張煜劉鑫成 范宏斌

整合素與軟骨細(xì)胞去分化

整合素類；軟骨細(xì)胞；細(xì)胞去分化；軟骨

構(gòu)建組織工程化軟骨常常需要體外擴(kuò)增軟骨細(xì)胞。但是，軟骨細(xì)胞在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增過程中常發(fā)生去分化( dedifferentiation ) 而喪失細(xì)胞表型[1]，導(dǎo)致再生軟骨中II 型膠原、氨基葡萄糖 ( GAG ) 合成減少，易發(fā)生退變。目前有關(guān)去分化的具體機(jī)理尚未闡明，但以往的研究表明去分化主要與體外擴(kuò)增的軟骨細(xì)胞缺乏細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì) ( extracellular matrix，ECM ) 之間有效的信號刺激有關(guān)[2-3]。Integrin ( 整合素 ) 作為細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于細(xì)胞表面，其表達(dá)水平與細(xì)胞活力、細(xì)胞黏附和細(xì)胞表型密切相關(guān)。軟骨細(xì)胞表面的 Integrin 可以將 ECM 中的信號傳遞給細(xì)胞骨架 ( cytoskeleton，CSK ) 和胞漿內(nèi)蛋白，通過多條信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、分化。將現(xiàn) Integrin 在軟骨細(xì)胞去分化中的作用作一綜述。

一、Integrin 結(jié)構(gòu)與信號傳導(dǎo)

軟骨組織主要由軟骨細(xì)胞和 ECM 組成。Integrin 是軟骨細(xì)胞表面的一種跨膜糖蛋白，由 α ( 120～185 kDa ) 和 β ( 90～110 kDa ) 兩個亞單位構(gòu)成異二聚體。目前至少有19 種 α 和 8 種 β 亞單位。α 亞單位和 β 亞單位分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)，其中胞外區(qū)普遍較長，胞內(nèi)區(qū)較短 ( β4 亞單位胞內(nèi)區(qū)較長 )。α 亞單位 N 端有多個 EF- 樣結(jié)構(gòu)，能與 2 價陽離子 ( 尤其是 Ca+) 集合。β 亞單位除了高度保守區(qū)域胞外端外，在靠近跨膜區(qū)的 C 端含有多個富半胱氨酸區(qū)。胞外區(qū)的 α 與 β 亞單位結(jié)合成鏈，共同構(gòu)成特異性受體部分。Integrin 族屬于細(xì)胞黏附分子家族，作用依賴于 Ca2+。并且作為軟骨細(xì)胞表面受體在細(xì)胞與 ECM相互作用中起重要作用，能通過特異性配體識別 ECM 中眾多的蛋白，尤其是纖連蛋白、II 型和 VI 型膠原，且還能作為機(jī)械傳感器感知相應(yīng)機(jī)械力，其中 Integrin αVβ1 尤為重要[4]。

一般來說，不同亞單位組成的異源二聚體 Integrin 的作用是不同的，主要表現(xiàn)在各自的特異性結(jié)合位點(diǎn)與其在信號通路中的功能方面。Integrin 在軟骨細(xì)胞中主要通過 ECM-Integrin-Cell 的方式進(jìn)行信號傳導(dǎo)，ECM 結(jié)合蛋白作為配體與 Integrin 結(jié)合形成信號復(fù)合體。其中常見的信號通路包括 RAS-MKK4 / 7-JNK、RAS-MKK3 / 6-p38MAPK、RAF-MEK-ERK、Rho-ROCK-Sox9 等，這些信號通路依賴 Integrin 家族不同成員表現(xiàn)出對各種信號的特異性。例如 α1β1、α3β1、α5β1 在細(xì)胞力學(xué)信號傳導(dǎo)中作用最為突出[5]。Loeser[6]也在研究中發(fā)現(xiàn)，正常成人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表面主要的 Integrin 類型包括 α1β1、α3β1、α5β1、α10β1、αVβ3 和 αVβ5，而骨關(guān)節(jié)炎 ( OA ) 患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表面主要類型為 α2β1，α4β1，α6β1。這不但表明 Integrin 與軟骨細(xì)胞存活、增殖、分化和基質(zhì)重塑等各項(xiàng)功能息息相關(guān)，也提示大多數(shù)促進(jìn)或者抑制去分化的刺激信號均可通過 ECM-Integrin-Cell 的方式向細(xì)胞內(nèi)或外進(jìn)行傳遞。

