貓亂

之前人們覺得只要是大便，不管怎樣都有用。現(xiàn)在我們起碼知道，它什么時(shí)候不起效。

坐落在馬薩諸塞劍橋鎮(zhèn)的塞雷斯制藥（Seres Therapeutics）一度是糞便研究界響當(dāng)當(dāng)?shù)拿?，甚至它的鄰居也個(gè)個(gè)名聲在外——且不提此地兩所知名常春藤高校，僅同處一幢大樓的就包括引領(lǐng)基因編輯風(fēng)潮的 Crispr Therapeutics。沒錯(cuò)，塞雷斯確實(shí)在用糞便制藥，確切地說，是想辦法利用人體腸道中的億萬個(gè)細(xì)菌，來治療消化道疾病甚至更多。

這些細(xì)菌再加上其他生活在人體內(nèi)部和表面的所有細(xì)菌，共同構(gòu)成了無形卻龐大的人體菌群，一個(gè)近年來才逐漸進(jìn)入科學(xué)家視線的嶄新世界。細(xì)菌之中有好有壞，但只要整個(gè)系統(tǒng)維持平衡，你的腸道就是健康的。衰老、旅行和藥物治療都有可能造成紊亂，這正是一系列麻煩和痛苦的源頭。

塞雷斯是最早想要主動(dòng)構(gòu)建療法，來調(diào)控人體菌群的創(chuàng)業(yè)公司之一。去年，他們的估值就達(dá)到1.3億美元，這多半是因?yàn)槭治找粋€(gè)前景看好的候選藥物：從健康人的糞便中提取一組菌群，用酒精潤洗過后制成濃縮藥丸。

這種手段被專業(yè)人士稱為“糞菌移植”，而塞雷斯的口服藥丸在那時(shí)已經(jīng)初現(xiàn)成效。這個(gè)世界上最可怕的耐抗生素細(xì)菌之一，叫做艱難梭菌，感染它的患者往往在之前經(jīng)歷了多次抗生素療法，以致腸道內(nèi)的原住民細(xì)菌被掃蕩一空。早期臨床試驗(yàn)顯示，塞雷斯的“菌群藥丸”對(duì)艱難梭菌感染的治愈率高達(dá)97%，這是傳統(tǒng)制藥公司需要仰視的數(shù)字。

所有人都覺得，美國食品藥監(jiān)局（FDA）大概要批準(zhǔn)第一種糞菌移植的藥物了，而塞雷斯自然搶得了先機(jī)，并且有望繼續(xù)攻克其他腸道疾病，比如病因不明、無可靠療法的克羅恩病。但今年7月的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果不妙：接近半數(shù)的患者陸續(xù)重新感染，在統(tǒng)計(jì)上與未接受任何治療的對(duì)照組無異。

看來，實(shí)驗(yàn)室精制的菌群藥丸是失敗了。

距離塞雷斯車程20分鐘的地方，另外一家叫做 OpenBiome 的公司也想找到治愈艱難梭菌感染的法子，而且他們的產(chǎn)品已經(jīng)先于塞雷斯奏效好幾年了。從附近居民管這里叫做“便便銀行”可以看出，他們打的也是糞菌移植的主意。

所不同的是，OpenBiome 篤信純天然無加工的糞便。上百名捐獻(xiàn)者每月來到這里，匿名留下一個(gè)個(gè)密封袋，里面裝著他們新鮮的屎。實(shí)驗(yàn)員們?yōu)闃悠贩Q重，并用布里斯托大便分類法（請(qǐng)自行搜索）分別歸類。然后加一點(diǎn)鹽溶液搖晃均勻，再冷凍起來。

大功告成。這些充其量就是冷凍大便的東西，接下來會(huì)被郵寄給各個(gè)研究所和醫(yī)院。自2012年成立以來，OpenBiome 已經(jīng)成功地治好了超過一萬五千名艱難梭菌感染患者，而且重要的是，復(fù)發(fā)率很低。

如何把大便送進(jìn)人體并不是治療的關(guān)鍵，灌腸、腸鏡或者口服膠囊都可以。（是的，里面就是冷凍干燥的大便，馬特·達(dá)蒙在火星上用來種土豆的那種）按照研發(fā)主任史密斯（Mark Smith）的話來說，“任君挑選”。

然而，如何將產(chǎn)品規(guī)范化卻成了 OpenBiome 的噩夢(mèng)。除去為了活命豁出去的重癥患者，沒有人會(huì)認(rèn)為這可以作為常規(guī)療法，更別提 FDA 那些堅(jiān)持安全第一的保守人士了。雖然便便銀行排除了攜帶有害病原體的捐獻(xiàn)者，但沒有哪種測(cè)試能夠反映一個(gè)人體內(nèi)菌群的全部信息——即使有，光是列表中的大腸桿菌數(shù)目就能把你嚇?biāo)馈?/p>

