有較好的應用前景。

圖7 Nicolaou′s taxol-2′-methylpyridinium acetates

Kingston等[36]對紫杉醇的7-位羥基和2′-位羥基進行修飾(圖8)，與鄰苯二甲酸酐反應，再用陽離子交換樹脂中和反應，改進了其水溶性和穩(wěn)定性。以M109小鼠測定其生物活性。

圖8 Kingston′s sodium taxol-2′-phthalate

Hostetler等[37]合成了紫杉醇的甲基化、?；?、磷酸鹽衍生物(圖9)，通過提高其水溶性，促進藥物吸收，紫杉醇的磷酸鹽衍生物的水溶性較原藥顯著提高。

圖9 Hostetler′s taxol-2′or 7-phosphate

Lee等[38]等合成了一系列7-位羥基和2′-位羥基與葉酸/谷氨酸成酯的前藥化合物，體外細胞毒性實驗選取了A-549 肺癌細胞、MCF-7 乳腺癌細胞和HT-29結(jié)腸癌細胞為對象，該類藥物延長了小鼠的壽命，但活性低于紫杉醇原藥。

de Groot等[39]合成了紫杉醇的2′-氨基甲酸酯和碳酸酯前體藥物(圖10)，使其體內(nèi)穩(wěn)定性大大提高；測試了前藥對7個人類腫瘤細胞系的體外活性，并選取了其中活性較好的化合物進一步開展體內(nèi)活性研究。

圖10 de Groot′s taxol-2′carbamates

2 展望

紫杉醇具有獨特的作用機制及廣譜的抗癌活性[40-41]，但其水溶性差的特點影響了臨床應用。設計、合成、開發(fā)新的紫杉醇類前體藥物，改善其水溶性，對多種惡性腫瘤的治療具有重要的意義。

[1] Wani MC,Taylor HL,Wall ME,et al.Plant antitumor agents.VI.Isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia[J].J Am Chem Soc,1971,93(9):2325-2327.

[2] Stierle A,Strobel G,Stierle D.Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae,an endophytic fungus of Pacific yew[J].Science,1993,260(5105):214-216.

[3] Kinghorn AD.Review of anticancer agents from natural products[J].J Nat Products,2015,78(9):2315.

[4] Prota AE,Bargsten K,Zurwerra D,et al.Molecular mechanism of action of microtubule-stabilizing anticancer agents[J].Science,2013,339(6119):587-590.

[5] Mendoza A,Ishihara Y,Baran PS.Scalable enantioselective total synthesis of taxanes[J].Nat Chem,2012,4(1):21-25.

[6] Khanna C,Rosenberg M,Vail DM.A review of paclitaxel and novel formulations including those suitable for use in dogs[J].J Vet Intern Med,2015,29(4):1006-1012.

[7] Kim YN,Kim JY,Kim JW,et al.The hidden culprit:a case of repeated anaphylaxis to cremophor[J].Allergy Asthma Immunol Res,2016,8(2):174-177.

[8] Castells MC.Anaphylaxis to chemotherapy and monoclonal antibodies[J].Immunol Allergy Clinics North Am,2015,35(2):335-348.

[9] Greenwald RB,Gilbert CW,Pendri A,et al.Drug delivery systems:water soluble taxol 2′-Poly (ethylene glycol) ester prodrugs design and in vivo effectiveness[J].J Med Chem,1996,39(2):424-431.

[10]Xin H,Sha X,Jiang X,et al.Anti-glioblastoma efficacy and safety of paclitaxel-loading angiopep-conjugated dual targeting PEG-PCL nanoparticles[J].Biomaterials,2012,33(32):8167-8176.

[11]Zhang P,Huang Y,Liu H,et al.A PEG-Fmoc conjugate as a nanocarrier for paclitaxel[J].Biomaterials,2014,35(25):7146-7156.

[12]Desai NP,Soon-Shiong P,Sandford PA,et al.Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor[P].U.S.Patent:5,439,686,1995-8-8.

[13]Lu J,Chuan X,Zhang H,et al.Free paclitaxel loaded PEGylated-paclitaxel nanoparticles:preparation and comparison with other paclitaxel systems in vitro and in vivo[J].Int J Pharm,2014,471(1):525-535.

[14]Gu Y,Zhong Y,Meng F,et al.Acetal-linked paclitaxel prodrug micellar nanoparticles as a versatile and potent platform for cancer therapy[J].Biomacromolecules,2013,14(8):2772-2780.

[15]Arpicco S,Stella B,Schiavon O,et al.Preparation and characterization of novel poly (ethylene glycol) paclitaxel derivatives[J].Int J Pharm,2013,454(2):653-659.

[16]Zou J,Zhang F,Zhang S,et al.Poly (ethylene oxide)-block-polyphosphoester-graft-paclitaxel conjugates with acid-labile linkages as a pH-sensitive and functional nanoscopic platform for paclitaxel delivery[J].Adv Healthcare Mater,2014,3(3):441-448.

[17]Tam YT,Gao J,Kwon GS.Oligo (lactic acid) n-paclitaxel prodrugs for poly (ethylene glycol)-block-poly (lactic acid) micelles:loading,release,and backbiting conversion for anticancer activity[J].J Am Chem Soc,2016,138(28):8674-8677.

[18]Luo T,Magnusson J,Préat V,et al.Synthesis and in vitro evaluation of polyethylene glycol-paclitaxel conjugates for lung cancer Therapy[J].Pharm Res,2016:1-11.