二、Integrin 與 ECM 相互作用

軟骨 ECM 是由軟骨細(xì)胞合成并分布到胞外的大分子，不但分布在細(xì)胞表面，也分布在細(xì)胞之間。主要成分包括 II 型膠原、IV 型膠原、IX 型膠原、蛋白聚糖、和多糖等。目前多認(rèn)為 ECM 構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)支持并連接細(xì)胞，Integrin 則可結(jié)合 ECM 中各種信號蛋白，將刺激信號處理后傳遞給細(xì)胞骨架和胞漿內(nèi)蛋白，通過多條通路調(diào)控軟骨細(xì)胞功能[7]。有研究表明，Integrin β1 族是 ECM中主要受體，可通過調(diào)節(jié) GIT1 表達(dá)增加蛋白多糖和 II 型膠原含量，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖并抑制凋亡[8]。這與以往報(bào)道的 α10β1 是穩(wěn)定軟骨細(xì)胞表型的最主要分子之一的研究結(jié)果相吻合[9]。II 型膠原作為軟骨細(xì)胞分泌到 ECM 中的特異標(biāo)志，其表達(dá)降低被認(rèn)為是軟骨細(xì)胞去分化的特異性改變，Xin 等[10]通過 SiRNA 轉(zhuǎn)染新生小鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞抑制 COL2 α1 下調(diào) II 型膠原的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) II 型膠原的缺乏直接導(dǎo)致 Integrin 表型的變化。同時，ECM 和軟骨細(xì)胞間的關(guān)聯(lián)有可能是通過 Integrin 介導(dǎo)的 Ihh / PTHrP 通路得以實(shí)現(xiàn)。提示 Integrin 能夠在軟骨細(xì)胞膜上雙向傳遞信息，影響細(xì)胞去分化。

值得注意的是，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞周基質(zhì) ( pericellular matrix，PCM ) 的生物化學(xué)和生物力學(xué)特性與 ECM 明顯不同[11]。PCM 作為軟骨細(xì)胞外 ECM 中包繞軟骨細(xì)胞的一層狹窄基質(zhì)與所包繞的軟骨細(xì)胞共同構(gòu)成軟骨單位( chondron )[4]，且蛋白多糖與膠原纖維含量明顯高于ECM。ECM 的主要成分為 II 型膠原，而 PCM 以 IV 型膠原為主。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨承受壓力負(fù)荷后，PCM 通過包繞不同數(shù)量的軟骨細(xì)胞由淺入深，逐漸增強(qiáng)抗壓作用來緩解壓力。Knudson 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PCM 中 VI 型膠原可以幫助Integrin 與透明質(zhì)酸相互作用，借此傳導(dǎo)力學(xué)信號進(jìn)入軟骨細(xì)胞。研究表明 PCM 在軟骨細(xì)胞的整個信號傳導(dǎo)系統(tǒng)中起到重要作用[12]。Vonk 等[13]研究 PCM 降解后的單純軟骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，單純軟骨細(xì)胞相比保留 PCM 基質(zhì)的軟骨細(xì)胞，II 型膠原表達(dá)量明顯較低，且 I 型膠原表達(dá)量升高。證明 PCM 能提供正常軟骨細(xì)胞生長、分化所需要的微環(huán)境。Guilak 等[14]也發(fā)現(xiàn) PCM 可作為細(xì)胞表面 Integrin 與ECM 之間相互作用的介質(zhì)。以上研究均表明 PCM 在軟骨細(xì)胞生理活動中的功能有別于 ECM，呈現(xiàn)出自身的特性。

