郝璐 胡良皞 李兆申

·綜述與講座·

急性胰腺炎胰腺外分泌功能不全及胰酶替代治療

郝璐 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是最常見的胰腺疾病，全球AP發(fā)病率遠高于胰腺癌與慢性胰腺炎之和[1-2]，膽管結(jié)石、飲酒、高脂飲食及高脂血癥等是成人AP最常見的病因[3-4]。AP患者會出現(xiàn)不同程度的內(nèi)外分泌功能損害[1,5-9]。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步而導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化、吸收障礙和營養(yǎng)不良等臨床表現(xiàn)。AP后PEI的發(fā)病率為10%～80%[7-13]。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)是目前較為常用的PEI治療方法。外源性補充胰酶在一定程度上改善PEI臨床癥狀，但AP患者PEI及PERT臨床研究較少，且明顯認(rèn)識不足。因此，本文對AP時PEI和PERT做一文獻綜述。

一、AP患者PEI的危險因素

通常認(rèn)為PEI是由于胰腺實質(zhì)功能損害造成的，因此與胰腺壞死范圍有關(guān)。重癥急性胰腺炎(SAP)比輕癥急性胰腺炎(MAP)導(dǎo)致的胰腺損傷更嚴(yán)重，更易導(dǎo)致PEI。但Vujasinovic等[7]開展的一項100例AP患者的研究報道PEI在MAP和SAP中的發(fā)生率無差異。大多數(shù)PEI患者僅有1次AP發(fā)作(66.7%)，但PEI與AP發(fā)病次數(shù)、病因、發(fā)病時間、患者性別無關(guān)。Ho等[8]開展的一項12 284例AP患者的研究發(fā)現(xiàn)AP與PEI發(fā)生率無關(guān)；Pelli等[14]對54例酒精性AP患者進行2年的隨訪，期間未發(fā)現(xiàn)AP的嚴(yán)重程度與胰腺外分泌功能有關(guān)。具體機制有待進一步研究。

多因素分析發(fā)現(xiàn)酒精性AP是PEI發(fā)病的危險因素。酒精性AP比膽源性AP引起的PEI更嚴(yán)重。乙醇引起胰腺炎的機制較為復(fù)雜，乙醇及其代謝產(chǎn)物對胰腺有直接毒性[15]；胰液分泌和蛋白栓形成，小胰管逐漸閉合，使乙醇毒性作用增加[16]；乙醇及其代謝產(chǎn)物破壞腺泡細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)消化酶活性，引起胰腺自身組織消化[15,17]。上述機制可能是酒精性AP引起PEI的主要原因。單因素分析發(fā)現(xiàn)，男性、年齡小、中等社會經(jīng)濟地位、胃潰瘍、血脂異常也會明顯增加AP后PEI的發(fā)病率[8]。鑒于目前與此相關(guān)的研究較少，仍需對不同地域和種族的患者開展大樣本多中心研究。

二、AP患者PEI的臨床表現(xiàn)

AP患者PEI表現(xiàn)為腹痛、腹脹、脂肪瀉、體重減輕等臨床癥狀[18]。(1)腹部癥狀：患者多會出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹部脹氣、反胃、惡心、餐后飽脹、早飽、噯氣、燒心等癥狀。腹部脹氣與PEI直接相關(guān)，胰淀粉酶缺乏導(dǎo)致碳水化合物消化不良。未消化的碳水化合物未被吸收，到達大腸被細(xì)菌分解，產(chǎn)氣(氫氣和甲烷)增多，導(dǎo)致腹部脹氣。(2)脂肪瀉：連續(xù)5 d每天攝入含100 g脂肪的標(biāo)準(zhǔn)化飲食，收集最后72 h的糞便，經(jīng)糞便脂肪檢測>7.5 g/d可診斷為脂肪瀉，>15 g/d則為重度脂肪瀉[19]。AP患者出現(xiàn)脂肪瀉可提示PEI。Winter等[5]報道AP患者脂肪瀉的發(fā)生率僅為6.2%，發(fā)生率較低的原因可能是胰腺的儲備功能較大。有證據(jù)表明只有當(dāng)胰酶分泌減少至正常值的10%以下時才會出現(xiàn)PEI。與慢性胰腺炎(CP)后PEI的患者相比，AP患者脂肪瀉的程度更輕、病程更短。(3)營養(yǎng)狀況：對于PEI患者，碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)的消化均受到影響[18]，患者營養(yǎng)狀況不良，體重出現(xiàn)不同程度的減輕，體重指數(shù)(BMI)低于正常值(<18.5 kg/m2)。體內(nèi)必需氨基酸、脂肪酸、微量營養(yǎng)物和脂溶性維生素處于低水平，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、免疫力下降等；血漿中高密度脂蛋白C、載脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1, ApoA-1)和脂蛋白A水平降低，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心血管事件等危及生命的并發(fā)癥[19]?；颊郀I養(yǎng)狀況可通過檢測視黃醇結(jié)合蛋白(反映脂溶性維生素水平)、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平及BMI反映。Vujasinovic等[7]報道100例AP患者中14例出現(xiàn)PEI。其中68.8%缺乏維生素D，6.3%缺乏維生素A，18.8%缺乏維生素E，18.8%缺乏葉酸，31.2%缺鐵，所有PEI患者至少有以上營養(yǎng)素中的一項低于正常值下限。隨訪中PEI患者影像學(xué)提示CP征象的高達71.4%(10/14)[7]，表明AP后PEI患者多已進展為CP，但無CP征象的患者也存在營養(yǎng)素缺乏。

