李欣欣 張云云 王濱

·綜述·

多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機制研究進展

李欣欣 張云云 王濱

多奈哌齊是第2代膽堿酯酶抑制劑，對輕中度阿爾茨海默病有較好療效。近年關(guān)于多奈哌齊作用機制的相關(guān)研究較為豐富，本文擬就我國阿爾茨海默病診斷與治療現(xiàn)狀和多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機制研究進展進行概述。

阿爾茨海默病；哌啶類；茚滿類；綜述

This study was supported by Science and Technology Development Foundation Key Project of Nanjing Medical University(No.2014NJMUZD059).

阿爾茨海默?。ˋD）是嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)變性病。隨著全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病病例數(shù)日益增多，尤其是發(fā)展中國家，據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會（ADI）2015年公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前全球約有46.80×106例癡呆患者，并以每20年翻倍的速度增長［1］。阿爾茨海默病臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等。目前，美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物主要有5種，即他克林、利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛［2］。本文主要就多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病的作用機制研究進展進行概述。

一、多奈哌齊簡介

多奈哌齊是第2代膽堿酯酶抑制劑（ChEIs），化學(xué)結(jié)構(gòu)為1?芐基?4?［（5，6?二甲氧基茚滿酮?2?基）甲基］哌啶，有效形式分別為原形及其代謝物6?O?去甲多奈哌齊（血漿中含量約占11%），以14C標(biāo)記多奈哌齊并測量，約57%經(jīng)腎臟代謝并排出，14.5%自糞便回收，15%為原形經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物［3］。此外，血液中原形藥約占25%，由于多奈哌齊代謝產(chǎn)物難以透過血?腦屏障，故腦組織中原形藥比例達86.9%～93.0%［4］。多奈哌齊口服吸收好，且不受食物動力學(xué)和服藥時間的影響，根據(jù)病情嚴(yán)重程度和患者耐受程度藥物劑量分為5或10 mg/d。任欽等［5］將65例輕中度阿爾茨海默病患者隨機分為3組，分別予多奈哌齊2.50、5.00和10.00 mg/d治療9個月，2.50 mg/d組患者阿爾茨海默病評價量表?認知分量表（ADAS?Cog）和簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而5.00 mg/d組和10.00 mg/d組患者ADAS?Cog評分低于治療前（均P＜0.05），其中尤以10.00 mg/d組降低得更為明顯（P＜0.05）。Sabbagh等［6］的研究結(jié)果顯示，中重度阿爾茨海默病患者無論性別、年齡、體重和多奈哌齊治療時間，23 mg/d組較10 mg/d組獲得更佳的認知功能改善（P＜0.05）。

二、多奈哌齊藥理學(xué)作用

1.膽堿酯酶抑制作用多奈哌齊可以劑量依賴性抑制膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，其在腦組織的表達水平是血漿的6～8倍［7］，且對腦組織乙酰膽堿酯酶（AChE）的抑制作用強于血漿，持續(xù)時間長且無周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)突觸乙酰膽堿表達水平。劉平社［8］將健康小鼠隨機分為對照組和多奈哌齊組，對照組（8只）予生理鹽水0.20 ml/10 g灌胃，2小時后抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織，多奈哌齊組予多奈哌齊0.20 ml/10 g灌胃，分別于0.50、1、2、4、8、12和24小時后（7個亞組，每組8只）抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織，結(jié)果顯示，與對照組相比，多奈哌齊各亞組全血和血漿乙酰膽堿酯酶活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而多奈哌齊2小時亞組腦組織乙酰膽堿酯酶活性降低（P＜0.05）。2015年，Stein等［9］予以月齡24個月小鼠多奈哌齊1.50 mg（/kg·d）灌胃，以30分鐘內(nèi)連續(xù)6次經(jīng)微透析探針檢測的海馬乙酰膽堿平均值作為基礎(chǔ)值，連續(xù)14天后海馬乙酰膽堿水平較基礎(chǔ)值增加2～3倍；同時，左側(cè)大腦半球乙酰膽堿酯酶活性較以30%葡萄糖溶液灌胃的對照組下降（P=0.020）。

