張力荔

（湖南環(huán)境生物職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽 421001）

1 宮頸癌和HPV

流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，PHV感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)病的必要因素，因此，抑制HPV感染是預(yù)防宮頸癌的最基礎(chǔ)的途徑[1]。

HPV是乳頭瘤空泡病毒，屬乳多空病毒科，無包膜，電鏡下觀察，呈20面體對稱結(jié)構(gòu)，其衣殼蛋白主要由L1衣殼蛋白組成。HPVL1衣殼蛋白在體外的各個表達(dá)系統(tǒng)中均為高效表達(dá)，在大腸桿菌真核表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞桿狀病菌表達(dá)系統(tǒng)、酵母真核表達(dá)系統(tǒng)以及一些其他真核細(xì)胞中均有突出表現(xiàn)。

HPV預(yù)防疫苗主要通過體疫免疫來實(shí)現(xiàn)HPV感染的預(yù)防。通常，主要衣殼蛋白L1及次要衣殼蛋白L2被視為靶抗原，并借此誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)有效的局部免疫反應(yīng)和高滴度的中和抗體，從而阻斷HPV的長期感染與重復(fù)感染。

2 宮頸癌疫苗的應(yīng)用

目前，已經(jīng)研發(fā)并使用的HPV疫苗均系類病毒蛋白顆粒疫苗（VLPs疫苗），這類疫苗充分利用L1衣殼蛋白的自身組裝的特性，具有很強(qiáng)的免疫原性，可使患者體內(nèi)由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答得以激活，進(jìn)而產(chǎn)生中和抗體，起到保護(hù)作用。另外，將一定的佐劑添加至疫苗當(dāng)中，可增強(qiáng)免疫反應(yīng)。二價疫苗和四價疫苗早已上市，應(yīng)用比較廣泛，相關(guān)研究成果也較多，九價疫苗和其他疫苗的相關(guān)評價等還有待進(jìn)一步開展。

3 HPV四價疫苗（Gardasil 4）

Gardasil 4是首個HPV預(yù)防疫苗，針對HPV16、HPV18型別的宮頸癌及HPV16、HPV11型別的尖銳濕疣。Gardasil 4是4價L1-VLP疫苗，采用釀酒酵母系統(tǒng)進(jìn)行表達(dá)。Gardasil 4經(jīng)過12次臨床試驗(yàn)，對其效果和安全性進(jìn)行驗(yàn)證后才上市，參與實(shí)驗(yàn)的人數(shù)約1.2萬例次，年齡區(qū)間為15～26歲，并進(jìn)行4～5年的隨訪后揭盲，證實(shí)，Gardasil 4在對應(yīng)型別的持續(xù)HPV感染、宮頸病變、宮頸原位癌中，保護(hù)率為100%（76%～100%），在病毒引發(fā)的肛門外生殖器病變中，保護(hù)率為100%（88%～100%）；且在試驗(yàn)中，未出現(xiàn)重度安全問題及疫苗相關(guān)性不良反應(yīng)或事件，且又進(jìn)行后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對象年齡拓展至24～45歲的女性，安全性和有效性均都得到有效證實(shí)。

4 HPV二價疫苗（Cervarix）

與Gardasil 4相同，Cervarix也是針對HPV16、HPV18型別的宮頸癌的疫苗，所利用的L1蛋白是截短自桿狀病毒－昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)C端，其制備方法是通過多步層析及體外解聚再組裝，是一種均一的VLPs。Cervarix采用的是新型佐劑ASO4，是將3-去酰基脂質(zhì) A（MPL：一種內(nèi)毒素的磷酸修飾物）加入到原有的鋁佐劑中，臨床證實(shí)，內(nèi)毒素雖有毒素，但也能發(fā)揮良好的佐劑效應(yīng)，而MPL經(jīng)磷酸化改造后，其毒性會降到最低，但佐劑特性卻不會受到破壞[2]。

上市前，Cervarix經(jīng)過了更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)，該疫苗在HPV16、HPV18型別的宮頸癌中，其安全性和有效性均較高，持續(xù)感染的保護(hù)率達(dá)96%（75%～100%），相關(guān)CIN的保護(hù)率達(dá)100%（42.4%～100%）。另外，其持久性較高，接種4～5年后，仍保持98%的抗體陽性率。但由于佐劑中含有MPL，不良反應(yīng)的發(fā)生率較Gardasil 4高[3]。

5 HPV九價疫苗（Gardasil 9）

Gardasil 9也是由釀酒酵母生產(chǎn)的HPVL1-VLPs，包含9個HPV型別，對高危型HPV16/18/31/33/45/52/58等導(dǎo)致的相關(guān)宮頸癌、肛門癌等、低危型HPV6/11等導(dǎo)致的尖銳濕疣等均有顯著的預(yù)防效果。Gardasil 9 對HPV感染的保護(hù)率由70%提升至90%，是HPV疫苗研制的重大突破。臨床實(shí)驗(yàn)表明，Gardasil 9與Gardasil 4在其所針對的宮頸癌型別中的保護(hù)率相似，在其余5種型別的預(yù)防的有效率為96%，且在不同年齡組的女性間的效果均得到證實(shí)。

6 其他種類疫苗

除上述疫苗外，HPVL1五聚體殼粒也被多個實(shí)驗(yàn)作為疫苗抗原，成本低、穩(wěn)定性好，但產(chǎn)生的保護(hù)性抗體滴度較VLP低1000倍。

多肽疫苗與蛋白疫苗是以HPV12為候選抗原的疫苗，應(yīng)用發(fā)展也較快，作為單獨(dú)免疫使用時，會有足量的L2型間交叉中和抗體形成，保護(hù)率較高。且L2含多個廣譜中和表位，發(fā)展為廣譜疫苗的潛能較突出，但產(chǎn)生的保護(hù)性滴度同樣低于L1VLPs。

7 總結(jié)與展望

宮頸癌是危害較大的惡性腫瘤，病因明確，因而疫苗的研發(fā)和應(yīng)用發(fā)展態(tài)勢良好，預(yù)防效果突出，不斷有新的突破和進(jìn)展。但部分疫苗在推廣上還存在一定挑戰(zhàn)，且宮頸癌在男性中也有傳播，疫苗的應(yīng)用還存在爭議，仍需要不斷研發(fā)，并改進(jìn)疫苗接種方案等，提升其保護(hù)率和適用性。

[1] 張菲菲,等.宮頸癌疫苗及其應(yīng)用[J] .中華健康管理學(xué)雜志,2013,7(4):259-261.

[2] 常永生.宮頸癌疫苗推廣應(yīng)用前景分析[J] .社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2014,12(16):78-79.

[3] 趙 超,魏麗惠.HPV疫苗的臨床應(yīng)用價值[J] .國際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2015,34(6):462-466.