陳燕瓊 周韶璋

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院化療科；2廣西醫(yī)科大學研究生院

ALK-TKIs耐藥的研究進展

陳燕瓊1，2周韶璋1

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院化療科；2廣西醫(yī)科大學研究生院

間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs）的問世改變了棘皮動物微管相關蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療策略，使此類患者得到了明顯的生存獲益。然而，幾乎所有酪氨酸激酶抑制劑治療后一年內不可避免地出現耐藥，制約臨床效益發(fā)揮，本文就ALK-TKIs的常見耐藥機制及耐藥后的應對策略作一綜述。

肺腫瘤；ALK-TKIs；EML4-ALK；耐藥機制；非小細胞肺癌

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的類型，占肺癌的 80%～85%，突變基因 EGFR、ALK、ROS1、KRAS的發(fā)現及靶向制劑的應用使這類患者從有效性差、毒副反應大的化療中解脫。ALK基因陽性的NSCLC患者應用間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma tyrosine inhibitors，ALK-TKIs）治療較常規(guī)化療可顯著獲益，臨床研究證實，克唑替尼治療的有效率＞70%，無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）近11個月［1］。但和其他靶向藥一樣，ALK-TKIs也不可避免地出現耐藥，成為治療的瓶頸，限制藥物發(fā)揮更大的療效。本文就ALK-TKIs的耐藥機制及耐藥后的應對策略作一綜述。

1 EML4-ALK融合基因

棘皮動物微管相關蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因2007年由日本學者Soda等［2］發(fā)現，并證實為肺癌驅動基因，EML4和ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上，細胞內ALK基因與帶有N端的EML4倒位融合，通過刺激PI3K/AKT/MAPK信號通路誘發(fā)酪氨酸激酶活性，導致腫瘤細胞增殖分化并抑制凋亡。EML4-ALK融合基因占NSCLC的3%～7%，多發(fā)生于非吸煙、年輕的女性腺癌患者。針對EML4-ALK融合基因，臨床上涌現出許多高效的ALK-TKIs，包括一代克唑替尼、二代艾樂替尼、色瑞替尼、Brigatinib和三代Loratinib等。

2 克唑替尼

克唑替尼（PF-02341066，xalkori）是第一個被 FDA批準的ALK-TKIs，用于ALK陽性的NSCLC的一線治療，克唑替尼是MET、ALK、ROS1基因改變都有活性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑［3-4］。PROFILE1014隨機Ⅲ期臨床研究表明，克唑替尼能顯著提高ALK陽性NSCLC患者一線治療的無進展生存期和客觀緩解率，且安全性良好［1］，客觀緩解率達60%，無進展生存期達8～10個月，總生存期顯著延長［5-7］，但往往在初始治療后一年內出現克唑替尼耐藥，其中，中樞神經系統(tǒng)轉移最為常見［8］。

2.1 ALK激酶區(qū)域的二次突變

ALK激酶區(qū)域的二次突變是最早明確的耐藥機制［9-10］，占克唑替尼耐藥的28%。2008年Choi等［11］首次在對克唑替尼耐藥患者的胸腔積液中檢測到序列4374G→A和4493C→A兩種突變基因，相應序列C1156和L1196表達的氨基酸發(fā)生了改變。2010年Sasaki等［12］證實L1196突變可能創(chuàng)建了一個空間位阻阻止克唑替尼結合，F1174L突變可能促進ALK活化構象的產生，從而不利于克唑替尼的結合，使其優(yōu)先結合無效構象ALK。2011年在ALK和活化的EGFR信號中的一個二次突變（L1152R），導致1152位置上的亮氨酸被精氨酸取代［13］。Zhang等［14］在激酶活性部位周圍檢測到5個區(qū)域的殘基突變，除已知的C1156、F1174、L1196和L1152等突變外，還檢測到另外兩種新的二次突變S1206和I1171。Doebele等［15］證實位于ALK的ATP結合區(qū)末端的二次突變G1269A，體外實驗也印證了G1269A能夠促進ALK永久性磷酸化，激活下游效應器，使克唑替尼耐藥。Katayama等［10］在18例克唑替尼耐藥患者中發(fā)現4種耐藥突變：3種錯義突變（L1196M、G1202R和S1206Y）和 1種氨基酸（蘇氨酸）插入突變（1151Tins）。這些激酶域的突變通過增加空間位阻、活化ALK的構象、使ALK永久磷酸化等途徑影響藥物與活性位點的結合，最終導致克唑替尼耐藥。