三、AP患者PEI的檢測

目前檢測胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function, PEF)的方法主要分為直接檢測法和間接檢測法。(1)直接檢測法：胰酶泌素-促胰液素試驗(pancreozymin-secretin test, P-S test)是目前檢測PEF的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性均超過90%，且可根據(jù)檢查結(jié)果對PEI進行分級[13]。但由于SPT為有創(chuàng)性檢查，操作復(fù)雜、費時且價格昂貴，在臨床中的應(yīng)用受到很大限制。(2)間接檢測法：包括糞便彈力蛋白酶1(fecal elastase-1, FE)、13C呼氣試驗、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像(secretin-stimulated magnetic resonance pancrea-tography, s-MRP)、糞便脂肪檢測、糞便糜蛋白酶[20]、尿4-氨基苯甲酸(PABA)[9]、十二烷酸熒光素(fluorescein dilaurate test)[20]、Lundh試餐[10]等。間接檢測法僅對重度PEI具有較高的敏感性和特異性，但不能確定脂肪瀉與PEI有直接關(guān)系[13,21-22]。對FE低的患者進行血清中營養(yǎng)物質(zhì)(鐵，維生素B12，葉酸，鎂，維生素A、D、E)含量的檢測可判斷是否有營養(yǎng)不良[7]。s-MRP也是診斷PEI有效的方法，但目前并未廣泛使用，它在確定胰腺及胰管形態(tài)方面更有價值[7]。由于測量方法(直接或間接)、入組患者(SAP或MAP)、隨訪時間(早期或晚期)不同，不同研究中AP后PEI的發(fā)病率差異很大[7, 9-11]。

四、AP患者PEI的胰酶替代治療

有研究表明，AP恢復(fù)飲食的早期給予PERT有利于AP的恢復(fù)[18]，尤其SAP患者進行腸內(nèi)營養(yǎng)時[23]可以改善病程和患者癥狀[12,20,24-25]。Airey等[26]進行了一項包含59例MAP的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)PERT治療5 d后，胰腺外分泌功能有顯著提高，但治療6周后這一差異消失。Kahl等[18]發(fā)現(xiàn)SAP的PEI患者予以PERT治療，雖然不能加快胰腺外分泌功能恢復(fù)，但對整體健康狀況有益(減少體重減輕，緩解腹脹程度，提高生活質(zhì)量)，碳水化合物代謝顯著提高?？诜ERT非常安全，可作為SAP患者恢復(fù)飲食后的常規(guī)治療[18]。相反的是，Patankar等[27]進行了一項包含23例AP患者的隨機對照雙盲試驗，發(fā)現(xiàn)口服PERT對AP患者疼痛評分、鎮(zhèn)痛需求、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率無明顯改善。因此仍需要大樣本、多中心的臨床對照研究明確PERT對MAP和SAP后PEI的療效。

