廉曉曉 郭曉霞

1.山西中醫(yī)學(xué)院研究生部 (山西 太原， 030024) 2.山西省中醫(yī)院肝病科

腸-肝軸學(xué)說的研究進(jìn)展*

廉曉曉1，2郭曉霞2△

1.山西中醫(yī)學(xué)院研究生部 (山西 太原， 030024) 2.山西省中醫(yī)院肝病科

由于腸和肝臟在解剖結(jié)構(gòu)上有共同的胚胎起源即前腸，所以臨床上肝臟與腸道的關(guān)系較為密切?！澳c-肝軸”的提出[1]，更加證明了兩者具有緊密的聯(lián)系[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期的患者會(huì)出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎[4]。這些并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群失衡互為影響[5]。因此，臨床上可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善并發(fā)癥的臨床癥狀及減緩疾病進(jìn)展。

1 西方醫(yī)學(xué)對(duì)腸-肝軸的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展

腸道和肝臟在胚胎起源及解剖學(xué)上關(guān)系密切相關(guān)，兩個(gè)器官的胚胎起源相同，即前腸，腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞的前體起源于發(fā)育中的肝臟。兩個(gè)器官在解剖上，是通過門靜脈相互聯(lián)系，肝臟的血供約80%來自門靜脈，腸黏膜淋巴細(xì)胞在兩個(gè)器官間遷移從而防御病原體，穿過腸黏膜屏障到達(dá)肝臟，腸道的免疫反應(yīng)釋放大量的促炎細(xì)胞因子，可以通過門靜脈進(jìn)入肝臟；同時(shí)肝臟本身對(duì)腸道來源的淋巴細(xì)胞具有一定的調(diào)節(jié)功能。當(dāng)腸道淋巴細(xì)胞功能出現(xiàn)紊亂，即可引起肝腸病變及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

1.1 腸-肝軸生理研究 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃腸道具有消化、吸收的功能之外，還有免疫屏障作用。免疫屏障主要包括機(jī)械、生物和免疫三大屏障[6]。在正常的人體構(gòu)造和生理功能中，腸道黏膜構(gòu)成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線[7]，所以如果腸黏膜出現(xiàn)萎縮、損傷、腸道菌群失調(diào)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌或(和)內(nèi)毒素移位從而形成腸源性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而直接損傷肝臟并誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙。而肝臟功能不全可引起腸道分泌、吸收、運(yùn)動(dòng)、屏障、循環(huán)等方面的功能障礙；反之腸功能不全也可影響肝損傷的修復(fù)，甚至加重肝臟的損傷程度[8-9]。腸黏膜屏障受損原因大致歸為以下幾點(diǎn)：缺氧及氧自由基的損傷，細(xì)胞因子的損傷作用，腸道免疫功能受損，腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，腸道動(dòng)力障礙。因此，在肝臟疾病治療過程中，保護(hù)腸道黏膜屏障可能成為開創(chuàng)性和輔助性的治療方法，且研究腸道與肝臟之間發(fā)病機(jī)制的關(guān)系能夠更好地理解臨床治療肝臟疾病的機(jī)制。

腸道黏膜構(gòu)成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線，肝臟則構(gòu)成人體的第二道防線。肝臟在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，通過生物合成、生物轉(zhuǎn)化及解毒等作用，不僅參與蛋白質(zhì)、脂類及糖類等物質(zhì)的代謝，也參與藥物、酒精及毒物等的體內(nèi)代謝。肝臟也是各種致病因子或疾病常侵襲的器官，如異常代謝、藥物、微生物等均可造成肝臟損傷。許偉紅等認(rèn)為肝細(xì)胞因子損傷腸道主要通過肝腸循環(huán)[10]。

1.2 腸-肝軸與肝臟疾病的關(guān)系 腸-肝軸在肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。兩者相互作用，互為因果。良好的腸道穩(wěn)態(tài)和肝臟的保護(hù)功能對(duì)維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，一旦兩者之間的平衡被打破，病變隨之而來。因此，腸-肝軸理論的提出為肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，并為新的干預(yù)手段和治療措施提供了新的視角。目前很多研究表明，酒精性或非酒精性脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病，其發(fā)生、發(fā)展都與腸-肝軸有著密切關(guān)系。

1.2.1 腸-肝軸與非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種與胰島素抵抗有密切聯(lián)系的肝臟疾病，其特征在于非酒精引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積。腸-肝軸理論認(rèn)為，由于單純性脂肪肝對(duì)于大多數(shù)患者來說是一個(gè)良性病變，NAFLD可能是具有與之不同的發(fā)病機(jī)制的肝臟疾病。肥胖和高脂飲食可改變腸道菌群，因此可通過抗生素、益生菌和益生元等藥物調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜屏障，抑制小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)，降低外周血和門靜脈內(nèi)毒素水平，以達(dá)到控制非酒精性脂肪性肝炎向肝纖維化進(jìn)展的目的[11]。研究表明，多重打擊學(xué)說認(rèn)為機(jī)械、化學(xué)、免疫、生物因素共同“打擊”腸道黏膜，一旦腸黏膜屏障被破壞，腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物將移位到肝臟并引起一系列免疫損傷和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝臟脂肪代謝異常[12]。所以，腸道黏膜屏障的功能在NAFLD的發(fā)展過程中起到重要的作用。

