張朱婷+劉永軍

摘 要：肺動脈高壓是一項高致殘率和高致死率的罕見病，國內(nèi)相關(guān)研究起步晚，臨床用藥選擇少，價格普遍偏高，對患者及其家庭造成了巨大的經(jīng)濟負擔。針對國外肺動脈高壓靶向治療藥物的經(jīng)濟性評價進行探討，為中國肺動脈高壓靶向治療藥物經(jīng)濟研究提供啟示。

關(guān)鍵詞：肺動脈高壓；靶向治療藥物；經(jīng)濟性評價

中圖分類號：F24

文獻標識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.09.027

1 肺動脈高壓背景概況

肺高血壓作為心血管疾病中一種多發(fā)性慢性疾病，繼發(fā)于心、肺、全身性疾患或原因不明，主要表現(xiàn)為肺動脈壓力和肺血管阻力持續(xù)性增高，導致進行性呼吸困難，是現(xiàn)代社會威脅人類健康的主要疾病之一。依據(jù)2009年歐洲心臟病學會肺動脈高壓診斷和診療指南（以下簡稱指南）提出的最新臨床分類，肺動脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）是PH中一種罕見的嚴重影響患者生命健康的慢性致命性疾病，被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”，由于肺血管收縮、肺動脈內(nèi)膜增生或重構(gòu)引起肺循環(huán)血流動力學改變，最終導致患者右心衰竭甚至死亡，對人類的生命健康造成了嚴重影響。有研究表明PAH患者的平均發(fā)病年齡是25至40歲之間，但由于其臨床上較為少見，疾病發(fā)病率約為兩百萬人每年，屬罕見病范疇。肺動脈高壓患者75%死亡出現(xiàn)在診斷后的5年之內(nèi)，如不及時治療，生存時間僅有2至3年。然則隨著治療手段的不斷進步，患者生存時間也在逐年延長。如果能夠得到及早診療，至少可以使20%的病患病情得到改善，甚至痊愈。

指南中針對不同的WHO肺功能分級的PAH患者建議使用一般治療法、靶向藥物治療、球囊房間隔造口術(shù)和肺移植等不同治療方案。目前國內(nèi)外臨床專家已達成共識，建議肺功能二級以下的臨床患者盡早接受靶向治療，可有效提高患者生存時間。國內(nèi)外目前廣泛應(yīng)用于治療PAH的靶向治療藥物主要包括鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-型磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素藥物。

2 國外肺動脈高壓靶向治療藥物經(jīng)濟性評價

近數(shù)十年，國際上對于肺動脈高壓新藥的研發(fā)不斷，因此其藥物經(jīng)濟學評價也面臨著巨大挑戰(zhàn)。Einarson等研究者和Narine等研究者通過最小成本法對曲前列環(huán)素和依前列醇進行了頭對頭（head to head）比較分析，研究結(jié)果顯示曲前列環(huán)素更具經(jīng)濟性。兩項研究在分析過程中使用了相同的研究方法和模型，基于一項3年臨床試驗的生存率數(shù)據(jù)，進行最小成本法分析，假設(shè)曲前列環(huán)素和依前列醇的臨床有效性相同，并使用EXCEL表建立決策分析模型，模擬時間3年，最終研究結(jié)果皆顯示曲前列環(huán)素相較依前列醇的經(jīng)濟成本更低。

美國的Highland等研究者和澳大利亞的Wlodarczyk等研究者分別對波生坦的經(jīng)濟性進行了探討，前者采用了成本效用分析法比較了波生坦和曲前列環(huán)素、依前列醇之間的經(jīng)濟性。通過建立馬爾科夫模型，以3個月為循環(huán)周期，WHO功能評級為不同健康狀態(tài)，研究表明波生坦相較另兩種藥物更具經(jīng)濟性；Wlodarczyk等采用成本效果分析法對波生坦與傳統(tǒng)療法進行比較，以生存率作為成果指標。研究結(jié)果顯示患者在使用波生坦后15年生存質(zhì)量調(diào)整年相較傳統(tǒng)治療顯著提高，更具成本效用。