三、Integrin 與 CSK 相互作用

細(xì)胞骨架是胞質(zhì)中蛋白纖維交織而成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由微絲 ( microtubule，MT )、微管 ( microfilament，MF ) 與中間纖維 ( intermediate filament，IF ) 組成。主要維持軟骨細(xì)胞黏彈性與固態(tài)特性，并且保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性[15]。同時，CSK 在應(yīng)力傳導(dǎo)中也不可或缺，能夠?qū)?yīng)力刺激迅速傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部各個部位。Integrin 作為溝通 CSK與 ECM 的橋梁，存在許多關(guān)鍵連接位點(diǎn)，保證刺激信號在 ECM-Integrin-CSK 所構(gòu)成的結(jié)構(gòu)系統(tǒng)中有效作用，其中黏著斑 ( focal adhesions，F(xiàn)As ) 是重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

FAs 位于細(xì)胞與胞外基質(zhì)間，作為將 ECM 與 CSK 聯(lián)系起來的多蛋白聚集體，可結(jié)合介質(zhì)蛋白與 Integrin β 亞單位和細(xì)胞骨架肌動蛋白 ( actin )，形成黏著斑復(fù)合體( focal adhesion complex，F(xiàn)AC )，引導(dǎo)肌動蛋白形成應(yīng)力纖維將 Integrin 胞外區(qū)和 ECM 相連，胞內(nèi)區(qū)與細(xì)胞骨架相連。整個結(jié)構(gòu)復(fù)合體又結(jié)合諸多信號蛋白，例如：踝蛋白 ( talin )、輔肌動蛋白 ( α-actinin )、絲蛋白、蛋白激酶 C ( PKC )、黏著斑激酶 ( FAK ) 等。因?yàn)?Integrin 本身不具有激酶活性，F(xiàn)AC 利用銜接蛋白啟動多種細(xì)胞信號通路，保證了 Integrin 發(fā)揮細(xì)胞膜上雙向傳遞信息的作用。另外，在黏著斑相關(guān)的細(xì)胞特異性黏附途徑中，細(xì)胞外基質(zhì)肽序列 ( RGD ) 可結(jié)合不同的 Integrin 亞型發(fā)揮重要作用，影響軟骨細(xì)胞和膠原纖維之間的黏附[16]，是目前研究的重要細(xì)胞膜受體識別位點(diǎn)。

四、Integrin 與軟骨細(xì)胞去分化

眾所周知，軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)存在的去分化現(xiàn)象已經(jīng)成為組織工程化軟骨進(jìn)步的桎梏。但目前對軟骨細(xì)胞去分化的研究大多集中在正常軟骨細(xì)胞和去分化軟骨細(xì)胞在基因、蛋白表達(dá)及表型上的差異，對去分化起因的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。比較確定的是，去分化現(xiàn)象與軟骨細(xì)胞衰老密切相關(guān)。其中陸峻泓等[17]研究發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞去分化過程中端粒酶與凋亡抑制基因 Bcl-2 表達(dá)下降，但并沒有對軟骨細(xì)胞去分化后再分化進(jìn)一步研究。此外，印第安刺猬蛋白 ( Ihh ) 依賴的 Wnt / β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Notch 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、MAPK 信號通路也被證明參與軟骨細(xì)胞去分化過程。Integrin 如前所述，作為軟骨細(xì)胞刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的樞紐，在其中的作用不容忽視。

1. Integrin 介導(dǎo)的生物化學(xué)信號通路與軟骨細(xì)胞去分化：與正常軟骨細(xì)胞相比，去分化的軟骨細(xì)胞在細(xì)胞表型、基因調(diào)控和基因表達(dá)上均有差異。其形態(tài)由圓形和多角形的“鋪路石”樣外觀逐漸變?yōu)轭惱w維細(xì)胞樣的長梭形、扁平形，同時 II 型膠原、軟骨基質(zhì)多聚蛋白、氨基葡萄糖、軟骨黏附素、踝蛋白、FAK 表達(dá)均下調(diào)；I、IV、VI 型膠原等表達(dá)上調(diào)。但眾多因子變化中，各自針對 Integrin 的作用究竟是單向還是雙向？因子之間是否存在相互作用？Integrin 接受因子刺激后是否會反饋影響因子表達(dá)？這些問題還有待進(jìn)一步研究。例如：目前已知TGF-β 具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化和促進(jìn)軟骨特異性ECM 與軟骨形成的能力。其能增加 Integrin α5β1 的表達(dá)，但同時并不增加 α1β1 表達(dá)[18]。而 Zhang 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Integrin 與 ECM 相互作用可激活 TGF-β / SMAD 信號通路抑制軟骨細(xì)胞肥大。這與已知的 TGF-β / SMAD 信號通路可上調(diào) Sox9 mRNA 水平，增強(qiáng)相關(guān)蛋白表達(dá)對抗軟骨細(xì)胞去分化相一致。