2.神經(jīng)元保護作用晚近研究顯示，多奈哌齊可以通過增加突觸聯(lián)系以提高神經(jīng)元之間的信息交流［10］。Alcantara?Gonzalez等［11］予月齡10和18個月大鼠多奈哌齊1 mg/kg連續(xù)60天，結(jié)果顯示，僅月齡10個月大鼠腹側(cè)海馬錐體神經(jīng)元和伏隔核中型棘突神經(jīng)元樹突棘數(shù)目增加，而無論是月齡10個月還是18個月大鼠前額葉皮質(zhì)和背側(cè)海馬錐體神經(jīng)元樹突棘數(shù)目均顯著增加，提示多奈哌齊可有效緩解老齡化導(dǎo)致的神經(jīng)元樹突形態(tài)變化。Kotani等［12］以5?溴?2’?脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記大鼠腦組織分裂細胞，4周后采用免疫組織化學(xué)染色計數(shù)海馬齒狀回BrdU陽性細胞數(shù)目，多奈哌齊組BrdU陽性細胞數(shù)目增加，提示多奈哌齊在不影響神經(jīng)干/祖細胞（NSPCs）增殖和分化的情況下，可以增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活；多奈哌齊組大鼠海馬齒狀回磷酸化cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）水平升高，后者與細胞生存相關(guān)，提示多奈哌齊可以通過CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活。阿爾茨海默病患者基底前腦類膽堿能系統(tǒng)在疾病早期極易受累［13］。多奈哌齊可以增加基底前腦膽堿能神經(jīng)元集中區(qū)域膽堿能表達水平，而基底前腦膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)支持依賴神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）受體酪氨酸激酶A（TrkA）介導(dǎo)的神經(jīng)生長因子。Autio等［14］的研究顯示，一次性腹腔注射多奈哌齊3 mg/kg即可使成年大鼠海馬組織受體酪氨酸激酶A迅速磷酸化。

3.減少炎性因子釋放神經(jīng)退行性變系小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)所致，因此，抗感染和免疫抑制治療可以改變神經(jīng)退行性變的病理生理學(xué)進程。Kim等［15］研究顯示，多奈哌齊可以顯著減少β?淀粉樣蛋白（Aβ）寡聚體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞炎性因子釋放，如前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素?1β（IL?1β）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）和一氧化氮（NO）。Yoshiyama等［16］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型大鼠腦組織和脊髓IL?1β和環(huán)氧合酶2（COX?2）表達水平升高，尤其是海馬CA3區(qū)，但經(jīng)多奈哌齊治療后IL?1β和環(huán)氧合酶2水平降低，此外，脾IL?2和環(huán)氧合酶2水平亦降低，提示多奈哌齊不僅可以抑制腦組織炎癥反應(yīng)，還可以抑制全身炎癥反應(yīng)。張翠云和盧祖能［17］將86例診斷明確的阿爾茨海默病患者隨機分為對照組和多奈哌齊組，對照組予常規(guī)治療，多奈哌齊組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多奈哌齊5 mg/d，12個月后多奈哌齊組患者血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物IL?6（P＜0.01）、IL?10（P＜0.01）和腫瘤壞死因子?α（P=0.018）水平均低于對照組。

4.促能量生成腦組織能量代謝障礙和線粒體功能障礙被認為是阿爾茨海默病的另一重要治療靶方向。研究顯示，轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠線粒體功能障礙發(fā)生于神經(jīng)炎性斑［NPs，亦稱老年斑（SPs）］形成前［18?19］。流行病學(xué)調(diào)查和動物實驗也表明能量代謝障礙與認知功能障礙之間存在密切聯(lián)系［20?21］。Kim等［22］研究顯示，多奈哌齊通過活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促進神經(jīng)元線粒體生物合成和ATP生成，同時，多奈哌齊誘導(dǎo)的AMPK激活也增加海馬神經(jīng)元突觸蛋白水平。

