魏志強(qiáng)，安志良，安福寧

( 1開灤總醫(yī)院林南倉醫(yī)院，河北唐山064106；2唐山市豐潤(rùn)區(qū)中醫(yī)院)

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雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的效果觀察

魏志強(qiáng)1，安志良1，安福寧2

( 1開灤總醫(yī)院林南倉醫(yī)院，河北唐山064106；2唐山市豐潤(rùn)區(qū)中醫(yī)院)

目的 探討雙醋瑞因聯(lián)合甲胺蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對(duì)患者血清炎癥因子的影響。方法 將90例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。對(duì)照組給予甲氨蝶呤治療，每次10 mg，每周1次，加入250 mL生理鹽水靜滴。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予雙醋瑞因治療， 50 mg/次，1次/d，口服。兩組均連續(xù)治療24周后統(tǒng)計(jì)療效。記錄兩組治療前后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)；采用視覺模糊評(píng)分法(VAS)評(píng)估患者疼痛程度；采用ELISA法檢測(cè)患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平。觀察不良反應(yīng)(皮疹、消化道損失、脫發(fā)、肝素?fù)p傷)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、VAS均顯著下降，以聯(lián)合組為著(P均<0.05)；兩組治療后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α均顯著下降，以聯(lián)合組為著(P均<0.05)；聯(lián)合組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.55%、13.33%，兩組比較，P>0.05。結(jié)論 雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤能顯著改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀,降低血清炎癥因子。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；雙醋瑞因；甲氨蝶呤；白細(xì)胞介素1β；炎性因子

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性全身性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨損壞，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形、僵直，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，該癥易反復(fù)發(fā)作，存在較高的致殘率，盡早診斷并給予及時(shí)有效的治療有助于改善患者預(yù)后[1]。目前臨床尚缺乏根治的治療手段，主要的治療原則為控制及減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，延緩關(guān)節(jié)損傷，盡可能修復(fù)關(guān)節(jié)功能。甲氨蝶呤是臨床公認(rèn)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)藥物，具有明確的療效且安全性較高。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分患者甲氨蝶呤治療后療效不佳，或完全無效[2]。如何保證及提高其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效成為臨床亟待解決的問題。2014年6月～2015年5月，本研究中，我們采用雙醋瑞因與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者45例，取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者90例，符合《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均按照醫(yī)囑服藥，不服用與本研究無關(guān)藥物；了解本研究目的，并自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心內(nèi)膜炎等其他自身免疫性疾??；心、肝、肺、腎嚴(yán)重功能不全者；過敏體質(zhì)或精神異常者；本研究相關(guān)藥物禁忌證患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對(duì)照組各45例。聯(lián)合組男19例、女27例，年齡25～71(47.09±8.16)歲，病程1～11(7.29±1.68)年，按照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ACR關(guān)節(jié)功能分級(jí)可分為Ⅱ級(jí)4例、Ⅲ級(jí)25例、Ⅳ級(jí)16例。對(duì)照組男17例、女29例，年齡23～70(46.87±8.05)歲，病程1～12(7.08±1.75)年，按照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ACR關(guān)節(jié)功能分級(jí)分為Ⅱ級(jí)6例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)13例。兩組性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)功能等級(jí)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予甲氨蝶呤治療，每次10 mg，每周1次，加入250 mL生理鹽水靜滴。聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予雙醋瑞因， 50 mg/次，1次/d，口服。兩組均連續(xù)治療24周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及其檢測(cè)方法 患者治療過程中定期進(jìn)行血尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血壓、血糖等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。于治療前、治療后觀察并記錄患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)；采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估患者疼痛程度；采用魏氏法檢測(cè)ESR水平；采用ELISA法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。觀察并記錄治療過程中不良反應(yīng)(皮疹、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、肝腎損傷)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、VAS比較 兩組治療前壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、VAS對(duì)比，P均>0.05；兩組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、VAS均顯著下降，以聯(lián)合組為著(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

2.2 兩組血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 兩組治療前CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α對(duì)比，P均>0.05；兩組治療后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均下降，以聯(lián)合組為著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合組皮疹2例、消化道反應(yīng)3例、脫發(fā)0例、肝腎損傷2例，總發(fā)生率為15.55%；對(duì)照組分別為3、1、1、1例，總發(fā)生率為13.33%；兩組比較，χ2=0.090，P>0.05。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理特點(diǎn)為滑膜炎反復(fù)發(fā)作，滑膜細(xì)胞過度增殖，軟骨組織損傷。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎呈進(jìn)行性發(fā)展，破骨細(xì)胞是病理性破壞的主要參與者[4]。薛超等[5]的病理研究結(jié)果表明，多種細(xì)胞調(diào)控因子可以促使破骨細(xì)胞活化、融合、分化，加快病理進(jìn)程。其中IL-1是病理進(jìn)程中最重要的促炎因子，同時(shí)也是強(qiáng)效的骨吸收刺激分子。其不但能促使破骨細(xì)胞活化及增殖，還能激化破骨細(xì)胞分泌酸性蛋白水解酶；進(jìn)一步加重骨基質(zhì)降解、大量活性產(chǎn)物聚集，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇；促使前列腺素分泌、纖維母細(xì)胞增殖，形成纖維蛋白及膠原蛋白，加劇類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病灶的形成[6]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中阻止關(guān)節(jié)損傷的關(guān)鍵在于減輕及控制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[7]。