2.2 ALK融合基因拷貝數的擴增

ALK融合基因拷貝數的擴增是克唑替尼耐藥的可能機制之一。Katayama等［10］在對克唑替尼耐藥的18例肺腺癌患者及在H3122（含EML4-ALK突變體1）獲得性耐藥細胞系中檢測到ALK融合基因大量擴增。當ALK融合基因激酶區(qū)域發(fā)生二次突變或拷貝數增加時，ALK信號通路往往被保留，并在腫瘤的生存和耐藥過程中發(fā)揮作用。因此，使用更加有效的第二代、第三代ALK抑制劑也許能夠克服這些機制引起的繼發(fā)性耐藥問題。

2.3 信號旁路的激活

ALK屬于酪氨酸激酶，其下游的信號通路主要包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MEK/ERK 和JAK3-STAT3，這些信號與細胞存活和增殖有關，克唑替尼通過與其靶點的特異性結合抑制EML4-ALK下游信號的表達而誘導細胞凋亡。當信號旁路激活時，信號傳導會繞過抑制劑作用的原始靶點，通過信號旁路激活下游信號，使克唑替尼不能充分抑制腫瘤生長，從而導致耐藥的產生。這些不依賴于ALK的耐藥機制包括激活EGFR、KIT、IGF-1R等信號通路。Sasaki等［13］在DFCI076細胞株（來源于對克唑替尼耐藥的患者）中發(fā)現EGFR的配體——雙調蛋白EGF的自分泌，在DFCI076細胞系中沒有發(fā)現ALK的二次突變，而是EGFR的激活增加，且證實在H3122細胞中加入EGF因子刺激可導致對克唑替尼耐藥，提示EGFR配體的增加可誘導EGFR激活，而克唑替尼聯合EGFR-TKI能克服這種耐藥，提示在靶向藥物治療耐藥后，了解其耐藥的分子機制，再針對性地選擇另一種靶向藥物可能有效。這為克唑替尼耐藥但未發(fā)生二次突變的患者提供一種可能的治療策略。Katayama等［10］在2例克唑替尼耐藥的患者中發(fā)現了cKIT擴增，這種耐藥需要同時激活cKIT及其配體干細胞因子（SCF），而使用KIT抑制劑伊馬替尼能逆轉這種耐藥。IGF-1R是一個四聚體酪氨酸受體，與其配體IGF-1、IGF-2結合后，通過激活 下 游 PI3K/AKT/mTOR、MAPK/RAF/ERK和 JAK3-STAT3，刺激細胞生長和增殖，減少細胞凋亡。多項研究表明，IGF-1R信號轉導體系在多種臨床有效的抗腫瘤藥物耐藥中發(fā)揮重要作用，IGF-1R及其配體過表達能使患者對放化療產生抵抗，在體內沉默IGF-1R表達及抑制其信號傳導能夠抑制腫瘤生長并增強腫瘤細胞對化療的敏感性［16］。Li等［17］通過在肺腺癌細胞株 H2228（EML4-ALK突變體3b E6；A20）中加入IGF-1因子，使H2228細胞株對克唑替尼耐藥，且加入二甲雙胍后能使耐藥細胞對克唑替尼再次敏感，考慮二甲雙胍可能通過IGF-1R信號通路發(fā)揮了作用。

2.4 其他耐藥機制

上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）是指細胞由上皮特性轉變?yōu)殚g質細胞特性。通過EMT，上皮細胞失去了細胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質能力等間質表型。EMT是上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。近年來，多項研究結果提示EMT與腫瘤干細胞形成、耐藥和腫瘤轉移關系密切。在NSCLC中，Zhou等［18］報道EMT與酪氨酸激酶抑制劑的耐藥相關。Kim等［19］在誘導的克唑替尼耐藥細胞H2228CR中，發(fā)現EMT的標志蛋白E-Cadherin、Vimentin表達和細胞轉移力有關，表明EMT與克唑替尼的耐藥相關。

3 艾樂替尼

艾樂替尼是第二代的ALK-TKI，具有高度的選擇性，其效力比克唑替尼強10倍。體外研究發(fā)現艾樂替尼對ALK激酶的半抑制濃度（IC50）僅為1.9 nmol/L，能夠抑制大多數ALK激酶區(qū)的繼發(fā)性耐藥，主要有L1196M、C1156Y及G1269A［20］，從而克服克唑替尼耐藥，且對中樞神經系統(tǒng)轉移瘤有良好的滲透性，總有效率（overall response rate，ORR）達93.5%。日本癌癥國立中心醫(yī)院一項隨機、開放Ⅲ期研究J-ALEX顯示，艾樂替尼一線治療ALK陽性患者的中位PFS為20.3個月，顯著優(yōu)于克唑替尼（10.2個月），且耐受性良好，不良反應更輕。但和其他ALK-TKIs一樣，艾樂替尼單藥治療的最初1年內，患者出現明顯的獲得性耐藥。