5.減輕β?淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性以Aβ沉積為核心的神經(jīng)炎性斑是阿爾茨海默病的主要神經(jīng)病理改變，腦脊液Aβ可以作為疾病進展的標(biāo)志物，其表達水平降低提示腦組織Aβ斑塊形成，研究顯示，來源于正常可溶性Aβ肽的Aβ寡聚體被認為最具神經(jīng)毒性［23?24］，多奈哌齊可以減輕Aβ沉積導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。由于α和β分泌酶共同競爭同一底物β?淀粉樣前體蛋白（APP），后者既可經(jīng)β分泌酶途徑代謝生成Aβ，也可經(jīng)α分泌酶途徑代謝不生成Aβ、而生成對神經(jīng)元有神經(jīng)營養(yǎng)作用的可溶性β?淀粉樣前體蛋白α片段（sAPPα）［25］。董根山等［26］的研究顯示，多奈哌齊可以增強血小板α分泌酶活性而降低β分泌酶活性。Sarno等［27］予阿爾茨海默病患者多奈哌齊10 mg/d連續(xù)6個月，結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后血小板淀粉樣前體蛋白β位點剪切酶?1（BACE?1）水平減少24.3%（P=0.023）。Guo等［28］的研究顯示，APP/早老素?1（PS?1）轉(zhuǎn)基因小鼠β?淀粉樣前體蛋白表達水平升高幅度是野生型的1.50倍，而多奈哌齊可以劑量依賴性逆轉(zhuǎn)這種表達變化，夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（sandwich ELISA）顯示，APP/PS?1轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)多奈哌齊治療后不可溶性Aβ40（P＜0.05）和Aβ42（P＜0.01）表達水平降低。Aβ42活性成分是Aβ25～35，李珂等［29］以10 μmol/L Aβ25～35干預(yù)嗜鉻細胞瘤細胞株P(guān)C12，相差顯微鏡觀察顯示，Aβ組PC12細胞體積縮小、突起回縮和皺縮、外形不規(guī)則，經(jīng)多奈哌齊預(yù)處理2小時后，細胞體積有所增大、突起伸長、外形較規(guī)則，且細胞存活率和增殖率增加（P＜0.01），細胞凋亡率降低（71.3%對90.1%，P＜0.05），表明多奈哌齊可以減輕Aβ25～35導(dǎo)致的PC12細胞凋亡和損傷，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用，這一作用機制主要是激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性以對抗Aβ42神經(jīng)毒性，抑制糖原合成酶激酶?3β（GSK?3β）活性和激活煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）［30］。此外，多奈哌齊還可抑制Aβ而阻斷糖原合成激酶?3β表達上調(diào)，使tau蛋白磷酸化減少，進一步發(fā)揮神經(jīng)元保護作用［31］。

6.改善腦血流量多奈哌齊可以使腦血流量（CBF）增加，Staff等［32］采用99Tcm?六甲基丙二基胺肟（99Tcm?HMPAO）SPECT顯像對12例阿爾茨海默病患者服用多奈哌齊前后的局部腦血流量（rCBF）進行檢測，結(jié)果顯示，治療后全腦血流量增加（P= 0.040）。Shimizu等［33］將75例阿爾茨海默病患者隨機分為3組，予多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏治療12個月，發(fā)現(xiàn)3組患者局部腦血流量均增加（P＜0.05），尤以額極顯著，其中多奈哌齊組額極和大腦溝回表面局部腦血流量增加得更顯著（P＜0.005）。

7.增強眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接fMRI是一種新型研究腦功能的方法，逐漸應(yīng)用于高級神經(jīng)生理學(xué)與大腦皮質(zhì)之間功能連接的研究。Griffanti等［34］采用靜息態(tài)fMRI研究18例阿爾茨海默病患者多奈哌齊治療前后（12周）腦網(wǎng)絡(luò)變化，結(jié)果顯示，眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是唯一改變的腦網(wǎng)絡(luò)，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）的前扣帶回、楔前葉、后扣帶回以及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC），且蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評分與眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接呈正相關(guān)，MoCA評分升高、功能連接增強。

三、小結(jié)

