杜婷婷 劉 娜 張 彤

影響牙周膜干細(xì)胞生物學(xué)特性的生物學(xué)因素*

杜婷婷 劉 娜 張 彤

牙周膜干細(xì)胞(PDLSC)存在于牙周膜組織中，是一種具有高度增殖、自我更新能力和多向分化能力的間充質(zhì)干細(xì)胞，在維持牙周組織動(dòng)態(tài)平衡和缺損修復(fù)的過程中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是牙周組織工程和再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵種子細(xì)胞之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可調(diào)節(jié)其干細(xì)胞特性，本文結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)對影響牙周膜干細(xì)胞生物學(xué)特性的生物學(xué)因素作一敘述，并展望其在未來干細(xì)胞治療中的應(yīng)用前景。

牙周膜干細(xì)胞；增殖能力；分化能力

牙周膜位于牙槽骨與牙骨質(zhì)之間，將牙齒穩(wěn)固的固定在牙槽窩中，是維持牙周組織穩(wěn)定的重要因素。2004年，Seo等[1]通過單細(xì)胞克隆技術(shù)首次證實(shí)了牙周膜干細(xì)胞(periodontal ligament stem cells，PDLSC)存在于牙周膜中，并發(fā)現(xiàn)其在特定的培養(yǎng)條件下可分化成為成牙本質(zhì)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及膠原形成細(xì)胞。近年來的研究證明其有較強(qiáng)的增殖能力、自我更新能力和多向分化潛能，在不同的誘導(dǎo)條件下可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等多種不同的細(xì)胞，生理因素、病理因素、外源性因素等多種因素均可調(diào)節(jié)其增殖、分化能力，然而不同因素對其生物學(xué)特性有不同影響。深入研究這些影響因素不僅有助于在PDLSC的應(yīng)用中更好地發(fā)揮其優(yōu)勢，避免其不利因素，而且對于今后基于PDLSC的牙周組織修復(fù)及再生具有指導(dǎo)意義，以期在組織再生應(yīng)用中達(dá)到較好的治療效果。目前的研究證實(shí), 影響PDLSC生物學(xué)特性的生物學(xué)因素主要有以下幾方面：

1.牙周膜組織來源對PDLSC生物學(xué)特性的影響

1.1牙槽窩來源的PDLSC 已有研究表明牙根表面的牙周膜中有PDLSC的存在,而PDLSC可能因其存在部位的不同而存在性質(zhì)上的差異。目前的研究中關(guān)于PDLSC的獲取主要采自根中1/3部分。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體實(shí)驗(yàn)均證實(shí)牙槽窩內(nèi)也可分離出PDLSC。Wang等[2]拔除SD大鼠磨牙后，通過HE染色觀察到牙根表面及牙槽窩內(nèi)均有牙周膜組織，獲取牙槽窩來源的牙周膜組織后分離出PDLSC，檢測其干細(xì)胞生物學(xué)特性,并與牙根表面來源的牙周膜干細(xì)胞和其骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)作比較,分析兩部分來源牙周膜干細(xì)胞性質(zhì)的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDLSC在牙周膜中的分布具有不對稱性,相比牙根表面?zhèn)?，靠近牙槽窩側(cè)PDLSC更多，并且牙槽窩來源的PDLSC增殖與成骨分化及成脂分化能力均強(qiáng)于牙根表面?zhèn)?。將其與CBB復(fù)合包裹纖維蛋白膠,植入裸鼠背部皮下,結(jié)果顯示其形成的礦化面積也多于牙周膜側(cè)PDLSC，且礦化組織的形態(tài)更接近于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)的生成物。Wang等[2]關(guān)于人牙周膜干細(xì)胞的研究表明，牙齒拔除后仍有部分牙周膜組織存在于牙槽窩內(nèi)，與牙周膜側(cè)獲得的PDLSC相比，從牙槽窩骨源細(xì)胞分離出的PDLSC具有較高的增殖能力，其間充質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)更高，并具有更強(qiáng)的成骨和成脂分化潛能，此外，其介導(dǎo)的牙周組織再生結(jié)果顯示，來源于牙槽窩的PDLSC介導(dǎo)完成的牙槽骨重建更好。

