師麗娟 馮恩志 楊生岳

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呼出氣一氧化氮檢測在慢性阻塞性肺疾病臨床應用中的研究進展

師麗娟 馮恩志 楊生岳

肺疾病，慢性阻塞性； 呼出氣一氧化氮； 臨床應用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的可預防和可治療的慢性氣道炎癥性疾病，其氣流受限多呈進行性進展[1]?？陀^、精確的評估COPD患者氣道炎癥變化情況及其程度對病情的判斷和指導治療均有重要臨床意義。目前臨床上仍以肺功能檢查和臨床癥狀表現(xiàn)來指導COPD的治療和判斷病情，但肺功能和臨床癥狀不能直接反映氣道炎癥程度。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是被國際公認反映氣道炎癥的主要生物標志物之一，可以反映氣道炎癥及其嚴重程度，是評價氣道炎癥的“金標準”，也是唯一用于臨床直接檢測氣道炎癥的生物標志物[2]。FeNO具有檢測簡便、無創(chuàng)、安全、快速、精確、重復性好，且能輔助診斷、量化氣道炎癥等特點。目前FeNO檢測用于支氣管哮喘輔助診斷的研究較多，而在COPD臨床應用中的研究相對較少。本文就近年來FeNO 檢測在COPD臨床應用中的研究進展作一綜述。

一、FeNO在COPD輔助診斷中的應用價值

檢測FeNO對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation, AECOPD)和穩(wěn)定期的輔助診斷和預后判斷的應用價值目前雖然仍存在一些爭議，但多數(shù)認為FeNO檢測可以作為COPD的輔助診斷指標，因為AECOPD患者存在氣道感染，感染可引起許多細胞如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等合成、釋放NO增多，導致氣道炎癥，而當感染控制后的穩(wěn)定期，NO合成、釋放減少[3]。熊英等[4]對66例COPD患者在急性加重期和穩(wěn)定期檢測FeNO濃度，并與62例健康人比較，結果顯示，急性加重期FeNO濃度明顯高于穩(wěn)定期，穩(wěn)定期明顯高于健康組，認為檢測COPD患者FeNO水平，有助于了解其病情，為臨床診治提供依據(jù)。王瓊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者FeNO水平顯著高于COPD患者，COPD患者顯著高于健康人，三組之間均有統(tǒng)計學意義。提示，檢測FeNO水平有助于氣道炎癥性疾病的動態(tài)觀察。張樹榮等[6]檢測老年支氣管哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS )、COPD、支氣管哮喘和非呼吸系統(tǒng)疾病老年患者的FeNO水平，結果顯示，支氣管哮喘組FeNO水平顯著高于COPD組及非呼吸系統(tǒng)疾病組，認為COPD患者的FeNO水平與哮喘和老年ACOS存在明顯差異，可作為輔助診斷，且對老年患者的氣道炎癥水平具有良好的評估作用。周娟等[7]和張永紅等[8]研究認為，檢測FeNO水平是鑒別AECOPD和支氣管哮喘的重要生物標志物，有一定臨床意義。但也有研究報道，COPD和哮喘患者FeNO水平無統(tǒng)計學意義，提示檢測 FeNO在COPD和哮喘的診斷與鑒別診斷中應用價值有限[9-10]。由上可見，多數(shù)研究提示，檢測FeNO對AECOPD的輔助診斷及與支氣管哮喘的鑒別診斷有重要臨床應用價值，但也有少數(shù)認為其意義有限。COPD、哮喘和ACOS的主要表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，但它們的效應細胞有所不同，COPD的主要效應細胞為中性粒細胞，而哮喘的主要效應細胞是嗜酸性粒細胞。所以尚需多中心、大樣本進一步研究COPD、哮喘、ASOS患者FeNO水平的變化特點，探討對三者的輔助診斷、鑒別診斷價值和量化標準。

二、COPD病情嚴重程度與FeNO水平的關系

目前有關COPD患者FeNO水平與其病情嚴重程度的關系仍存在爭議，多數(shù)研究結果顯示，二者無顯著相關性。張樹榮等[11]對老年AECOPD患者檢測FeNO水平，以27ppb為“切點”，將76例患者分為高水平及低水平FeNO 2組，并采用mMRC問卷調(diào)查進行病情嚴重程度評估，結果發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者FeNO高水平組與低水平組之間病情程度無明顯差異。提示，F(xiàn)eNO不宜作為評估老年AECOPD患者病情嚴重程度的指標。Donohue 等[12]對191例COPD患者檢測FeNO水平，并作了病情嚴重程度分級，結果顯示，F(xiàn)eNO水平與病情嚴重程度分級無明顯相關性。Antus等[13]對58例COPD患者隨訪3年，在急性加重期檢測FeNO濃度，以FeNO值27ppb為“切點”分為高濃度及低濃度2組，結果提示，F(xiàn)eNO值不能預測未來急性加重的風險。但也有報道，COPD患者FeNO濃度高低與病情嚴重程度有一定關系。黃祥亞等[14]報道，COPD患者氣流受限程度較重者FeNO水平較低，而氣流受限程度較輕者則較高，但與患者的臨床癥狀無相關。認為FeNO可作為評價COPD患者的病情嚴重程度，但不能評估其臨床控制水平。

