劉震，尚偉

卒中是引起癲癇的常見原因之一，卒中后癲癇約占全部癲癇患者的11%[1]，其中缺血性卒中所致癲癇約占全部癲癇患者的9%[2]。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，卒中患者中約3%～30%會發(fā)展成卒中后癲癇[3-5]。因此應(yīng)該引起臨床上的高度重視。

1 卒中后癲癇發(fā)作及卒中后癲癇的定義

臨床上應(yīng)區(qū)分卒中后癲癇發(fā)作（poststroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）的概念。卒中后癲癇發(fā)作是指卒中后單次或復(fù)發(fā)性癇性發(fā)作，與卒中導(dǎo)致的可逆性或不可逆性腦組織損傷有關(guān)，而不考慮卒中后出現(xiàn)發(fā)作的時間。卒中后癲癇是指卒中后出現(xiàn)兩次及以上的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作[6]，通常卒中前無癲癇病史，在卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，排除腦部和其他代謝性病變，一般腦電監(jiān)測到的癇性放電與卒中部位具有一致性。根據(jù)卒中后癲癇發(fā)作出現(xiàn)的時間，卒中后癲癇發(fā)作被分為早發(fā)性癲癇發(fā)作（early seizure，ES）和遲發(fā)性癲癇發(fā)作（late seizure，LS）。通常認(rèn)為，卒中發(fā)生后2周內(nèi)的癲癇發(fā)作稱為早發(fā)性癲癇發(fā)作，2周以后發(fā)生的癲癇發(fā)作稱為遲發(fā)性癲癇發(fā)作，也有研究以1周或4周為限[6-7]。早發(fā)性癲癇發(fā)作的高峰期為卒中后24 h內(nèi)，約45%早發(fā)性癲癇發(fā)作出現(xiàn)于卒中后24 h內(nèi)，遲發(fā)性癲癇發(fā)作高峰期為卒中后6～12個月，且有90%的患者會復(fù)發(fā)[8-9]，大約1/3的早發(fā)性癲癇發(fā)作患者和1/2的遲發(fā)性癲癇發(fā)作患者發(fā)展成為卒中后癲癇[10]。

2 卒中后癲癇發(fā)作發(fā)病機(jī)制

卒中后癇性發(fā)作發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。缺血性卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作可能與多種因素有關(guān)，包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子和鈉離子濃度增高導(dǎo)致去極化閾值降低，細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度增加，缺血缺氧，細(xì)胞內(nèi)代謝障礙以及缺血再灌注損傷等因素[11-12]。出血性卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作可能與含鐵血黃素沉積刺激局部腦組織，提高神經(jīng)元的興奮性有關(guān)，繼發(fā)于腦出血的腦組織缺血亦可引起癲癇發(fā)作[13]。

缺血性及出血性卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作機(jī)制相仿，可能是由于腦內(nèi)致癇性膠質(zhì)細(xì)胞增生及瘢痕形成，軟化腦組織由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞所替代，這類膠質(zhì)細(xì)胞無法接受谷氨酸，造成細(xì)胞外谷氨酸異常增多，引起癲癇[14]。此外，出血后代謝產(chǎn)物（如含鐵血黃素）的沉積使神經(jīng)元的興奮性增高是出血性卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作的重要因素[15]。

3 卒中后癲癇發(fā)作類型

卒中后癲癇可見任何類型的發(fā)作，包括單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作等，其中單純部分性發(fā)作最為常見，大約有2/3患者表現(xiàn)為部分性發(fā)作，1/3患者表現(xiàn)為全面性發(fā)作或部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作。早發(fā)性癲癇發(fā)作通常表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，而遲發(fā)性癲癇發(fā)作以全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作較常見[6]。不同的卒中類型，其癲癇的發(fā)作形式也不同。缺血性卒中以部分性發(fā)作最常見，絕大部分為LS；出血性卒中則以全面性發(fā)作最普遍，且絕大多數(shù)是ES。

約9%的患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，雖然癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的近期預(yù)后差，但癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生并不提示卒中后癲癇的遠(yuǎn)期預(yù)后更差[16]。卒中的類型、病變的大小以及腦電圖表現(xiàn)并不能預(yù)測癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生[17]。

4 癲癇發(fā)作的影響因素

4.1 皮質(zhì)受累 多個大型隊列研究證實皮質(zhì)受累與卒中后ES發(fā)生密切相關(guān)[18-20]，特別是額顳頂葉皮質(zhì)區(qū)受累的患者，其ES發(fā)病率顯著增高，其中以多葉受累的病例ES發(fā)生更為常見[21]。在納入了12項臨床研究的關(guān)于LS危險因素的Meta分析研究中顯示，所有的遲發(fā)性癲癇發(fā)作，包括單次遲發(fā)性癲癇發(fā)作（a single LS episode）以及PSE，在皮質(zhì)受累患者中的發(fā)生率均明顯高于皮質(zhì)下受累的患者[22]。