阿爾茨海默病患者海馬和新皮質(zhì)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿水平顯著降低，引起大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，并以神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理改變。多奈哌齊可以抑制乙酰膽堿酯酶活性，升高腦組織乙酰膽堿水平，同時通過減輕Aβ神經(jīng)毒性和減少炎性因子釋放，進一步發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。多奈哌齊還可以增加腦血流量和能量生成，促進眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接，達到改善患者認知功能作用。多奈哌齊抑制膽堿酯酶活性是其經(jīng)典作用機制，治療輕中度阿爾茨海默病效果顯著，其他作用機制尚待進一步研究。

阿爾茨海默病是起病隱匿的進行性加重的神經(jīng)變性病。彭丹濤和于普林［35］對我國阿爾茨海默病患者的診斷與治療現(xiàn)狀進行研究，發(fā)現(xiàn)約87%患者因記憶力減退就診，出現(xiàn)癥狀至明確診斷時間為3～21個月、平均（14.40±0.30）個月，診斷時癡呆程度為輕度34%、中度47%、重度19%。阿爾茨海默病是中老年人群病殘或產(chǎn)生生活依賴的主要原因之一，及時治療對延緩疾病進展和減輕家庭負擔(dān)以及對患者生理、心理和社會經(jīng)濟有至關(guān)重要的影響。多奈哌齊較少產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，每日僅需服藥一次，患者依從性較好。長期服用多奈哌齊可以使患者保持一定的認知功能和日常生活活動能力，對于減輕家庭和社會負擔(dān)是可行且有效的方法，可以作為阿爾茨海默病的首選治療藥物。

［1］Alzheimer's Disease International.World Alzheimer report 2015:the global impact of dementia,2015［2016?06?17］.https:// www.alz.co.uk/research/world-report-2015.

［2］Wang CY.Officially approved drugs for treating Alzheimer's disease.Guo Wai Yi Xue(Lao Nian Yi Xue Fen Ce),2009,30: 52?56［.汪春運.美國官方批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物治療.國外醫(yī)學(xué)（老年醫(yī)學(xué)分冊）,2009,30:52?56.］

［3］Fu HY,Liu Q,Sun Y.Donepezil:a new drug for treating Alzheimer's disease.Yao Wu Bu Liang Fan Ying Za Zhi,2002,4:35?37［.傅宏義,劉倩,孫艷.多奈哌齊——阿爾茨海默病治療新藥.藥物不良反應(yīng)雜志,2002,4:35?37.］

［4］Wu W,Zhang Y,Ge Q,Fu RQ.The second generation of cholinesterase inhibitors donepezil pharmacological action and clinical application.Zhongguo Yao Fang,2003,14:310?312［.吳畏,張藝,葛勤,傅若秋.第二代膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊的藥理作用及臨床應(yīng)用.中國藥房,2003,14:310?312.］

［5］Ren Q,Rong LH,Tao YH.Intervention study of different doses donepezil on cognitive function in patients with AD.Zhongguo Sheng Hua Yao Wu Za Zhi,2015,35:145?147.［任欽,戎立輝,陶云海.不同劑量多奈哌齊對AD患者認知功能的干預(yù)作用研究.中國生化藥物雜志,2015,35:145?147.］

［6］Sabbagh M,Cummings J,Christensen D,Doody R,Farlow M, Liu L,Mackell J,Fain R.Evaluating the cognitive effects of donepezil 23 mg/d in moderate and severe Alzheimer's disease: analysis of effects of baseline features on treatment response. BMC Geriatrics,2013,13:56.

［7］Ogura H,Kosasa T,Arakis S,Yamanishi Y.Phamacological properties of doneezil hydrochloride(Aricept),a drug for Alzheimer's disease.Nihon Yakurigaku Zasshi,2000,115:45?51.

［8］Liu PS.Effect of donepezil against acetylcholinesterase activity in brain and blood.Shi Jie Lin Chuang Yao Wu,2012,33:92?95［.劉平社.多奈哌齊對腦組織及血液中乙酰膽堿酯酶活性的影響.世界臨床藥物,2012,33:92?95.］

［9］Stein C,Hopfeld J,Lau H,Klein J.Effects of ginkgo biloba extract EGb 761,donepezil and their combination on central cholinergic function in aged rats.J Pharm Pharm Sci,2015,18: 634?646.