3.1 ALK激酶區(qū)域的二次突變

Katayama等［21］通過藥物濃度遞增的方式構建了艾樂替尼的耐藥細胞株，在耐藥細胞株中發(fā)現兩種新的ALK突變：V1180L和I1171T，且另一個二代ALK抑制劑ceritinb及熱休克蛋白抑制劑能克服這種耐藥。其他與艾樂替尼耐藥相關的突變有L1196M、G1202R。

3.2 旁路的激活

Tanimoto 等［22］揭露了 EGFR 配體 EGF、TGF-α、HBEGF的旁分泌通過激活EGFR信號通路引起了克唑替尼耐藥。Isozaki等［23］構建了2株艾樂替尼耐藥細胞株：H2228/CHR和ABC-11/CHR（含EML4-ALK突變體3b E6；A20），2株耐藥細胞株均未檢測到ALK的二次突變。但在H2228/150nM細胞中，發(fā)現ALK表達逐漸減少，同時對艾樂替尼的敏感性也逐漸降低，最終在H2228/CHR細胞株中，出現了EML4-ALK的丟失并激活了IGF-1R、NRG1/HER3信號通路，下游AKT、ERK磷酸化增加，聯合應用OSI-906（IGF-1R抑制劑）和厄洛替尼（EGFR抑制劑）能顯著抑制AKT存活通路，從而克服耐藥。有趣的是，ABC-11/CHR細胞系中沒有出現ALK丟失而出現了MET的活化，并發(fā)現MET的配體HGF表達顯著增加，加入外來的HGF刺激能使親本細胞系H2228和ABC-11對艾樂替尼耐藥，在加入抗-HGF抗體治療后，能降低MET的磷酸化水平及下游信號通路，增加艾樂替尼的敏感性。更令人驚喜的是，在加入0.1 μmol/L的克唑替尼后，MET和ALK的磷酸化和下游的AKT、ERK磷酸化都受到了明顯抑制，對艾樂替尼耐藥的ABC-11/CHR細胞株對克唑替尼表現出敏感性。

4 色瑞替尼

色瑞替尼是ATP競爭性小分子ALK抑制劑，其靶點包括ALK、IGF-1R、InsR，其臨床效價比克唑替尼高20倍，對ALK激酶區(qū)的二次突變C1156Y、L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T引起的克唑替尼耐藥具有顯著活性，且對中樞神經系統(tǒng)轉移有效，對ALK激酶的IC50僅為0.15 nmol/L，2014年4月FDA批準用于治療克唑替尼治療不耐受或疾病進展的ALK+NSCLC。Friboulet等［24］在11例色瑞替尼耐藥的患者活檢標本中檢測到5例患者激酶區(qū)域出現了二次突變：F1174C/V和G1202R。值得注意的是，G1202R是克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼共同的耐藥突變，由于精氨酸空間效應的影響，使ALK抑制劑與其靶點之間產生了空間位阻，影響了ALK抑制劑與ALK結合，從而導致耐藥。體外實驗證實C1156Y、1151Tins和L1152R也介導了色瑞替尼的耐藥。Ryohei Katayama等［25］在色瑞替尼和克唑替尼耐藥的患者中發(fā)現 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）過表達，且在細胞系中發(fā)現P-gp/ABCB1能介導色瑞替尼和克唑替尼耐藥，沉默ABCB1基因或使用P-gp抑制劑能使細胞對藥物再次敏感。P-gp是一種能量依賴性藥物排出泵，可以與抗腫瘤藥物結合，也有ATP結合位點，結合藥物后利用釋放ATP的能量將藥物泵出細胞外，使細胞內藥物濃度不斷降低，從而引起耐藥。

5 二代Brigatinib

Brigatinib是一個強效的選擇性ALK、EGFR雙重抑制劑，對ALK激酶的IC50僅為0.62 nmol/L，對已知的ALK-TKIs耐藥的ALK二次突變有效，能對抗難治性耐藥突變G1202R［26］，已被FDA授予治療克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者的突破性藥物資格和孤兒藥物資格，有望在2017年上市。在Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中與Brigatinib相關的耐藥突變未見報道。頭對頭比較Brigatinib和克唑替尼用于既往未接受ALK-TKIs治療的局部晚期或轉移性ALK+NSCLC患者的安全性和療效的Ⅲ期臨床試驗正在進行。