1.2乳牙牙根來源的PDLSC 近年來，乳牙來源的PDLSC也日益受到關(guān)注[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，乳牙PDLSC也來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，在形態(tài)上與恒牙PDLSC相似，均為長梭形成纖維細(xì)胞樣，但其PDLSC較恒牙PDLSC略小[6]。此外，與恒牙相比，乳牙PDLSC的增殖能力更強(qiáng)，其克隆形成率高于恒牙，這可能與其供體年齡較小有關(guān)。與恒牙PDLSC相同，乳牙PDLSC也具有多向分化能力，但其分化潛能與其牙根吸收情況密切相關(guān)。有學(xué)者獲取因滯留而拔除的不同根吸收階段的乳前牙，通過用酶組織塊消化法分離培養(yǎng)其牙根表面牙周膜來源的PDLSC，對比其生物學(xué)特性發(fā)現(xiàn)，牙根中度吸收的乳牙PDLSC成脂分化能力較牙根重度吸收者強(qiáng)，而成骨分化能力則明顯較重度吸收者弱[7]。早有研究證實(shí)，骨隨間充質(zhì)干細(xì)胞(Bonemarrow mesenchymal stem cells,BMSC)的成骨分化與成脂分化二者之間存在著此消彼長的平衡[8]，這也從另一方面揭示了不同牙根吸收階段的乳牙PDLSC具有不同的多向分化能力的原因。此外，牙根的生理性吸收過程中PDLSC成骨分化與成脂分化能力的改變可能對根吸收破骨活性的變化造成一定的影響，或者由于牙根吸收造成了PDLSC多向分化能力的變化[7]。

1.3恒牙牙根來源的PDLSC 供體年齡對PDLSC的生物學(xué)特性也有影響。來自不同發(fā)育階段的恒牙牙根PDLSC的研究證實(shí)，PDLSC 的增殖能力與成牙及成骨分化能力與恒牙牙根發(fā)育階段密切相關(guān)，隨著牙根逐漸發(fā)育完全，PDLSC的增殖能力與成牙及成骨分化能力均下降，這種影響可能與牙根不同發(fā)育階段牙根周圍的微環(huán)境變化有關(guān)[9]。有學(xué)者認(rèn)為，PDLSC在牙根發(fā)育期處于一種更為“年輕”的微環(huán)境當(dāng)中，類似于干細(xì)胞“龕”(stem cell niche)，此微環(huán)境中包括細(xì)胞、細(xì)胞因子、胞外基質(zhì)、信號(hào)分子及細(xì)胞間相互作用等多種因素，而其呈現(xiàn)出的細(xì)胞濃聚現(xiàn)象則有利于細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，從而在此微環(huán)境中產(chǎn)生更多的信號(hào)分子等促進(jìn)細(xì)胞間交通的成分[10]。而此交通成分在牙齒形態(tài)發(fā)生的時(shí)間與空間上起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[11]，因而不同牙根發(fā)育階段的恒牙其增殖、分化能力產(chǎn)生了差異。

Zheng等[12]通過比較不同年齡階段恒牙PDLSC的生物學(xué)特性發(fā)現(xiàn)，隨著年齡長,PDLSC的增殖能力、克隆形成能力、成骨分化能力以及相關(guān)的基因表達(dá)均有所下降。Zhang等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，PDLSC的增殖、分化能力和細(xì)胞遷移能力均隨供體年齡的增加而降低。老年組(41歲以上)細(xì)胞表達(dá)STRO-1 和CD146比年輕者少，體內(nèi)未能形成牙骨質(zhì)牙周膜樣結(jié)構(gòu)，表明PDLSC的數(shù)量和再生能力隨著供體年齡的增加而降低。此外，Wu等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)PDLSC的增殖、成骨分化能力及其多能性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)均顯示出年齡相關(guān)的下降。而且其衰老相關(guān)的SA-βG表達(dá)隨年齡增加而增加，形成的細(xì)胞膜片形態(tài)學(xué)觀察和ki-67免疫組織化學(xué)染色均顯示，衰老PDLSC的細(xì)胞形成功能受損。此外，研究表明，將來源于年輕個(gè)體PDLSC的條件培養(yǎng)液作用于年老個(gè)體的PDLSC后，能夠恢復(fù)年老PDLSC在體內(nèi)形成牙周組織結(jié)構(gòu)的能力。而老年供體PDLSC條件培養(yǎng)基則抑制年輕供體細(xì)胞的再生能力[12]。這一結(jié)果不僅表明年齡因素可對PDLSC生物學(xué)特性產(chǎn)生不同的影響，而且證實(shí)利用微環(huán)境模擬年輕個(gè)體的條件能夠重新給予年老PDLSC組織再生的能力，這為老年患者牙周病或牙周缺損的再生治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。