通常隨著軟骨細(xì)胞去分化程度加重，ECM 相關(guān)基因表達(dá)水平明顯下降，Integrin 表達(dá)逐漸升高。但并非所有的 Integrin 家族成員對軟骨細(xì)胞去分化刺激表現(xiàn)出一致的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞去分化會導(dǎo)致 Integrin α5 表達(dá)減少，同時 α1、α2、α3 的表達(dá)卻增加[20]。生長分化因子 5 ( growth and differentiation factor-5，GDF-5 ) 可誘導(dǎo) α5 亞單位的表達(dá)，從而維持軟骨細(xì)胞表型，對抗去分化。但肥大軟骨細(xì)胞中表達(dá)的 Integrin αV 則相反，使用骨形成蛋白-7 ( bone morphogenefie protein-7，BMP-7 ) 誘導(dǎo) αV 表達(dá)后，肥大軟骨細(xì)胞去分化程度加重。此外，Goessler 等[21]發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞傳代過程中 α5β1 表達(dá)明顯上調(diào)，軟骨分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 Sox9 ( SRY-related high mobility group-box gene9 ) 的表達(dá)逐漸下調(diào)。目前，II 型膠原、GAG 和 Sox9是研究較多的體現(xiàn)軟骨細(xì)胞去分化程度相對可靠的特異性因子，這些特異性因子與 Integrin 不同亞型的不同作用還有待進(jìn)一步研究。

Ramos[22]發(fā)現(xiàn) Integrin αVβ5 亞型主要通過 Ras-Raf-MEK-ERK 信號通路活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 ( ERK )從而抑制軟骨相關(guān)基因表達(dá)。抑制 Integrin αVβ5 后，ERK 活化降低且 Sox9 活性提高，促進(jìn)了軟骨特征性 II 型膠原、IX 型膠原和 GAG 的表達(dá)[23]。這提示抑制 Integrin αVβ5、RAS 或拮抗 ERK 的活性都可以阻止軟骨細(xì)胞去分化，但亦有研究發(fā)現(xiàn) Integrin αVβ5 對抗去分化作用隨時間延長而降低[24]。另外，Integrin 中類似于 ERK 通路的還有c-Jun 氨基末端激酶 ( JNK ) 通路和 P38 MAPK 通路，它們共同的上游分子均為絲裂原活化蛋白激酶 ( MAPK )。通過使用拮抗劑抑制 ERK、JNK 和 P38 的活性都能夠抑制去分化功能。但是與 ERK 和 JNK 相比，P38 MAPK 通路抑制軟骨細(xì)胞去分化的作用更強(qiáng)[25]。這提示各型 Integrin 中不同信號通路功能是否有區(qū)別？P38 MAPK 通路是否也受Ras 調(diào)控？這有待進(jìn)一步研究。