［10］Ginestet L,Ferrario JE,Raisman?Vozari R,Hirsch EC,Debeir T.Donepezil induces a cholinergic sprouting in basocortical degeneration.J Neurochem,2007,102:434?440.

［11］Alcantara?Gonzalez F,Juarez I,Solis O,Martinez?Tellez I, Camacho?Abrego I,Masliah E,Mena R,Flores G.Enhanced dendritic spine number of neurons of the prefrontal cortex, hippocampus,and nucleus accumbens in old rats after chronic donepezil administration.Synapse,2010,64:786?793.

［12］Kotani S,Yamauchi T,Teramoto T,Ogura H.Donepezil,an acetylcholinesterase inhibitor,enhances adult hippocampal neurogenesis.Chem Biol Interact,2008,175:227?230.

［13］Li MQ,Zhang WW,Chen T,Liu L.Evaluation of medication treatment for Alzheimer's disease on clinical evidence. Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2014,14:192?197.［李夢秋,張文武,陳濤,劉凌.阿爾茨海默病藥物治療臨床證據(jù)評價.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14:192?197.］

［14］Autio H,M?tlik K,Rantam?ki T,Lindemann L,Hoener MC, Chao M,Arum?e U,Castrén E.Acetylcholinesterase inhibitors rapidly activate Trk neurotrophin receptors in the mouse hippocampus.Neuropharmacology,2011,61:1291?1296.

［15］Kim HG,Moon M,Choi JG,Park G,Kim AJ,Hur J,Lee KT, Oh MS.Donepezil inhibits the amyloid?beta oligomer?induced microglial activation in vitro and in vivo.Neurotoxicology, 2014,40:23?32.

［16］Yoshiyama Y,Kojima A,Ishikawa C,Arai K.Anti?inflammatory action of donepezil ameliorates tau pathology,synaptic loss,and neurodegeneration in a tauopathy mouse model.J Alzheimers Dis,2010,22:295?306.

［17］Zhang CY,Lu ZN.Effects evaluation and clinical significance of donepezil treatment for Alzheimer's disease.Zhongguo Lin Chuang Bao Jian Za Zhi,2015,18:601?603.［張翠云,盧祖能.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的效果評價與臨床意義.中國臨床保健雜志,2015,18:601?603.］

［18］Du H,Guo L,Yan S,Sosunov AA,McKhann GM,Yan SS. Early deficits in synaptic mitochondria in an Alzheimer's disease mouse model.Proc Natl Acad Sci USA,2010,107: 18670?18675.

［19］Yao J,Irwin RW,Zhao LQ,Nilsen J,Hamilton RT,Brinton RD.Mitochondrial bioenergetic deficit precedes Alzheimer's pathology in female mouse model of Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci USA,2009,106:14670?14675.

［20］Kim E,Cho MH,Cha KR,Park JS,Ahn CW,Oh BH,Kim CH. Interactive effect of central obesity and hypertension on cognitive function in older out?patients with type 2 diabetes. Diabet Med,2008,25:1440?1446.

［21］Profenno LA,Porsteinsson AP,Faraone SV.Meta?analysis of Alzheimer's disease risk with obesity,diabetes,and related disorders.Biol Psychiatry,2010,67:505?512.

［22］Kim E,Park M,Jeong J,Kim H,Lee SK,Lee E,Oh BH, Namkoong K.Cholinesterase inhibitor donepezil increases mitochondrial biogenesis through AMP?activated protein kinase in the hippocampus.Neuropsychobiology,2016,73:81?91.

［23］Zhang Y.Immunotherapy of Alzheimer's disease:enlightenment to neurodegenerative diseases.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2014,14:274?276.［張瑩.阿爾茨海默病免疫治療：對攻克神經(jīng)變性疾病的幾點啟示.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14:274?276.］

［24］Sabharwal P,Wisniewski T.Novel immunological approaches for the treatment of Alzheimer's disease.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2014,14:139?151.［Sabharwal P, Wisniewski P.阿爾茨海默病新型免疫治療方法.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14:139?151.］

［25］Neve RL.A new wrestler in the battle between alpha?and beta?secretases for cleavage of APP.Trends Neurosci,2003,26:461?463.