4.2 卒中類型 出血性卒中較缺血性卒中更易發(fā)生癇性發(fā)作。在一項納入6044例卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h內(nèi)并發(fā)癲癇的患者中，蛛網(wǎng)膜下腔出血占10.1%，腦葉出血或顱內(nèi)大量出血占7.9%，腦梗死占2.9%，而短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）只占0.9%[23]。多項研究的Meta分析顯示，腦出血和腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致卒中后ES風(fēng)險更大[22]。有研究顯示，16.2%腦出血患者繼發(fā)卒中后ES，12.5%腦梗死繼發(fā)出血患者繼發(fā)卒中后ES，而僅有4.2%單純腦梗死患者繼發(fā)卒中后ES[24]。納入了5項臨床研究的關(guān)于PSE危險因素的Meta分析研究顯示，腦出血后PSE的發(fā)病率明顯高于腦梗死[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血是早期癇性發(fā)作的獨立危險因素，而對于遲發(fā)性癲癇發(fā)作則無顯著影響[25]。

4.3 卒中的嚴(yán)重程度 卒中的嚴(yán)重程度與卒中后ES亦密切相關(guān)，在院期間美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分是早期癇性發(fā)作的重要預(yù)測因子，在納入了7項臨床研究的Meta分析研究中[22]，其中2項研究表明高NIHSS評分的患者ES發(fā)病顯著增加（OR3.10，95%CI2.00～4.81，P＜0.01，I2=0），在其余5項研究中，使用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并分析表明，ES組NIHSS評分比無ES組明顯增高（MD3.98，95%CI1.06～6.90，P＜0.01）。有研究發(fā)現(xiàn)，分別采用Barthel指數(shù)和斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）評估卒中嚴(yán)重程度可以預(yù)測LS的發(fā)生[26-27]。另有研究使用Glasgow昏迷評分評估卒中嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)隨著卒中嚴(yán)重程度增加，癇性發(fā)作頻率亦增加[28]；而采用NIHSS評分評價卒中嚴(yán)重程度，LS組患者NIHSS評分明顯高于非LS組[28-29]。

5 腦電圖在卒中后癲癇診斷中的意義

腦電圖（electroencephalography，EEG）仍是目前診斷癲癇最重要最敏感的手段，長程及視頻EEG技術(shù)的發(fā)展極大地提高了卒中后癲癇發(fā)作患者EEG異常的檢出率，尤其是對非驚厥性發(fā)作較常規(guī)EEG檢查更有優(yōu)勢[30]。研究發(fā)現(xiàn)，EEG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)癇樣活動對卒中后癲癇發(fā)作具有預(yù)測價值，EEG監(jiān)測到周期性單側(cè)癲癇樣放電（periodic lateralized epileptiform discharges，PLEDs）的患者一周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的可能性較大，監(jiān)測到PLEDs特征波的卒中后癲癇患者中，71.4%的患者可發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)[31]。

6 卒中后癲癇發(fā)作的治療

治療原發(fā)性卒中是卒中后癲癇發(fā)作治療的首要任務(wù)，應(yīng)采取有效的治療措施防治癲癇發(fā)作，包括保持呼吸道通暢，維持水、酸堿度及電解質(zhì)的穩(wěn)定，控制腦水腫程度等。而對于預(yù)防性抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）治療，歐洲癲癇診療指南推薦，不論是早發(fā)性癲癇發(fā)作還是遲發(fā)性癲癇發(fā)作，不論是否發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，對于已經(jīng)發(fā)生卒中后癲癇發(fā)作的患者，均應(yīng)給予AEDs輔助治療；但對于未發(fā)生過癲癇發(fā)作的患者，不應(yīng)給予預(yù)防性AEDs治療[32]。美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）推薦對于僅發(fā)生卒中的患者，不推薦預(yù)防性用藥，對于臨床出現(xiàn)癲癇發(fā)作患者則應(yīng)該給予AEDs治療[33]。

針對早發(fā)性和遲發(fā)性癲癇發(fā)作不同的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)采取不同的治療策略。早發(fā)性癲癇發(fā)作大部分能隨著原發(fā)疾病的改善能自動緩解，一般不需要長時間的抗癲癇藥物治療，僅需短期（3～6個月）抗癲癇治療[34]。對于遲發(fā)性癲癇發(fā)作患者，由于其顱內(nèi)已形成致癇病灶，發(fā)病機(jī)制難以在卒中后短期內(nèi)消除，絕大多數(shù)會反復(fù)發(fā)作，需要進(jìn)行長期的、規(guī)范化的抗癲癇治療。

7 展望

到目前為止，已有較多針對卒中后癲癇發(fā)作及癲癇的臨床回顧性研究，但對于其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床用藥及預(yù)后判斷等方面仍需進(jìn)一步全面、深入地探索，特別是關(guān)于抗癲癇藥物治療的啟動時間及維持時間方面，更需進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的綜合情況，利用持續(xù)視頻EEG監(jiān)測等有效的監(jiān)測手段，合理并規(guī)范地應(yīng)用AEDs治療。

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