2. Integrin 介導(dǎo)的生物力學(xué)信號通路與軟骨細(xì)胞去分化：生理?xiàng)l件下，關(guān)節(jié)軟骨是體內(nèi)重要的應(yīng)力減震組織，能夠通過感知力學(xué)刺激來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的生理活動。研究證明 ECM 與 PCM 在接受生物力學(xué)信號刺激、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞功能方面有重要作用[26]。ECM 中的組織蛋白酶 K ( cathepsin K，CTSK ) 是一種降解酶，在去分化的軟骨細(xì)胞中高表達(dá)，Ruettger 等[27]發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象可能與 II 型膠原激活蛋白激酶 ( PKC ) 通路和 MAPK 通路相關(guān)。Peters 等[28]使用碘醋酸鈉與星孢菌素分別處理軟骨細(xì)胞與軟骨單位后發(fā)現(xiàn)，軟骨單位的凋亡率與死亡率明顯低于軟骨細(xì)胞，提示 PCM 對軟骨細(xì)胞有保護(hù)作用。由于 PCM 與軟骨細(xì)胞直接毗鄰，其在很大程度上可影響細(xì)胞的力學(xué)特性，Wilusz等[29]運(yùn)用原子顯微鏡剛性映射技術(shù)與免疫熒光技術(shù)，不但發(fā)現(xiàn)缺乏 IV 型膠原的 PCM 彈性模量較高，而且證實(shí)體外培養(yǎng)軟骨單位中的 PCM 可優(yōu)化軟骨細(xì)胞去分化相關(guān)基因表型的穩(wěn)定性及表達(dá)能力。Murray 等[30]研究表明 PCM中 IV 膠原被破壞后，PCM 會發(fā)生降解并促使軟骨細(xì)胞去分化。但目前有關(guān) PCM 如何影響去分化的研究較少，特別是 ECM 與 PCM 各自感受力學(xué)刺激信號后如何與 Integrin的相互作用影響去分化尚無報(bào)道。

力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的作用非常復(fù)雜，其中細(xì)胞基質(zhì)傳遞給軟骨細(xì)胞的力學(xué)刺激通過 Integrin 通路、牽張激活性離子通道 ( stretch activatedionchannels，SACs ) 和細(xì)胞骨架等轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)生物學(xué)信號，影響靶基因表達(dá)。Millward等[31]發(fā)現(xiàn)，骨性關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞通過 Integrin α5β1 傳導(dǎo)力學(xué)刺激。而 Lucechinetti 等[32]通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Integrin α5 可能是軟骨細(xì)胞的主要力學(xué)感受器。適宜的力學(xué)刺激有利于軟骨細(xì)胞的修復(fù)，可如何保持力學(xué)信號對軟骨細(xì)胞的良性刺激作用目前還不十分清楚。有研究表明，適宜的周期性力學(xué)刺激可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成和細(xì)胞增殖修復(fù)，而不恰當(dāng)?shù)某掷m(xù)性壓力則使得細(xì)胞基質(zhì)減少，細(xì)胞凋亡增加[33]。另外，Integrin 胞內(nèi)區(qū)尾部結(jié)構(gòu)較短，不具有酶活性，必須通過某些介質(zhì)蛋白如樁蛋白( Paxillin )、Shc 和 Tensin 來介導(dǎo)，形成 FAC 發(fā)揮作用。有研究表明，F(xiàn)AC 最先募集來的信號分子是 FAK，并且通過 FAK 可激活 MAPK 信號通路[34]。力學(xué)信號還可通過Integrin β-Src-Rac-MEK-ERK 通路傳導(dǎo)，使用拮抗劑抑制此通路后，軟骨細(xì)胞的增殖和 GAG 的合成相應(yīng)降低[35]。但該研究并未采用研究軟骨細(xì)胞常用的周期性壓力刺激模式，壓力信號能否通過該信號傳導(dǎo)通路尚待驗(yàn)證。

目前低強(qiáng)度脈沖超聲波 ( low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS ) 對軟骨細(xì)胞的影響研究較多。有研究表明LIPUS 可以通過 Integrin 介導(dǎo)的 P38 MAPK 通路影響 ECM的分泌[36]。Iwabuchi 等[37]則發(fā)現(xiàn)用 LIPUS 處理過的軟骨細(xì)胞可通過 Integrin β1 受體與 ERK1 / 2 的磷酸化誘導(dǎo)Cox-2 表達(dá)。而 Cheng 等[38]在骨關(guān)節(jié)炎 ( OA ) 的軟骨細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，LIPUS 可能影響 Integrin-FAK-P13K-Akt 通路使得軟骨細(xì)胞對抗去分化相關(guān)基因表達(dá)增加，減少骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞的凋亡。這些研究都提示軟骨細(xì)胞對同一種類的力學(xué)刺激反應(yīng)可能是多樣的，且不同種類的力學(xué)刺激在細(xì)胞中產(chǎn)生的效應(yīng)是復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的。