1.2.2 腸-肝軸與酒精性脂肪肝 酒精性脂肪肝(ALD) 是一種與長(zhǎng)期過量飲酒有密切關(guān)聯(lián)的肝臟疾病，它的疾病譜包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。乙醇及其代謝產(chǎn)物可以通過多種方式破壞腸黏膜，從而影響腸道緊密連接的完整性。經(jīng)證實(shí)乙醛、乙醇的氧化產(chǎn)物能增加腸黏膜的通透性，導(dǎo)致緊密連接蛋白和細(xì)胞間黏附蛋白的再分布。有研究表明使用乙醇處理人結(jié)腸腺癌細(xì)胞(Ca-Co-2)，發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(INOS)、一氧化氮(NO)、過氧化物能導(dǎo)致細(xì)胞微管蛋白的消化和氧化，從而增加微管蛋白的分解，最終破壞細(xì)胞骨架[13]。不僅酒精慢性吸收可以引起腸黏膜屏障功能障礙，急性酒精代謝同樣會(huì)造成腸道屏障損害[14]。這些因素單獨(dú)或聯(lián)合導(dǎo)致腸通透性增加，使細(xì)菌或微生物轉(zhuǎn)位入腸壁內(nèi)，最終導(dǎo)致門靜脈內(nèi)毒素水平增高。肝內(nèi)積聚的毒素刺激肝免疫功能，引起多種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、釋放，最終加重肝臟炎癥損傷。

1.2.3 腸-肝軸與肝硬化 肝硬化是慢性肝臟炎癥所導(dǎo)致的創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，易產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥及發(fā)生感染，與疾病發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[15]。肝硬化可導(dǎo)致門脈高壓的形成，進(jìn)而引起腸道動(dòng)力性改變，出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。門脈高壓和腸黏膜屏障的破壞一起促使腸道細(xì)菌通過雙重血運(yùn)系統(tǒng)移位至肝臟，激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎性因子，誘導(dǎo)肝臟固有免疫應(yīng)答，加重肝臟炎癥，促進(jìn)肝硬化進(jìn)展。腸壁屏障具有阻止細(xì)菌移位的作用, 而肝硬化患者易發(fā)生腸道細(xì)菌及其毒素移位，這與腸壁通透性升高密切相關(guān)。有研究表明嚴(yán)重肝硬化伴有腸黏膜通透性升高，隨后出現(xiàn)的細(xì)菌移位將加速肝硬化患者病情惡化，這對(duì)肝硬化臨床治療有一定的啟示作用[16]。

1.3 腸-肝軸與腸道微生物的關(guān)系 腸道微生態(tài)是人體的重要組成部分，與人體存在共生關(guān)系[17]。人類腸道微生態(tài)是一個(gè)包含大量腸道微生物的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，人體正常的腸道菌群主要由細(xì)菌、古菌和真核生物等相構(gòu)成，平均重1.5kg，數(shù)目可達(dá)到1014個(gè)，是人體自身細(xì)胞的10倍[18-19]。

在正常情況下，腸道黏膜形成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線；對(duì)于逃逸胃腸黏膜免疫監(jiān)視的抗原和炎性因子，肝臟則"構(gòu)筑"了第二道防線。兩個(gè)器官通過門靜脈相互聯(lián)系，門靜脈中有來自腸道的一系列細(xì)菌產(chǎn)物、食物抗原及環(huán)境毒素等。正常情況下，少量?jī)?nèi)毒素可通過腸黏膜進(jìn)入門靜脈，而進(jìn)入門靜脈的少量?jī)?nèi)毒素對(duì)維持肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞處于激活狀態(tài)有一定意義。肝損傷后，腸道黏膜通透性增加，腸道內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素等通過門靜脈進(jìn)入肝臟。因此，肝臟成為首要受害器官。腸道菌群微生物通過腸-肝軸，在肝臟炎性反應(yīng)、肝損傷、慢性肝纖維化、肝硬化和肝腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[20]。腸道微生態(tài)不僅參與了消化吸收、物質(zhì)代謝等胃腸道基本生理過程，還直接關(guān)系到腸道疾病的發(fā)生[21]。周紅宇等通過研究表明肝硬化患者大多伴有小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)現(xiàn)象，并與疾病的進(jìn)展呈正相關(guān)[22]。