而且，沒有人知道一個(gè)人的腸道菌群會(huì)對(duì)另一個(gè)人的健康產(chǎn)生什么影響，因?yàn)槠鋫€(gè)體差異之大，甚至可以達(dá)到90%。FDA 在2013年宣布規(guī)范糞菌移植，受到?jīng)_擊最大的就是 OpenBiome 這樣的公司了。雖然便便銀行還能繼續(xù)存在，但一旦有新的更安全的療法出現(xiàn)，它就會(huì)慢慢被取代。

相比做法近似巫醫(yī)的 OpenBiome，塞雷斯在這一點(diǎn)上頗具自信，至少他們有自己的一套理論來解釋，到底是什么擊退了艱難梭菌。根據(jù)塞雷斯的說法，艱難梭菌依靠膽汁酸為生，如果引入另一種與之競(jìng)爭(zhēng)食物的細(xì)菌，比如芽孢桿菌和梭菌，艱難梭菌就會(huì)逐漸餓死。

所以塞雷斯的做法是，從健康人的大便中提取特定的50種競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌，并且用酒精殺死其他的病原體。這樣生產(chǎn)出來的藥丸成分明確，如果療效尚可，應(yīng)該是連 FDA 都會(huì)喜歡的糞便制品吧。

“一開始芽胞桿菌起作用了，大家都深受鼓舞”，自1980年代就開始研究艱難梭菌的流行病學(xué)家戈丁（Dale Gerding）對(duì)同行的失敗心有戚戚，他目前的公司 Rebiotix 也在研制糞便藥丸。他指出，所有建立在菌群基礎(chǔ)上的藥物研發(fā)都需要重新考量，因?yàn)榧S便的神奇效果令醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生了盲目自信，以為菌群的調(diào)控易如反掌。

OpenBiome 的史密斯也同意這個(gè)觀點(diǎn)，但他認(rèn)為從科學(xué)的角度來說，塞雷斯的失敗反而對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有著重要的貢獻(xiàn)?！爱?dāng)然這不是他們想要的結(jié)果，但之前人們覺得只要是大便，不管怎樣都有用。現(xiàn)在我們起碼知道，它什么時(shí)候不起效?！?/p>

早在2008年就開始探索糞菌移植的凱利（Colleen Kelly），是美國最早這么做的胃腸病學(xué)家之一。在數(shù)年的臨床經(jīng)驗(yàn)中，她注意到了一些奇怪的副反應(yīng)，比如一位同時(shí)患有普禿的艱難梭菌感染者，自16歲起就不長(zhǎng)任何毛發(fā)，連腋毛和眉毛都沒有。然而在接受糞菌移植后，新的毛發(fā)竟然開始生長(zhǎng)。

直到凱利偶然跟同事提起，她才發(fā)現(xiàn)這并不是孤例?？上У氖?，她無法倒回去分析兩名患者治療前后的菌群，看看究竟是哪種細(xì)菌的變化讓他們長(zhǎng)出了頭發(fā)。

已經(jīng)有越來越多的案例表明，腸道菌群不僅對(duì)胃腸病有影響。一些患者移植之后體重發(fā)生了顯著變化，另一些則反映他們的抑郁癥消失了，而醫(yī)生們對(duì)此無從解釋。

這也是為什么，在國立健康研究院（NIH）新近宣布的一項(xiàng)計(jì)劃中，所有接受糞菌移植的患者都要在移植前后進(jìn)行體內(nèi)菌群的測(cè)序：不僅是那些擊退艱難梭菌的，還包括所有其他可能帶來副反應(yīng)的細(xì)菌。

而這是韋丹塔生命科學(xué)（Vedanta Biosciences）正在忙活的課題。在他們的實(shí)驗(yàn)室里，數(shù)十臺(tái)桌面儀器在夜以繼日地分析來自世界各地的糞便樣本，并且復(fù)制出相同的菌群。有人懷疑，該公司25平方英里土地上的糞便濃度是地球上最高的。

他們的算法為每個(gè)糞便樣本給出最適合治療的疾病，其中匹配度最高的將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。他們也有了自己的候選藥物，一個(gè)治療炎癥性腸病的細(xì)菌組合，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。當(dāng)然，是 FDA 喜歡的那種藥丸。

也許這才是糞菌移植的未來：自動(dòng)化的儀器在無菌室里培養(yǎng)出對(duì)癥菌群，不需要健康的捐贈(zèng)人，與新鮮冒熱氣的糞便無關(guān)。