2. 培養(yǎng)方法對PDLSC生物學(xué)特性的影響

2.1不同原代培養(yǎng)方法對PDLSC的影響 目前常用的PDLSC原代培養(yǎng)方法有組織塊法、酶消化法和酶解組織塊法[15]。有學(xué)者就這三種方法進(jìn)行了研究對比，發(fā)現(xiàn)組織塊法成本低，操作簡單，從取材到接種耗時(shí)較短，并且能降低組織塊的感染幾率，從而能提高成功率。酶解組織塊法是將組織塊法和酶消化法結(jié)合，此方法可以減少牙周膜被反復(fù)剪切導(dǎo)致的組織塊損傷。而在分離純化PDLSC時(shí)，采用有限稀釋法對其進(jìn)行克隆化培養(yǎng)，從混合細(xì)胞中分離、純化PDLSC而需要較高克隆率的研究模型時(shí)，酶消化法是首選培養(yǎng)方法[16]。研究證實(shí)，采用酶消化法培養(yǎng)PDLSC具有更高的增殖率、集落克隆形成率以及更強(qiáng)的分化能力。此外，用I型膠原酶和中性蛋白酶原代培養(yǎng)PDLSC比用胰蛋白酶和EDTA成功率更高[17]。因此，建議用I型膠原酶和中性蛋白酶來進(jìn)行原代培養(yǎng)。

2.2培養(yǎng)基的選擇 培養(yǎng)基對牙周膜干細(xì)胞的生物學(xué)特性也有影響。DMEM與a-MEM都廣泛用于培養(yǎng)牙周膜干細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞。二者都可以維持8代以內(nèi)的干細(xì)胞表型(如STRO-1，CD146，CD105和CD44)的表達(dá)。然而，與DMEM相比，a-MEM作為培養(yǎng)基培養(yǎng)的PDLSC具有更強(qiáng)的增殖能力和成骨分化能力。這可能是由于a-MEM培養(yǎng)基含有更多的氨基酸、維生素和核苷酸的原因[18]。因此，a-MEM培養(yǎng)基比DMEM更適合培養(yǎng)PDLSC。

3.不同環(huán)境對PDLSC生物學(xué)特性的影響

3.1低氧條件 細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)氧氣通常維持在20%，干細(xì)胞主要聚集在低氧的環(huán)境中，低氧是維持干細(xì)胞特性的生理微環(huán)境[19]。研究發(fā)現(xiàn)，PDLSC通過HIF-1α來感知環(huán)境中氧張力的變化，HIF-1α既能促進(jìn)也能抑制細(xì)胞的增殖[20]，同時(shí)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)低氧抑制成骨細(xì)胞增殖的同時(shí)促進(jìn)其凋亡[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在2%的氧環(huán)境中培養(yǎng)PDLSC后，其多能性標(biāo)志物的表達(dá)(Oct-4、Sox-2和c-Myc)和細(xì)胞的分化潛能顯著增加[22]，2%氧環(huán)境中通過激活p38和ERK1/2信號(hào)途徑促進(jìn)PDLSC成骨分化[23]。Hung和Haung[24-25]的研究也均證實(shí)，低氧可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨分化能力。因此，缺氧有利于維持PDLSC的多向分化潛能。鄒等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，1.5%-2.0%的低氧條件下培養(yǎng)牙周膜細(xì)胞，分別在12，24，36和48h后檢測其增殖能力和表面標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)4個(gè)時(shí)間點(diǎn)牙周膜細(xì)胞表面表面CD146 和STRO-1表達(dá)水平低氧組與常氧組無差異，然而培養(yǎng)12和24h后低氧組細(xì)胞增殖率比常氧組稍高，培養(yǎng)36和48 h后低氧組增殖活性較常氧組降低；表明低氧對牙周膜細(xì)胞增殖的影響呈時(shí)間依賴性，長期低氧可抑制細(xì)胞增殖。

3.2低溫凍存PDLSC 在細(xì)胞活力最佳時(shí)將PDLSC及時(shí)凍存，可使其在牙周組織再生的研究步驟有所簡化，無需再體外獲取PDLSC。Seo等凍存PDLSC后發(fā)現(xiàn)，一定溫度下凍存，PDLSC的生物學(xué)特性均可得到保持，包括其增殖能力、多向分化能力以及形成牙骨質(zhì)和牙周膜的能力。

徐等[27]用含二甲基亞砜的凍存液超低溫凍存人的PDLSC，半年后將其復(fù)蘇并對其生物學(xué)性能進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示PDLSC的增殖分化能力均與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明深低溫保存后PDLSC可繼續(xù)保持凍存前原有的增殖及多向分化能力。魏等[28]將PDLSC膜片超低溫凍存三個(gè)月后復(fù)蘇檢測其生物學(xué)特性，結(jié)果顯示凍存PDLSC膜片與新鮮PDLSC膜片的增殖率與成骨和成脂分化能力沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同樣表明超低溫凍存不會(huì)影響人PDLSC的增殖能力及多向分化能力。