對于胰酶的劑型，因腸溶顆粒在胃中不能與食物混合，導(dǎo)致酶和食物不能同時排空；而無保護的酶可以很好地與食物混合并一起排空，但酶在PH≤4時失活。因此可在開始用餐時服用無保護的酶，稍后再服用腸溶的酶；服用無保護的酶時聯(lián)合服用抗酸藥和(或)抑酸藥，使胃內(nèi)PH保持在4以上。大部分脂質(zhì)在餐后1 h內(nèi)排空，生理狀態(tài)下脂肪酶的分泌也在此時達到高峰[28]，而此時隨餐服用的腸溶酶仍在近端胃中，因此可在餐前先服用腸溶酶以利于脂質(zhì)的消化。胃酸過多的患者可服用抑酸藥或碳酸氫鈉以降低十二指腸酸負(fù)荷[29]。不同直徑和密度的腸溶顆粒仍需對其配方以及分散、排空、溶解特性進行對比研究。

對于胰酶的用法用量目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范推薦初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，隨后可遞增至75 000～80 000 IU脂肪酶/餐[30]。澳大利亞胰酶使用專家共識[31]和意大利慢性胰腺炎指南[32]推薦劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐 ，餐中服用。美國胃腸病學(xué)會推薦劑量為40 000～50 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食服20 000～25 000 IU脂肪酶[33]。Patankar等[27]報道的劑量為30 000 IU脂肪酶，每天4次，至少用藥5 d；Glasgow評分提示較嚴(yán)重或有并發(fā)癥的患者用藥10 d；Kahl等[18]報道的劑量為口服胰酶20 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食(每天1～3次零食)服10 000 IU脂肪酶，用藥26～30 d。雖然AP后PERT治療目前尚無細(xì)化的標(biāo)準(zhǔn)，但可以明確的是，胰酶僅在AP患者飲食恢復(fù)早期應(yīng)用，在胰腺功能恢復(fù)后即可停藥；而CP患者則需長期服用胰酶，且用藥劑量較大。

AP后PEI的發(fā)病率較高，尤其酒精性AP和反復(fù)發(fā)作的AP是PEI的重要危險因素，可引起體重減輕、脂肪瀉、腹痛腹脹等癥狀。目前對PEI檢測尚無臨床適用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。PERT對PEI的療效缺乏大樣本、多中心的臨床對照研究。因此，探索更加優(yōu)化的檢測手段，建立完善的PERT治療體系是今后AP導(dǎo)致PEI的研究熱點。

[1] Das SL, Singh PP, Phillips AR, et al. Newly diagnosed diabetes mellitus after acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis[J]. Gut, 2014, 63(5):818-831.DOI:10.1136/gutjnl-2013-305062.

[2] Alsamarrai A, Das SL, Windsor JA, et al. Factors that affect risk for pancreatic disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(10):1635-1644.DOI:10.1016/j.cgh.2014.01.038.

[3] Cavallini G, Frulloni L, Bassi C, et al. Prospective multicentre survey on acute pancreatitis in Italy (ProInf-AISP): results on 1005 patients[J]. Dig Liver Dis, 2004, 36(3):205-211.DOI:10.1016/j.dld.2003.11.027.

[4] Chwistek M, Roberts I, Amoateng-Adjepong Y. Gallstone pancreatitis: a community teaching hospital experience[J]. J Clin Gastroenterol, 2001, 33(1):41-44.

[5] Winter Gasparoto RC, Racy Mde C, De Campos T. Long-term outcomes after acute necrotizing pancreatitis: what happens to the pancreas and to the patient?[J]. JOP, 2015, 16(2):159-166.DOI:10.6092/1590-8577/2958.

[6] Das SL, Kennedy JI, Murphy R, et al. Relationship between the exocrine and endocrine pancreas after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(45):17196-17205.DOI:10.3748/wjg.v20.i45.17196.

[7] Vujasinovic M, Tepes B, Makuc J, et al. Pancreatic exocrine insufficiency, diabetes mellitus and serum nutritional markers after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(48):18432-18438.DOI:10.3748/wjg.v20.i48.18432.

[8] Ho TW, Wu JM, Kuo TC, et al. Change of both endocrine and exocrine insufficiencies after acute pancreatitis in non-diabetic patients: a nationwide population-based study[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(27):e1123.DOI:10.1097/md.0000000000001123.

[9] Symersky T, van Hoorn B, Masclee AA. The outcome of a long-term follow-up of pancreatic function after recovery from acute pancreatitis[J]. JOP, 2006, 7(5):447-453.