綜上所述，Integrin 因自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將軟骨細(xì)胞胞外基質(zhì)與胞內(nèi)作用蛋白聯(lián)系成統(tǒng)一的系統(tǒng)，能介導(dǎo)軟骨細(xì)胞感受外界環(huán)境刺激做出應(yīng)答，調(diào)節(jié)細(xì)胞各項(xiàng)功能。大量研究表明，孤立的 Integrin 并不具有明確的促進(jìn)或抑制去分化傾向，但誘導(dǎo)去分化的外界刺激信號通過特異的 Integrin 進(jìn)入胞內(nèi)，并且去分化的軟骨細(xì)胞細(xì)胞表型、基因調(diào)控和基因表達(dá)方面的改變又經(jīng) Integrin 傳遞出胞外與 ECM 產(chǎn)生互動。這一特性決定了 Integrin 可能是解決軟骨細(xì)胞去分化現(xiàn)象的重要環(huán)節(jié)。但因?yàn)?Integrin 影響去分化的具體機(jī)制還不十分清楚，又或目前對 Integrin 在軟骨細(xì)胞去分化現(xiàn)象中的研究重點(diǎn)集中在其不同亞單位在不同刺激信號下的表現(xiàn)。而對于包括各種類信號通路如何調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞功能，以及信號刺激對 Integrin 亞型的影響是否有交互作用等還不明確，使得 Integrin 在軟骨細(xì)胞去分化進(jìn)程中的作用沒有得到足夠重視。在以后的研究中，應(yīng)當(dāng)以 Integrin 作為立足點(diǎn)，加大對其影響去分化的機(jī)制的探索，促進(jìn)軟骨組織工程的進(jìn)一步發(fā)展。

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( 本文編輯：李慧文 )

Integrin and dedifferentiation of chondrocyte

ZHANG Yu-shen, LIU Xin-cheng, FAN Hong-bin. Institute of Orthopedics, Xijing Hospital, the fourth Military Medical University, Xi’an, Shanxi, 710032, China

FAN Hong-bin, E-mail: fanhb@fmmu.edu.cn.

ObjectiveIn order to provide a better way to increase the quality of tissue-engineered cartilage, the effects of integrin on the dedifferentiation of chondrocyte were reviewed. Methods By searching PubMed and CBM, we reviewed published papers on integrin and chondrocyte dedifferentiation and analyzed the effects of integrin. Results ( 1 ) Integrin is a transmembrane glycoprotein on the surface of chondrocyte, belonging to the family of cell adhesion molecules. As the surface receptor of chondrocyte, it plays an important role in the interaction between the cell and extracellular matrix ( ECM ). ( 2 ) Integrin, which can be combined with a variety of signaling protein in the ECM, will transmit the stimulus signals to the cytoskeletal ( CSK ) and cytosolic proteins. Additionally, it can regulate the function of chondrocyte and affect the dedifferentiation through multiple pathways. ( 3 ) As a bridge between CSK and ECM, there are a number of critical junctions in the integrin which ensure normal operation of the signal of ECMIntegrin-CSK. ( 4 ) Because of the structural characteristics, a unif i ed system of ECM and the intracellular protein are linked by integrin, which can be used to mediate the stimulation and regulate the function of chondrocyte. Conclusions Chondrocyte dedifferentition is closely related to integrin, which can affect cell viability, cell adhesion and cell phenotype. Due to the transmition of ECM, it can regulate the chondrocyte dedifferentiation process through specif i c singling pathway.

Integrins; Chondrocytes; Cell dedifferentiation; Cartilage

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.03.015

Q291

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 ( 31170936，31470936 )

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院全軍骨科研究所

范宏斌，Email: fanhb@fmmu.edu.cn

2016-10-19 )