［26］Dong GS,Li X,Jiang QH,Yang HQ.Effects of donepezil treatment on platelets alpha and beta secretase activities in Alzheimer's disease patients.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2011, 91:3341?3345［.董根山,李學(xué),蔣秋煥,楊紅旗.多奈哌齊治療阿爾茨海默病對患者血小板α和β分泌酶活性的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91:3341?3345.］

［27］Sarno TA,Talib LL,Joaquim HP,Bram JM,Gattaz WF, Forlenza OV.Protein expression of BACE1 is downregulated by donepezil in Alzheimer's disease platelets.J Alzheimers Dis, 2017,55:1445?1451.

［28］Guo HB,Cheng YF,Wu JG,Wang CM,Wang HT,Zhang C, Qiu ZK,Xu JP.Donepezil improves learning and memory deficits in APP/PS1 mice by inhibition of microglial activation. Neuroscience,2015,290:530?542.

［29］Li K,Wan Q,Yu YX,Wei D,Li L.Protection of donepezil to against PC12 cell injury induced by amyloid bate protein. Zhongguo Lin Chuang Kang Fu,2004,8:74?75［.李珂,萬琪,俞英欣,魏東,李力.多奈哌齊對β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)PC12細胞損傷的保護作用.中國臨床康復(fù),2004,8:74?75.］

［30］Noh MY,Koh SH,Kim SM,Maurice T,Ku SK,Kim SH. Neuroprotective effects of donepezil against Abeta42?induced neuronal toxicity are mediated through not only enhancing PP2A activity but also regulating GSK?3beta and nAChRs activity.J Neurochem,2013,127:562?574.

［31］Petersen RC,Thomas RG,Grundman M,Bennett D,Doody R, Ferris S,Galasko D,Jin S,Kaye J,Levey A,Pfeiffer E,Sano M,van Dyck CH,Thal LJ;Alzheimer's Disease Cooperative Study Group.Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment.N Engl J Med,2005,352:2379?2388.

［32］Staff RT,Gemmell HG,Shanks MF,Murray AD,Venneri A. Changes in the rCBF images of patients with Alzheimer's disease receiving donepezil therapy.Nucl Med Commun,2000,21:37?41.

［33］Shimizu S,Kanetaka H,Hirose D,Sakurai H,Hanyu H. Differential effects of acetylcholinesterase inhibitors on clinical responses and cerebral blood flow changes in patients with Alzheimer's disease:a 12?month,randomized,and open?label trial.Dement Geriatr Cogn Dis Extra,2015,5:135?146.

［34］Griffanti L,Wilcock GK,Voets N,Bonifacio G,Mackay CE, Jenkinson M,Zamboni G.Donepezil enhances frontal functional connectivity in Alzheimer's disease:a pilot study. Dement Geriatr Cogn Dis Extra,2016,6:518?528.

［35］Peng DT,Yu PL.A survey of the consultative status of patients with Alzheimer disease and the efficacy and safety of donepezil treatment.Zhonghua Lao Nian Yi Xue Za Zhi,2010,29:691?693［.彭丹濤,于普林.阿爾茨海默病患者就診狀況及多奈哌齊治療效果的調(diào)查.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,29:691?693.］

Research progress of donepezil for treating mild to moderate Alzheimer's disease

LI Xin?xin1,ZHANG Yun?yun2,WANG Bin2

1Department of Neurology,2Department of Geriatrics,Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214000,Jiangsu,China
Corresponding author:WANG Bin(Email:wangbwxry@sohu.com)

Donepezil is the second generation of cholinesterase inhibitors(ChEIs),which has a good effect on mild to moderate Alzheimer's disease(AD).In recent years,there were a lot of studies on the mechanism of donepezil.This paper mainly introduces the diagnosis and treatment situation of AD in China,and the action mechanism of donepezil in the treatment of mild to moderate AD.

Alzheimer disease;Piperidines;Indans;Review

2016?12?28）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.012

南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金重點資助項目（項目編號：2014NJMUZD059）

214000南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（李欣欣），老年病科（張云云、王濱）

王濱（Email：wangbwxry@sohu.com）