[10] Bozkurt T, Maroske D, Adler G. Exocrine pancreatic function after recovery from necrotizing pancreatitis[J]. Hepatogastro-enterology, 1995, 42(1):55-58.

[11] Boreham B, Ammori BJ. A prospective evaluation of pancreatic exocrine function in patients with acute pancreatitis: correlation with extent of necrosis and pancreatic endocrine insufficiency[J]. Pancreatology, 2003, 3(4):303-308.DOI:10.1159/000071768.

[12] Migliori M, Pezzilli R, Tomassetti P, et al. Exocrine pancreatic function after alcoholic or biliary acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2004, 28(4):359-363.

[13] Seidensticker F, Otto J, Lankisch PG. Recovery of the pancreas after acute pancreatitis is not necessarily complete[J]. Int J Pancreatol, 1995, 17(3):225-229.DOI:10.1007/bf02785818.

[14] Pelli H, Lappalainen-Lehto R, Piironen A, et al. Pancreatic damage after the first episode of acute alcoholic pancreatitis and its association with the later recurrence rate[J]. Pancreatology, 2009, 9(3):245-251.DOI:10.1159/000212089.

[15] Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Mechanisms of alcoholic pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(12):1816-1826.DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06445.x.

[16] Sarles H. Chronic calcifying pancreatitis-chronic alcoholic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 1974, 66(4):604-616.

[17] Apte MV, Wilson JS, Korsten MA, et al. Effects of ethanol and protein deficiency on pancreatic digestive and lysosomal enzymes[J]. Gut, 1995, 36(2):287-293.

[18] Kahl S, Schutte K, Glasbrenner B, et al. The effect of oral pancreatic enzyme supplementation on the course and outcome of acute pancreatitis: a randomized, double-blind parallel-group study[J]. JOP, 2014, 15(2):165-174.DOI:10.6092/1590-8577/797.

[19] Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy?[J]. JOP, 2010, 11(2):158-162.

[20] Glasbrenner B, Buchler M, Uhl W, et al. Exocrine pancreatic function in the early recovery phase of acute oedematous pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol, 1992, 4:563-567.

[21] Loser C, Mollgard A, Folsch UR. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test[J]. Gut, 1996, 39:580-586.

[22] JM L. Exocrine pancreatic insufficiency. 2nd ed ed. Bremen: UNI-ME, 2010.

[23] Al-Omran M, Groof A, Wilke D. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003,(1):Cd002837.DOI:10.1002/14651858.cd002837.

[24] Gullo L, Sarles H, Mott CB. Functional investigation of the exocrine pancreas following acute pancreatitis[J]. Rendicontidi Gastroenterologia, 1972, 4:18-21.

[25] Büchler M, Hauke A, Malfertheiner P. Follow-up after acute pancreatitis: Morphology and function. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1987.

[26] Airey MC, McMahon MJ. The influence of granular pancreatin upon endocrine and exocrine function during reconvalescence from acute pancreatitis. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1991.

[27] Patankar RV, Chand R, Johnson CD. Pancreatic enzyme supplementation in acute pancreatitis[J]. HPB Surg, 1995, 8(3):159-162.

[28] Meyer JH, Gu YG, Jehn D, et al. Factors that affect the performance of lipase on fat digestion and absorption in a canine model of pancreatic insufficiency[J]. Pancreas, 1994, 9(5):613-623.

[29] Trang T, Chan J, Graham DY. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency in the 21(st) century[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(33):11467-1485.DOI:10.3748/wjg.v20.i33.11467.

[30] 《中華胰腺病雜志》編委會.中國胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范(草案)[J]. 中華胰腺病雜志, 2013,13(1):45-48.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.016.

[31] Toouli J, Biankin AV, Oliver MR, et al. Management of pancreatic exocrine insufficiency: australasian pancreatic club recommendations[J]. Med J Aust, 2010, 193(8):461-467.

[32] Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis[J]. Dig Liver Dis, 2010; 42 Suppl 6:S381-S406.DOI:10.1016/s1590-8658(10)60682-2.

[33] Dominguez-Munoz JE. Chronic pancreatitis and persistent steatorrhea: what is the correct dose of enzymes?[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(7):541-546.DOI:10.1016/j.cgh.2011.02.027.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.018

國家自然科學(xué)基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計劃(AB83030002015034)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2016-04-19)