岱德羽 劉曉民 馬雨霞 宋宇 任強(qiáng) 劉月 李忠義

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血小板體積分布寬度影響社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度及預(yù)后的研究進(jìn)展

岱德羽 劉曉民 馬雨霞 宋宇 任強(qiáng) 劉月 李忠義

社區(qū)獲得性肺炎； 血小板體積分布寬度； 血小板； 炎癥

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)在世界范圍內(nèi)具有高發(fā)病率、高死亡率，是威脅人類健康的主要疾病之一[1]。病情嚴(yán)重程度評估是CAP患者治療過程中的關(guān)鍵，其可以影響患者治療方案、治療環(huán)境的選擇及患者的預(yù)后。傳統(tǒng)的評分系統(tǒng)，如肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(pneumonia severity index, PSI)、CURB-65等評分系統(tǒng)，在臨床應(yīng)用中有一定局限性，不具備較強(qiáng)的實(shí)用性，且操作過程復(fù)雜繁多。此外，一些炎性標(biāo)志物也可用來評估CAP的嚴(yán)重程度，比如降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、血小板相關(guān)系數(shù)等。其中，部分炎性標(biāo)志物(如PCT、CRP等)價格昂貴、不能即時獲得，且不能客觀的診斷病情的嚴(yán)重度。

血小板相關(guān)系數(shù)是血液檢查的常規(guī)指標(biāo)，主要包括血小板計數(shù)(platelet, PLT)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width, PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume, MPV )、血小板壓積(plateletcrit, PCT)及大血小板比例(platelet-large cell rate, P-LCR)。其中，PDW是指血小板體積分布的變異系數(shù)，反映了血小板體積的異質(zhì)性，即血小板體積大小不均的程度。PDW升高表示血小板的體積差異大，有不同程度的血小板消耗。近年來研究指出PDW數(shù)值與炎癥反應(yīng)有相關(guān)性，并提出通過檢測CAP患者的PDW值可作為評估其疾病進(jìn)程及預(yù)后的一項參考指標(biāo)。

一、PDW在炎癥反應(yīng)中的作用

PDW是反映血液內(nèi)血小板容積變異的參數(shù)，以血小板體積大小的變異系數(shù)(CV%)表示，目前國內(nèi)有研究指出PDW的參考范圍是9.0%～13.0%，在正常范圍內(nèi)表明血小板體積均一性高。PDW的異常要根據(jù)其參考范圍來判斷，而參考范圍因各個地區(qū)的地理環(huán)境、生活水平、不同的血細(xì)胞分析儀等因素的影響而有所不同。研究指出，PDW可反映血小板形態(tài)及功能變化，是血小板活化的特異標(biāo)志物，通過體積腫脹和偽足形成而發(fā)生變化。隨著血細(xì)胞分析儀的廣泛使用，PDW成為血常規(guī)檢測的常見參數(shù)，同時也發(fā)現(xiàn)PDW在多種疾病的診斷及預(yù)后具有一定的臨床應(yīng)用價值，比如冠心病、腦血管病、認(rèn)知障礙、肺結(jié)核、糖尿病、亞臨床甲減、肝硬化、川崎病、血液病等。目前PDW除了與上述疾病有相關(guān)性，在炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以是非感染性因素引起的非感染性炎癥。早期研究明確指出，血小板活化在炎癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸方面起著重要作用。PDW是血小板活化的特異性標(biāo)志物，其在感染性炎癥的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用。通過檢測PDW值能夠?qū)C(jī)體炎癥反應(yīng)及病情嚴(yán)重程度做出判斷。

在炎癥反應(yīng)中PDW值增高的原因是：當(dāng)宿主細(xì)胞受到損傷因子刺激后產(chǎn)生血小板活化因子(platelet activation factor, PAF)及血栓素，二者通過G蛋白偶聯(lián)受體途經(jīng)活化血小板，血小板內(nèi)α顆粒膜與質(zhì)膜融合，使得存在α顆粒內(nèi)的P-選擇素暴露于血小板質(zhì)膜表面，利于血小板將白細(xì)胞、單核細(xì)胞活化并聚集在損傷部位，釋放大量炎性介質(zhì)、激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管損傷，加重炎性反應(yīng)。另外，PAF及血栓素激活整合蛋白αIIbβ3，使血小板聚集在脈管系統(tǒng)內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血，特別是大量血小板消耗增加，致使骨髓代償性新生血小板的能力增強(qiáng)，新生細(xì)胞增多，體積增大，相應(yīng)的PDW數(shù)值也有所升高[2]。