目前有大量研究證實(shí)腸道微生態(tài)紊亂對(duì)肝臟疾病的進(jìn)展有促進(jìn)作用[23-24]。有研究認(rèn)為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)治療肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝硬化患者幽門螺桿菌感染有價(jià)值[25-26]。因此，微生態(tài)制劑治療和預(yù)防相關(guān)疾病已經(jīng)受到了研究者的關(guān)注[27]。盡管腸道內(nèi)有胃酸和膽汁屏障，但仍有部分益生菌可以突破屏障，進(jìn)入腸道發(fā)揮其功能。這不僅可以補(bǔ)充腸道外源性益生菌，還可促進(jìn)腸道內(nèi)源性菌群有益菌的生長(zhǎng)，抑制有害菌。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)腸-肝軸的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在解剖位置上，肝在右，大腸上連于小腸，下延魄門。在藏象方面，肝為風(fēng)木之臟，性喜調(diào)達(dá)，具有協(xié)調(diào)人體氣機(jī)，推動(dòng)血液運(yùn)行等作用。肝的疏泄功能對(duì)全身各臟腑的氣機(jī)升降起著平衡、協(xié)調(diào)作用，且要通過協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)升降而完成，使清陽之氣上升以助脾的運(yùn)化，濁陰之氣下降以助脾胃受納腐熟以及大腸的傳導(dǎo)排泄，使之清升濁降，魄門啟閉有常，又促進(jìn)了氣機(jī)的和暢順達(dá)。大腸為傳導(dǎo)之腑，主要功能是將水谷糟粕化為糞便排出體外，也可將其看作是胃的降濁功能的延伸。

2.1 腸-肝軸學(xué)說與“肝脾相關(guān)”理論 藏象學(xué)說是中醫(yī)學(xué)理論的核心，以五臟為中心通過陰陽五行和經(jīng)絡(luò)將五臟、六腑、五體、五神等聯(lián)系起來。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝腸學(xué)說中的“腸”即“脾”。腸-肝軸學(xué)說被認(rèn)為是肝脾相關(guān)理論的豐富和補(bǔ)充?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為肝脾之間在生理上相互聯(lián)系，如《素問·玉機(jī)真臟論》曰：“五臟相通，移皆有次；五臟有病，則各傳其所不勝”。《素問·寶命全形論》曰：“土得木而達(dá)”。土之宣達(dá)全賴肝木生發(fā)疏泄。脾氣得肝之疏泄，則運(yùn)化功能正常；若肝氣不疏，脾主運(yùn)化之功得不到肝氣調(diào)達(dá)，則易見腸胃功能失調(diào)的癥狀。其次，肝脾兩臟在調(diào)節(jié)氣機(jī)方面關(guān)系更為密切。正如《素問·六微旨大論》中曰：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。”肝脾兩臟密切配合，共同維持人體氣機(jī)的運(yùn)行。在氣血運(yùn)行方面，肝脾相關(guān)主要表現(xiàn)在肝藏血與脾統(tǒng)血之間的密切配合。肝脾在病理上則按照相克次序傳變?！峨y經(jīng)·第七十七難》中言：“肝病當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗分性疲骸柏赎幹?，耳鳴失眩，饋潰欲吐，胃鬲如寒……胃脘當(dāng)心而痛，上交兩脅……甚則嘔吐，膈咽不通?！贝穗m言運(yùn)氣之理，其中即蘊(yùn)涵肝木乘脾胃之土的意思。

《金匱要略》中對(duì)肝脾相關(guān)理論的繼承和發(fā)揮主要體現(xiàn)在治則和方證的運(yùn)用上?！督饏T要略》指出“上工治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾，四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之?！边@句話充分說明了“脾實(shí)，則肝自愈。”《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五篇》中論述黃疸病時(shí)，著重說明脾在發(fā)病中的重要地位，及在治療時(shí)要重視調(diào)理脾胃，體現(xiàn)了治肝實(shí)脾的思想?！秱摗分械乃哪嫔⑹菑堉倬俺Ｓ玫暮徒夥ㄖ?，被后世醫(yī)家尊稱為調(diào)和肝脾之基礎(chǔ)方，認(rèn)為本方寒濕并用，肝脾雙調(diào)，恰合肝郁脾虛、寒熱錯(cuò)雜之病機(jī)[28-29]。