三、COPD患者肺功能受損程度與FeNO水平的相關性

多數(shù)研究報道，COPD患者肺功能受損程度與FeNO水平無明顯相關。劉紅艷等[15]報道，AECOPD患者治療前后FeNO水平與第1秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second expressed as percentage predictted, FEV1%)無明顯差異。夏清等[16]通過對AECOPD研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與肺功能受損程度無相關。Antus等[17]報道，AECOPD患者入院時及出院時FeNO絕對值無明顯相關。但有少數(shù)報道COPD患者FeNO水平與肺功能受損程度有一定關系。翟豫疆等[18]研究了70例AECOPD患者FeNO水平與肺功能受損程度的關系，結果顯示，不同級別的肺功能患者FeNO水平有明顯差異，隨著肺功能的下降，F(xiàn)eNo值隨之降低，F(xiàn)eNO與第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second to ratio of forced vital capacity, FEV1/FVC) 呈負相關。認為FeNO檢測對AECOPD患者氣道炎癥的判斷有一定意義。云俊杰等[19]對非吸煙的AECOPD患者及健康人進行FeNO、FEV1%檢測，并作了CAT評分，結果顯示，治療前AECOPD患者FeNO水平、FEV1%與健康組比較有明顯差異，而治療后差異無統(tǒng)計學意義；AECOPD患者FeNO與FEV1%負相關，而COPD穩(wěn)定期無顯著相關。

四、FeNO檢測在指導COPD治療中的臨床應用

COPD的主要特征是由各種炎癥因子介導引起的氣道慢性炎癥，其治療主要是抑制氣道炎癥反應，糖皮質激素已被公認具有良好的抗炎作用。多數(shù)學者研究認為，F(xiàn)eNO檢測對指導COPD糖皮質激素的治療有一定意義。朱敏等[20]對已戒煙的重度COPD患者，在采用吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid, ICS)治療前和治療1周后進行了FeNO及FEV1變化的觀察，結果發(fā)現(xiàn)，對ICS有反應者(FEV1增加≥200 ml)較無反應者FeNO水平明顯升高，利用FeNO診斷有反應者和無反應者的AUC為0.767。提示FeNO檢測是預測已戒煙的重度COPD患者ICS療效的良好指標。王曾等[21]報道，AECOPD患者FeNO水平明顯高于穩(wěn)定期患者，穩(wěn)定期患者明顯高于健康對照組；AECOPD組靜滴糖皮質激素治療后，F(xiàn)EV1值明顯升高，F(xiàn)eNO水平明顯降低，對激素治療有反應者(FEV1增加≥200 ml)FeNO水平明顯高于無反應者(FEV1增加< 200 ml)。提示FeNO檢測是評估氣道炎癥的理想指標，對臨床是否使用激素治療有指導意義。Donohue等[22]對200例COPD患者的FeNO檢測發(fā)現(xiàn)，大部分COPD合并哮喘患者的FeNO值為中等水平和高水平，而COPD合并肺氣腫患者FeNO值相對較低。提示FeNO檢測可用于氣道炎癥的判斷、指導COPD患者糖皮質激素的治療及患者的管理。Antus等[13]報道，F(xiàn)eNO高水平的AECOPD患者通過糖皮質激素和支氣管舒張劑治療后，F(xiàn)eNO水平明顯降低。說明FeNO值可指導糖皮質激素的應用，預測其治療整體反應。劉紅艷等[15]對25例AECOPD患者在糖皮質激素治療前后觀察了FeNO水平的變化，結果顯示，治療后FeNO水平降至健康對照組水平。提示AECOPD患者FeNO檢測可預測抗炎治療效果。張樹榮等[11]將老年AECOPD患者分為高FeNO水平組和低水平組，前者在常規(guī)治療的基礎上加用糖皮質激素治療，后者僅用常規(guī)治療，結果顯示，F(xiàn)eNO高水平組治療后FeNO水平較治療前明顯降低。認為FeNO檢測可指導老年COPD患者用藥的選擇，部分低FeNO患者可不用糖皮質激素治療。

五、吸煙對COPD患者FeNO水平的影響

吸煙對COPD患者FeNO水平的影響尚有爭議。部分研究顯示，吸煙可降低COPD患者FeNO水平。Beg等[23]報道，未戒煙的COPD患者FeNO水平低于已戒煙的COPD患者，提示吸煙可降低COPD患者FeNO水平。Kharitonov等[24]報道，吸煙不僅可降低COPD患者的FeNO水平，而且與其吸煙量明顯相關。Lehouck等[25]研究結果顯示，COPD患者FeNO水平與GOLD分級和糖皮質激素比較，當前吸煙是影響其FeNO水平最為有價值的變量。但也有報道吸煙對COPD患者FeNO水平無明顯影響。夏清等[16]報道，COPD和哮喘患者吸煙與無吸煙組之間FeNO水平無明顯差異，提示吸煙不會降低FeNO水平。周童等[26]的研究結果也顯示，AECOPD患者FeNO水平與吸煙狀態(tài)、有無持續(xù)性吸入糖皮質激素治療無關聯(lián)。

綜上所述，檢測COPD患者FeNO水平可作為其輔助診斷、判斷氣道炎癥、指導糖皮質激素應用的一種有用手段，所以檢測FeNO對COPD患者有重要臨床意義。但影響FeNO檢測結果的因素很多，如飲食、吸煙、體質指數(shù)、檢測方法的規(guī)范性和準確性等；在現(xiàn)有報道中，多數(shù)研究樣本量較少，試驗設計的科學性、合理性不夠嚴謹，尚未得出比較一致的確切結論。所以，目前需要多中心大樣本、多因素多方式、設計科學嚴謹?shù)木C合研究和探索，得出確切結論、量化標準、應用價值，從而才能在臨床上廣泛推廣應用。

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(本文編輯：張大春)

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