2008年Yilmaz等[3]選取20只成年健康雜種犬將其隨機(jī)分為兩組，分別靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素(1 mg/kg)、0.9%生理鹽水(0.2 ml/kg)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在注射前及注射后0.5、1、2、4、6、8、12、24 h抽取兩組動物的靜脈血化驗(yàn)血常規(guī)內(nèi)血小板參數(shù)，包括血小板計數(shù)、MPV、PCT及PDW等指標(biāo)，將上述指標(biāo)前后進(jìn)行對比.結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射內(nèi)毒素30 min后PDW值從17.5%±0.3%升至22.5%±0.5%(較基線水平升高28%)，在24 h測PDW值仍為高值，與基線水平相比升高約8%～21%，MPV值在不同時間段的變化與PDW值的變化呈正相關(guān)。然而，血小板計數(shù)的變化與PDW相反，在注射內(nèi)毒素后0.5 h及24 h均有所下降，分別較基線水平下降約73%及70%。血小板計數(shù)的變化與PCT值呈正相關(guān)，與PDW及MPV值的變化呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)血小板參數(shù)在炎癥早期階段既可出現(xiàn)變化，PDW值的變化與炎癥的診斷及監(jiān)測預(yù)后有相關(guān)性。

二、PDW與社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系

CAP是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，是威脅人類健康的常見感染性疾病之一。針對CAP患者的病情進(jìn)行準(zhǔn)確評估，選擇合理的治療環(huán)境，及時調(diào)整抗生素治療方案，對改善患者預(yù)后尤為重要。重癥肺炎患者大多伴有內(nèi)、外毒素血癥，導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)，引起血小板參數(shù)和功能的變化。在血小板參數(shù)中，PDW是血小板活化和功能狀態(tài)的特異性標(biāo)志物，目前國內(nèi)有研究指出，早期檢測PDW值對評估肺炎嚴(yán)重程度具有重要的臨床意義[4]。

肺炎患者PDW值升高的原因是病原體侵入機(jī)體后，病原微生物及其毒素激活體內(nèi)炎性細(xì)胞，產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)如內(nèi)皮素、血管緊張素、前列腺素A2及組織胺等，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，肺泡壁水腫，出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥，缺氧可使肺小動脈痙攣，血流瘀滯，進(jìn)而出現(xiàn)微循環(huán)障礙。另外，因血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)源性凝血途徑激活，導(dǎo)致黏附在損傷部位的血小板活化、聚集，活化的血小板可直接釋放凝血因子，促進(jìn)凝血反應(yīng)，還可通過釋放產(chǎn)物反饋性引起血小板持續(xù)激活，使中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞聚集、活化，釋放大量炎性介質(zhì)和補(bǔ)體，引起血栓形成，甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)；血小板消耗增加，外周血中血小板計數(shù)明顯下降，反射性刺激骨髓代償性生成增加，新生的、體積較大的血小板產(chǎn)生增多，血小板體積的變異度增加，引發(fā)PDW值增高[5]。

2010年徐麗珍等[4]選取48例重癥肺炎及60例普通肺炎患者作為研究對象，同時選取50例健康體檢者作為對照，在入院24 h內(nèi)檢測三組PDW值，發(fā)現(xiàn)重癥肺炎組的PDW值明顯升高，與輕癥肺炎組及對照組比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義，輕癥肺炎組的PDW與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示重癥肺炎患者體內(nèi)血小板被激活，血小板功能及結(jié)構(gòu)均發(fā)生變化，通過檢測PDW值可評估肺炎的嚴(yán)重程度。2011年賀志文等[6]同樣得出了上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時發(fā)現(xiàn)重癥肺炎組的MPV、血小板比例(P-LCR)均明顯升高，與輕癥肺炎組和對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果顯示，通過檢測肺炎患者的血小板參數(shù)中的PDW，可作為評估疾病進(jìn)程及預(yù)后的一項參考指標(biāo)。

2016年楊永艷等[7]選取52例肺炎患兒為研究對象，通過患兒的臨床表現(xiàn)、X線檢查結(jié)果將患兒進(jìn)行病情輕重分類，分為重癥組(16例)和輕癥組(36例)，入院后分別進(jìn)行不同時間點(diǎn)的空腹采血化驗(yàn)血小板相關(guān)系數(shù)(PLT、PDW、PCT及MPV)。采血時間分別為入院時、出院前1 d的清晨，并在1～3 h內(nèi)完成檢測，進(jìn)行檢查對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎組患兒入院時的PDW值顯著升高，高于輕癥肺炎組患兒。另外，重癥肺炎患兒組出院前1 d的PDW值顯著低于入院時。基于以上結(jié)果說明，PDW值的動態(tài)變化與重癥肺炎患兒的病情評估、臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測有密切相關(guān)。