甲氨蝶呤是一種抗葉酸抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制可概括為通過抑制二氫葉酸還原酶及甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，阻斷嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的合成，從而阻止破骨細(xì)胞增殖；同時(shí)還抑制細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)，抑制單核細(xì)胞活性，降低多種炎性因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)的合成，發(fā)揮抗炎效果[8]。甲氨蝶呤雖能有效緩解部分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，但仍有部分患者的臨床癥狀未得到有效控制。尋找更有效且安全的治療方法成為廣大醫(yī)師普遍關(guān)注的焦點(diǎn)。雙醋瑞因是一種新型抗類風(fēng)濕藥物，屬于IL-1因子拮抗劑。其發(fā)揮藥理作用的主要成分為雙醋瑞因的代謝產(chǎn)物——大黃酸，能改善關(guān)節(jié)組織的異常代謝分解過程，抑制IL-1分泌；同時(shí)降低多種炎性因子(IL-6、TNF-α)的活性，發(fā)揮抗炎及鎮(zhèn)痛作用；抑制IL-1β的合成和分泌，從而有效抑制金屬蛋白酶-3及膠原蛋白酶的活性；促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的分泌，從而促進(jìn)軟骨基質(zhì)形成，修復(fù)軟骨組織[9，10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、VAS、ESR均顯著降低，而聯(lián)合組的降低程度強(qiáng)于對(duì)照組。提示在甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用雙醋瑞因治療，發(fā)揮了積極作用，使患者臨床癥狀進(jìn)一步改善，疼痛進(jìn)一步減輕。本研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療后炎性指標(biāo)的水平均明顯降低，結(jié)果證實(shí)了甲氨蝶呤具有一定的抗炎作用。而聯(lián)合組治療后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α的水平均顯著低于對(duì)照組治療后，提示雙醋瑞因與甲氨蝶呤發(fā)揮了協(xié)同作用，使關(guān)節(jié)炎癥進(jìn)一步減輕，有助于控制關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)程，改善患者預(yù)后[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤能進(jìn)一步減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，顯著改善患者臨床癥狀，且治療安全可靠。

[1] 張園,崔麗艷,張捷,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷指標(biāo)研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2014,54(19):89-92.

[2] 趙霞,方勇飛.甲氨蝶呤治療中醫(yī)不同證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(1):45-47.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(4):265-270.

[4] 黃蓓,汪慶童,劉亢亢,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中TNF-α信號(hào)通路與CD4+T細(xì)胞的關(guān)系[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2013,29(7):900-903.

[5] 薛超,劉文玲,孫藝紅,等.炎癥及免疫指標(biāo)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂的影響分析[J].中華心血管病雜志,2011,39(10):941-945.

[6] 王友蓮,皮慧,張志勇,等.IL-1β、IL-6及TNF-α與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)糖代謝異常的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(13):2065-2067.

[7] 薛超,劉文玲,孫藝紅,等.炎癥及免疫指標(biāo)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂的影響分析[J].中華心血管病雜志,2011,39(10):941-945.

[8] Yamada K, Oshiro Y, Okamura S， et al. Clinicopathological characteristics and rituximab addition to cytotoxic therapies in patients with rheumatoidarthritis and methotrexate-associated large B lymphoproliferative disorders[J]. Histopathology， 2015，67(1):70-80.

[9] 周平.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效及安全性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,8(20):5717-5718.

[10] 鄭創(chuàng)史,邱釗禹.依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)血清TL1A、TNF-α、IL-6以及IL-17水平的影響[J].中國(guó)藥師,2016,19(4):715-717.

[11] Pastore S, Stocco G, Moressa V, et al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide-transformylase and inosine-triphosphate-pyrophosphatasegenes variants predict remission rate during methotrexate therapy in patients with juvenile idiopathicarthritis[J]. Rheumatol Int， 2015,35(4):619-627.

河北省中醫(yī)藥管理局科研課題(2013-9-1159)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.025

R593.22

B

1002-266X(2016)45-0075-03

2016-05-17)