[19]Greenwald RB,Pendri A,Bolikal D.Highly water soluble taxol derivatives:7-polyethylene glycol carbamates and carbonates[J].J Organic Chem,1995,60(2):331-336.

[20]Feng X,Yuan YJ,Wu JC.Synthesis and evaluation of water-soluble paclitaxel prodrugs[J].Bioorg Med Chem Letters,2002,12(22):3301-3303.

[21]Singh AV,Raichur AM,Dyawanapelly S.Conjugates,polymer-drug:targeted cancer treatment[A].In:Mishra M.Encyclopedia of biomedical polymers and polymeric biomaterials[M].Boca Raton:CRC Press,2015.

[22]Kratz F,Abu Ajaj K,Warnecke A.Anticancer carrier-linked prodrugs in clinical trials[J].Expert Opin Invest Drugs,2007,16(7):1037-1058.

[23]Mohanty AK,Dilnawaz F,Mohanta GP,et al.Polymer-drug conjugates for targeted drug delivery[A].In:Targeted drug delivery:concepts and design[M].Springer International Publishing,2015:389-407.

[24]Eldar-Boock A,Miller K,Sanchis J,et al.Integrin-assisted drug delivery of nano-scaled polymer therapeutics bearing paclitaxel[J].Biomaterials,2011,32(15):3862-3874.

[25]Langer CJ,O′Byrne KJ,Socinski MA,et al.Phase III trial comparing paclitaxel poliglumex (CT-2103,PPX) in combination with carboplatin versus standard paclitaxel and carboplatin in the treatment of PS 2 patients with chemotherapy-naive advanced non-small cell lung cancer[J].J Thoracic Oncol,2008,3(6):623-630.

[26]Marchal S,El Hor A,Millard M,et al.Anticancer drug delivery:an update on clinically applied nanotherapeutics[J].Drugs,2015,75(14):1601-1611.

[27]Dosio F,Arpicco S,Stella B,et al.Hyaluronic acid for anticancer drug and nucleic acid delivery[J].Adv Drug Delivery Rev,2016,97:204-236.

[28]Yang X,Singh A,Choy E,et al.MDR1 siRNA loaded hyaluronic acid-based CD44 targeted nanoparticle systems circumvent paclitaxel resistance in ovarian cancer[J].Sci Rep,2015,5:8509.

[29]Luo Y,Ziebell MR,Prestwich GD.A hyaluronic acid-taxol antitumor bioconjugate targeted to cancer cells[J].Biomacromolecules,2000,1(2):208-218.

[30]Kesharwani P,Banerjee S,Gupta U,et al.PAMAM dendrimers as promising nanocarriers for RNAi therapeutics[J].Materials Today,2015,18(10):565-572.

[31]Tomalia DA,Christensen JB,Boas U.Dendrimers,dendrons,and dendritic polymers:discovery,applications,and the future[M].Cambridge University Press,2012.

[32]Satsangi A,Roy SS,Satsangi RK,et al.Design of a paclitaxel prodrug conjugate for active targeting of an enzyme upregulated in breast cancer cells[J].Molecular Pharmaceutics,2014,11(6):1906-1918.

[33]Ma P,Mumper RJ.Paclitaxel nano-delivery systems:a comprehensive review[J].J Nanomed Nanotech,2013,4(2):1000164.

[34]Vemula PK,Wiradharma N,Ankrum JA,et al.Prodrugs as self-assembled hydrogels:a new paradigm for biomaterials[J].Curr Opin Biotech,2013,24(6):1174-1182.

[35]Nicolaou KC,Guy RK,Pitsinos EN,et al.A water-soluble prodrug of taxol with self-assembling properties[J].Angewandte Chemie International Edition in English,1994,33(15-16):1583-1587.

[36]Kingston DG I,Liang J.Water soluble analogs and prodrugs of taxol[P].U.S.Patent:5,411,984,1995-5-2.

[37]Hostetler KY,Sridhar NC.Prodrugs for oral administration containing taxol or substituted taxol covalently bound to a phospholipid[P].U.S.Patent：5,484,809，1996-1-16.

[38]Lee JW,Lu JY,Low PS,et al.Synthesis and evaluation of taxol-folic acid conjugates as targeted antineoplastics[J].Bioorganic Med Chem,2002,10(7):2397-2414.

[39]de Groot FM H,van Berkom LWA,Scheeren HW.Synthesis and biological evaluation of 2′-carbamate-linked and 2′-carbonate-linked prodrugs of paclitaxel:selective activation by the tumor-associated protease plasmin[J].J Med Chem,2000,43(16):3093-3102.

[40]Wawiak J,Zaprutko L.A brief history of taxol[J].J Med Sci,2016,83(1):47-52.

[41]Priyadarshini K.Paclitaxel against cancer:a short review[J].Med Chem,2012,2:139-141.

Development of water-solubable taxol prodrug

LU Hai-long1,YANG Jin-cheng2,LIU Xiao-hong2*

(1.Ningxia Food & Drug Administration,Yinchuan 750001,China;2.Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

This paper briefly introduces the development history of anti-cancer drug paclitaxel widely used in clinics,which has remarkable anti-tumor activity but has very poor water solubility.To improve its poor solubility,different prodrug strategies have been developed by many research groups.We discuss both macro-molecular and organic-salts strategies of paclitaxel prodrugs that are currently used to make taxol more effective.

Paclitaxel;Prodrug;Synthesis;Water solubility

2016-08-31

1.寧夏食品藥品審評認證中心，銀川 750001；2.沈陽藥科大學，沈陽 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612031