三、PDW與CAP預(yù)后的關(guān)系

CAP如得不到有效控制，易導(dǎo)致重癥肺炎、感染性休克、多器官功能障礙綜合癥等，治療難度大，醫(yī)療花費(fèi)高，病死率高。影響患者預(yù)后的一個主要原因就是診斷延誤及錯誤的病情評估，導(dǎo)致治療延擱、治療不當(dāng)。目前，臨床采用多種評分標(biāo)準(zhǔn)來評估住院患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)測死亡率，其中PSI、CURB-65應(yīng)用最為廣泛，但在臨床應(yīng)用中兩者均不具備較強(qiáng)的實(shí)用性，且操作過程復(fù)雜、指標(biāo)繁多，且不能客觀的診斷病情的嚴(yán)重度。有研究指出一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可輔助PSI及CURB-65預(yù)測CAP患者在入院28 d或者30 d內(nèi)的死亡率，比如降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等，它們雖有較高的敏感性，但特異性不高且價格相對昂貴，不宜動態(tài)監(jiān)測[8]。

血常規(guī)是目前臨床上應(yīng)用廣泛的檢驗(yàn)項目，技術(shù)上成熟，簡單易行，血小板相關(guān)參數(shù)為血細(xì)胞分析中的常規(guī)指標(biāo)，應(yīng)用這些簡便易得、不用額外付費(fèi)的檢查獲得足夠多的信息，對CAP嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行初步評估，具有可廣泛開展及能被患者普遍接受的優(yōu)點(diǎn)。血小板相關(guān)參數(shù)主要包括PLT、PDW、MPV、P-LCR及血小板壓積等，其中與肺炎關(guān)系最為密切的是PDW與MPV。MPV是血小板的一個算數(shù)平均容積，反映血小板體積大小的指標(biāo)，反映骨髓巨核細(xì)胞增生與代謝活性及血小板生成狀況，MPV增大提示外周血循環(huán)中血小板破壞增加，而骨髓代償功能尚好。PDW是血小板的一個重要統(tǒng)計學(xué)參數(shù)，反映血小板體積異質(zhì)性和分布的中心趨向，通常與MPV呈正比，PDW升高提示外周血中血小板大小懸殊[9-11]。

目前國內(nèi)外研究提出PDW及MPV一定程度上均可反映社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度，且PDW的敏感性優(yōu)于MPV[10,12-13]。2014年Zareifar等[14]選取100例CAP患兒，分別于入院時(即急性期)及出院時(即恢復(fù)期)采靜脈血化驗(yàn)MPV、CRP及紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)等數(shù)值，進(jìn)行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性期MPV明顯高于恢復(fù)期，且兩者與炎性標(biāo)志物(CRP、ESR)呈正相關(guān)。在預(yù)測CAP死亡率方面，2015年Golcuk等[15]提出MPV是預(yù)測急診CAP患者死亡率的一項重要指標(biāo)，以及MPV聯(lián)合CURB-65與單獨(dú)應(yīng)用CURB-65相比，二者聯(lián)合可更好地預(yù)測CAP患者28 d內(nèi)的死亡率。近年來，雖然較少有關(guān)于PDW與炎性標(biāo)志物、CAP死亡率的相關(guān)研究，但基于PDW與MPV為正相關(guān)的關(guān)系，可推斷PDW與炎性標(biāo)志物(CRP、ESR)、CAP死亡率也密切相關(guān)。

目前認(rèn)為重癥肺炎時除病原微生物的直接損害外，其毒素及缺氧作為始動因子，可引起微血管內(nèi)皮損傷，炎性介質(zhì)釋放引起小動脈痙攣、血液聚集、血液黏滯度異常和微血管血栓形成。另一方面，由于各種致病因素觸發(fā)體內(nèi)的炎癥瀑布連鎖反應(yīng)，多種炎性細(xì)胞及介質(zhì)(如血小板、血栓素、氧自由基等)既可引起肺和肺外血管損傷，也可通過不同方式加重炎癥瀑布連鎖反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。在上述過程中，血小板被大量消耗，進(jìn)而引起骨髓增生，新生成的大血小板入血，引起血小板體積異質(zhì)性加大，PDW值及MPV明顯升高[5,7,16]。 PDW在評估CAP嚴(yán)重度方面雖然較MPV敏感性高，但是基于目前研究資料不足，PDW在評估CAP患者死亡率的敏感性、特異性及最佳值等在臨床研究中尚需進(jìn)一步明確。

綜上所述，血小板參數(shù)及功能狀態(tài)異常是肺炎患者普遍存在的病理過程。血小板參數(shù)中的PDW是指血小板體積分布的變異系數(shù)，其值在重癥肺炎患者中明顯升高。檢測簡易、快速，連續(xù)監(jiān)測對CAP的病情評估有重要參考價值。因此，在對CAP患者進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度分級時，除了目前廣泛應(yīng)用的PSI、CURB-65評分及CRP、PCT等參數(shù)外，還應(yīng)注意PDW這項參數(shù)的變化。此外，PDW與CAP患者預(yù)后評估、短期死亡率之間可能存在相關(guān)性，在未來的臨床研究中需進(jìn)一步明確。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.030

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科

劉曉民， Email：liuxiaominhuxi@126.com

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