4.生長因子對PDLSC 生物學(xué)特性的影響

近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種生長因子對PDLSC的生物學(xué)性能也有影響，而且不同的生長因子對其影響不同。

4.1骨形態(tài)發(fā)生蛋白 Liu等[29]的研究顯示，PDLSC的Sox-2和OCT-4的核表達(dá)均可維持到其傳代至第三代，同時(shí)，隨著PDLSC傳代次數(shù)的增加，其SOX-2和OCT-4 mRNA的表達(dá)逐漸降低，傳至第三代后不再表達(dá)。然而，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-4)不僅能促進(jìn)細(xì)胞增殖，還可以逆轉(zhuǎn)SOX-2及OCT-4表達(dá)的降低，甚至可促進(jìn)其在PDLSC傳至第七代時(shí)仍表達(dá)。由此可知，BMP-4可促進(jìn)PDLSC在長期培養(yǎng)的過程保持其干性[29]。此外，BMP-2、BMP-7和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可促進(jìn)PDLSC向成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)其在動(dòng)物模型中骨缺損的修復(fù)[29-32]。此外，成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF-2)促進(jìn)PDLSC的增殖，但抑制BMP-2和VEGF在其成骨分化過程中的促進(jìn)作用。

4.2.轉(zhuǎn)化生長因子 以往的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)參與牙周組織的改建，對牙周相關(guān)的增殖分化有一定的影響，可以誘導(dǎo)人牙周膜細(xì)胞的骨架重排[33]。此外，TGF-β1可促進(jìn)PDLSC的增殖、遷移和粘附，對PDLSC增殖的促進(jìn)作用隨著濃度的增加而增強(qiáng)，TGF-β1可能通過誘導(dǎo)PDLSC向牙周組織部位遷移并提高其粘附和增殖能力[34]。此外，TGF-β1及其下游蛋白結(jié)締組織生長因子(CTGF)促進(jìn)PDLSC向成纖維細(xì)胞分化。

結(jié)果表明，在不同階段的干細(xì)胞可能需要不同類型的生長因子，以促進(jìn)其增殖或分化。使用生長因子可以有效的改善干細(xì)胞的再生，但各種生長因子之間的相互作用目前并不清楚。

5.小結(jié)

干細(xì)胞療法是組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，通過生物活性因子、干細(xì)胞療法等新的方法促進(jìn)牙周組織再生已受到廣泛關(guān)注。牙周組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通過自體干細(xì)胞進(jìn)行牙周治療是時(shí)下的研究熱點(diǎn)，而牙周膜干細(xì)胞易于獲取，增殖分化能力強(qiáng)，可分化為多種不同的細(xì)胞，是牙周組織工程的重要種子細(xì)胞。而其組織來源，供體年齡，培養(yǎng)方法及條件等因素均對其增殖能力和多向分化能力有較大的影響，關(guān)系到其多能性在組織工程中的應(yīng)用，PDLSC增殖分化過程中易受多種因素的影響，發(fā)現(xiàn)并了解這些影響因素，有助于指導(dǎo)我們更好的避開不利因素，根據(jù)其特點(diǎn)及治療要求更好的將其應(yīng)用于未來的再生醫(yī)學(xué)治療中。

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Biological factors infl uencing biological characteristics of periodontal ligament stem cells

DU Ting-ting,LIU Na,ZHANG Tong. (Department of stomatology , Chinese PLA General Hospital,Beijing,100853,China)

Periodontal ligament stem cells (PDLSC) exist in the periodontal tissues. As a kind of high proliferation, selfrenewal and multilineage diff erentiation mesenchymal stem cells, they play an important role in maintaining dynamic homeostasis and wound repair of periodontal tissues, and are considered to be one of the crucial type of cells in periodontal tissue engineering and regenerative medicine research. In recent years, it was found that a variety of factors may infl uencethe biological characteristics of periodontal ligament stem cells, In this paper , we reviewed the biological factors on periodontal ligament stem cells with recent literatures, and prospect the future stem cell therapy application prospect.

periodontal ligament stem cells; proliferation capacity; diff erentiation capacity

R781.4

A

1672-2973(2017)01-0046-05

2016-06-15)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：51473175)國家自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào)：31200741)

北京市科技新星計(jì)劃(項(xiàng)目編號(hào)：Z14144000180000)中國博士后科學(xué)基金特別資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2014T70959)

杜婷婷 解放軍總醫(yī)院口腔科 碩士生 北京 100853

劉 娜 解放軍總醫(yī)院口腔科 主治醫(yī)師 北京 100853

張 彤 通訊作者 解放軍總醫(yī)院口腔正畸科 副主任醫(yī)師副教授 北京 100853