2.2 腸-肝軸學(xué)說與“肝與大腸相通”理論 “肝與大腸相通”理論是中醫(yī)整體觀學(xué)術(shù)思想的體現(xiàn)。始載于明朝著名醫(yī)家李梴《醫(yī)學(xué)入門》，《醫(yī)學(xué)入門·臟腑條分》通過轉(zhuǎn)引《五臟穿鑿論》的內(nèi)容，首次記載了臟腑別通的相關(guān)理論。肝與大腸雖在解剖位置、肝腸經(jīng)絡(luò)上均未發(fā)現(xiàn)兩者有關(guān)聯(lián)，但在《董氏奇穴》中記載“肝與大腸相通，由六經(jīng)開闔樞理論推衍而來，實(shí)乃臟腑氣化相通”，就是說肝腸相通要從氣機(jī)開闔的機(jī)理來闡述。五行及臟腑學(xué)說認(rèn)為肝屬木，主疏泄，調(diào)節(jié)氣機(jī)，大腸屬金，且又屬土， 如《素問·六節(jié)臟象論》所說：“脾胃大腸小腸三焦膀胱者……此至陰之類，通于土氣?！贝竽c具有金與土雙重屬性，其為“傳道之官”，排泄?jié)嵛?，其土性順肝氣疏泄而運(yùn)行，其金性降而魄門開啟，使肝之濁氣，腸之濁物隨之排泄，反之，大腸的金性收斂，又可抑制肝木之氣，以防疏泄過度傷肝氣。這可能是肝與大腸生理上互助互制的關(guān)系。《醫(yī)學(xué)入門》也明確指出“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”，認(rèn)為臟腑之間不僅存在表里配合關(guān)系，且存在著互通互制關(guān)系。因此，“肝與大腸相通”的生理意義就在于肝臟借助于大腸降泄?jié)釟馐垢伪３终５纳砉δ埽欢问栊构δ苷Ｓ帜鼙ＷC大腸的順利降濁。肝與大腸生理上的相互密切關(guān)系，病理上也肯定會(huì)相互影響，肝失疏泄，氣機(jī)不通，會(huì)影響大腸的開闔排濁功能，最常見的表現(xiàn)是大便秘結(jié)，或泄瀉。反之如果大腸排濁障礙，濁氣上升，則會(huì)影響肝主疏泄功能，進(jìn)而可能犯腦，出現(xiàn)肝風(fēng)、鼓脹、昏迷等癥，如肝硬化、重型肝炎合并腸源性內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病大多與此相類似。因此"肝與大腸相通"具有一定的中醫(yī)理論基礎(chǔ)及臨床實(shí)踐驗(yàn)證。該理論的提出使現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)肝臟和腸道疾病之間的密切關(guān)系有了新的認(rèn)識(shí)，給肝臟疾病和腸道疾病的治療帶來新的概念和思路?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤病學(xué)科對(duì)此觀點(diǎn)則有更直觀的認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)肝臟是結(jié)、直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，有60%～70%的結(jié)、直腸癌可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,而15%～25%的結(jié)、直腸癌在初診時(shí)就已存在肝轉(zhuǎn)移[30]。

2.3 基于“肝與大腸相通”的倒倉(cāng)法 漢·王充《論衡》中曰：“欲得長(zhǎng)生，腸中常清，欲得不死，腸中無滓?！敝斓は陡裰掠嗾摗吩裕骸澳c胃為市，以其無物不有，而谷為最多，故謂之倉(cāng)，若積谷之室也。倒者，傾去積舊而滌濯，使之潔凈也…糟粕之余，使痰淤血互相糾纏，日積月累，郁而成聚…發(fā)為癱瘓…為無名奇病?！敝链酥斓は?jiǎng)?chuàng)立了“倒倉(cāng)法”?！暗箓}(cāng)法”的意義在于及時(shí)排除腸胃內(nèi)的糟粕，以保持腸胃清潔，從而減少疾病，延緩衰老。正如《靈樞天年》所說：“六腑化谷，津液布揚(yáng)，各如其常，故以長(zhǎng)久。”

朱丹溪?jiǎng)?chuàng)立的“倒倉(cāng)法”與中醫(yī)“八法”中的下法有其相似之處，可通過清除彌散在胃腸道的毒性物質(zhì)而有效阻斷肝腸循環(huán)。有研究證實(shí)給腹膜炎模型大鼠用大承氣湯灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可穩(wěn)定肝細(xì)胞溶酶體膜，抑制腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生時(shí)溶酶體酶合成及溢出活化，以達(dá)到保護(hù)組織臟器的目的[31]。另有研究證實(shí)運(yùn)用“肝與大腸相通”理論來治療慢性肝病，可明顯降低患者內(nèi)毒素水平，提高生存率[32-33]。

3 小結(jié)與展望

近年來基于肝脾相關(guān)與肝與大腸相通理論，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療肝臟疾病逐漸成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。但對(duì)于其作用機(jī)制研究較少，如果能夠深入研究腸道菌群調(diào)節(jié)作用機(jī)制，將對(duì)了解疾病發(fā)生機(jī)制和創(chuàng)新治療手段具有重要意義。

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10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.023

山西省重點(diǎn)研究計(jì)劃項(xiàng)目(No.20163D321042)；△通訊作者E-mail:245467575@qq.com

2017-05-18 編輯：韋 怡)