2.1 成本角度

從藥物經(jīng)濟學中的成本角度分析，以上四篇文獻納入的肺動脈高壓疾病治療成本包括藥物成本、原始治療成本、醫(yī)療用品成本以及包括肺功能檢測和醫(yī)療護理等在內(nèi)的特殊診療費用。其中Narine與Einarson分別站在美國和加拿大醫(yī)保付費方的角度，基于兩國的成本數(shù)據(jù)分析，只有Wlodarczyk等站在全社會的角度出發(fā)，在研究中納入了相關(guān)的社會成本。

2.2 產(chǎn)出角度

從藥物經(jīng)濟學評價的產(chǎn)出角度分析，Einarson等和Narine等研究者在研究過程中將兩種藥物治療的產(chǎn)出視為相同，因此采用最小成本法分析；Wlodarczyk等將生命年（life-years）作為產(chǎn)出指標，Highland等的模型是其中唯一將質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為效果進行評價的。模型中健康狀態(tài)各效用值是基于澳大利亞臨床調(diào)查數(shù)據(jù)，通過EQ-5D量表評估肺動脈高壓患者各健康功能級的效用值，并結(jié)合臨床不良反應(yīng)調(diào)整效用值。以上四篇經(jīng)濟學評價來自于加拿大、美國和澳大利亞三個國家，結(jié)果顯示曲前列環(huán)素相較依前列醇更具有經(jīng)濟性；波生坦相較曲前列環(huán)素或傳統(tǒng)療法更具成本效果。

2.3 多項藥物對比

Margaret等研究者通過建立馬爾可夫模型對目前FDA已經(jīng)批準用于治療肺動脈高壓的幾種常用靶向治療藥物：波生坦、曲前列環(huán)素、依前列醇、吸入伊洛前列素、西地那非、西他生坦和安立生坦的經(jīng)濟性進行了評價，希望能為臨床治療提供更好的藥物治療選擇方案。模型以3個月作為循環(huán)周期，模擬一年期的靶向藥物治療。效用值來源于已發(fā)表的心肺功能評級和試驗調(diào)整數(shù)據(jù)，成本數(shù)據(jù)采用美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助報銷數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示：西地那非相較于其他靶向治療藥物最具經(jīng)濟性，且可獲得更多的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）；西地那非與安立生坦獲得的效用值相同但成本更低；伊洛前列素與其他藥物相比最不具成本效益；曲前列環(huán)素比依前列醇更具成本效益。

3 國內(nèi)PAH靶向藥物經(jīng)濟學研究趨勢

我國肺動脈高壓研究起步較晚，且在其診斷和治療方面仍然存在很多棘手問題亟需解決。因此在國家“十一五”和“十二五”期間將“提高肺動脈高壓診治水平的研究”列為國家科技支撐計劃項目，重點研究動脈型肺動脈高壓。即便如此，目前我國臨床治療肺動脈高壓時選擇的藥物仍然不多，且西地那非在我國暫未批準用于肺動脈高壓治療，其他靶向治療藥物均價格普遍較高且不在醫(yī)保目錄之內(nèi)，對患者及其家庭造成了巨大的經(jīng)濟和生活負擔。目前國內(nèi)也缺乏相關(guān)藥物經(jīng)濟性評價，為臨床用藥帶來了不便。但隨著國內(nèi)專家學者對罕見病用藥的關(guān)注度逐漸上升，肺動脈高壓也逐漸為醫(yī)患熟知。據(jù)GlobalData統(tǒng)計，未來PAH市場將以5%的年復合增長率增長，且Actelion公司的波生坦已于2015年在全球范圍內(nèi)專利到期，PAH藥物市場的增長可能將大大超過預期。因此，無論從經(jīng)濟性角度還是社會福利角度分析，未來PAH藥物市場發(fā)展?jié)摿薮?，都將會吸引越來越多的國?nèi)外研究者重視其藥物經(jīng)濟學研究。

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