6 Lorlatinib

Lorlatinib是第三代ALK-TKI，是一種可逆、強效ATP競爭性小分子ALK和ROS1抑制劑，相比現有的ALKTKIs，其潛在的優(yōu)勢在于有更高的中樞神經系統(tǒng)活性，且對ALK已知的耐藥突變具有較強的抑制作用［27］。Lorlatinib目前還處于Ⅱ期臨床試驗階段，其耐藥信息僅在新英格蘭醫(yī)學雜志上報道了1例［28］。該研究報道一名52歲的轉移性ALK+NSCLC女性患者，一線使用克唑替尼維持了18個月后出現了腹腔淋巴結轉移，活檢提示ALK激酶區(qū)域C1156Y突變，改用二代色瑞替尼，5周后肝臟發(fā)生轉移，再使用熱休克蛋白抑制劑無效，換用培美曲塞+卡鉑緩解了6個月，化療進展后再次接受克唑替尼治療，結果無效；患者隨即加入LorlatinibⅠ期臨床試驗，8個月后肝臟病灶惡化，再次活檢提示C1156Y+L1198F雙突變，兩者突變頻率相似，且發(fā)生在同一等位基因上，而克唑替尼可能抑制這種復雜突變，患者再次使用克唑替尼治療，腫瘤迅速緩解，并持續(xù)6個月，疾病再次進展時，活檢已無L1198F突變，患者最終因嚴重的肝衰竭死亡。進一步對ALK突變進行細胞學和生化特征分析，驗證了C1156Y能引起克唑替尼和色瑞替尼耐藥；而L1198靠近ATP結合位點，亮氨酸被苯丙氨酸替換后產生的空間位阻干擾了腈類Lorlatinib結合?？诉蛱婺釋1198F的敏感，及L1198F與克唑替尼親和力的增加，抵消了C1156Y激酶活性的增加，使雙突變對克唑替尼恢復敏感?；颊咴谡麄€治療過程中，反復進行活檢，提示重復活檢對復發(fā)性患者十分重要，活檢樣本的分子分析，有助于更好地了解耐藥機制，從而進一步選擇最優(yōu)的治療藥物。

7 小結

隨著EML4-ALK的發(fā)現及ALK-TKIs的快速發(fā)展，ALK陽性患者的個體化治療精準有效，但由于長期治療最終導致獲得性耐藥，嚴重限制了藥物的臨床應用。ALK-TKIs的耐藥機制復雜，在同一個體可能會有幾種耐藥機制共存，比如在ALK激酶區(qū)域出現雙突變，或是既存在ALK突變又存在旁路的激活，且不同的靶向藥物可能存在共同的耐藥機制，區(qū)分不同的耐藥模式對后續(xù)治療至關重要。隨著研究的深入，越來越多的耐藥機制被認識，包括ALK激酶區(qū)域的二次突變、融合基因擴增、旁路激活、上皮間質轉化等，了解藥物治療失敗的內在原因能夠更合理地應用TKIs，并使其臨床受益最大化。在臨床工作中，當患者出現疾病進展時，需要進行重復的活檢采樣，通過組織活檢明確獲得性耐藥的分子機制，進而確定更換TKIs的精確順序，或者聯合其他TKIs、熱休克蛋白 90（HSP90）抑制劑、新突變靶標抑制劑、化療等。未來需找到一種最優(yōu)的方法，更好地篩選出優(yōu)勢人群，并監(jiān)測耐藥發(fā)生，進而指導繼發(fā)耐藥后的靶向治療策略及使用合理的聯合治療方案。新興的液體活檢能解決組織活檢實施困難的問題，但仍需要不斷提高液體活檢技術降低假陰性的發(fā)生，進而更好地為ALKTKIs耐藥群體服務。隨著ALK-TKIs耐藥分子機制的日漸明朗，更多針對耐藥機制的抑制劑正在被研發(fā)，相信不久的將來，ALK陽性的NSCLC患者能實現真正意義上的個體化治療，獲得更大的生存受益。

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［2017-03-14收稿］［2017-05-11修回］［編輯 江德吉］

R734.2

A

1674-5671（2017）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.18

國家自然科學基金資助項目（81260357）；廣西自然科學基金資助項目（2015GXNSFAA139162）

周韶璋。E-mail：zhoushaozhang@qq.com