曹 亮，沈孝坤，陳小兵

(1.鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014；2.溫州大學附屬浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臺州 317000；3.河南省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450008)

長鏈非編碼RNA在胃癌上皮間質轉化中的研究進展

曹 亮1,3，沈孝坤2，陳小兵3

(1.鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014；2.溫州大學附屬浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臺州 317000；3.河南省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450008)

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率僅次于肺癌。每年約有17萬人死于胃癌。腫瘤轉移是多步驟多分子參與的過程。上皮細胞向間充質細胞轉化(EMT)是激發(fā)腫瘤細胞轉移的關鍵。確認參與EMT轉化的關鍵分子，理解EMT形成機制是積極預防腫瘤轉移，提高晚期惡性腫瘤治療方法的重要研究方向。近年來，隨著基因測序技術的不斷進步，人類基因中發(fā)現(xiàn)越來越多非編碼RNA與惡性腫瘤的形成、侵襲及轉移密切相關，非編碼RNA中的長鏈非編碼RNA(lncRNA)得到了廣泛關注。LncRNAs在胃癌進展及轉移中同樣發(fā)揮著有力的調控作用。本文專注于分析與胃癌EMT相關的lncRNAs，這些lncRNA通過影響蛋白降解，轉錄控制以及調控miRNA以促進EMT發(fā)生,從而介導腫瘤的轉移。基于目前研究基礎，真正闡明lncRNA與胃癌轉移的機制還有很多未知，需要進一步去發(fā)現(xiàn)。

長鏈非編碼RNA；上皮間質轉化；胃癌

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率僅次于肺癌。每年約有17萬人死于胃癌[1]。胃癌在我國發(fā)病率及死亡率均高于世界平均水平，并且中青年的發(fā)病率逐年上升。大多胃癌患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，胃癌的侵襲與轉移是導致患者治療失敗和死亡的主要原因。盡管研究證實環(huán)境因素和大量基因損傷促進胃癌進展，但是胃癌的具體病理學機制仍存在很多未知。轉移是個復雜的過程，異常增殖是腫瘤發(fā)生的必要條件，改變腫瘤細胞的運動性及接觸性是腫瘤細胞在體內擴散的關鍵[2]。

上皮間質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是內皮來源腫瘤細胞的細胞內皮黏附因子減少，收縮細胞骨架的蛋白增多，從而使細胞形態(tài)向間質細胞轉化，使上皮細胞與基底膜脫離，從而為腫瘤細胞的遷移做好了準備[3-4]。當然，遷移的過程需要很多酶的參與，并且其表達上調，同時需要抑制細胞的“失巢效應”才能夠完成[5]。既往對EMT的研究大多停留在蛋白水平，隨著基因測序技術的不斷進步，發(fā)現(xiàn)既往被認為是“垃圾”的非編碼RNA在腫瘤細胞的轉移過程中發(fā)揮了重要的功能[6]。

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作為非編碼RNA家族重要成員之一，已成為大家關注的焦點。2%左右的RNA為蛋白編碼RNA[7]。本文著重研究與胃癌相關的lncRNA。LncRNA長度介于200 nt～10 kb。目前發(fā)現(xiàn)的lncRNA有5種：基因間的lncRNA、內含子lncRNA、正義與反義lncRNA、假基因及逆轉錄轉座子[8]。很多證據(jù)表明lncRNA不僅影響著正常細胞的分化、生長等生物學行為，在正常的生命過程中發(fā)揮重要作用，而且在腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉移中亦扮演著重要角色[9]。LncRNA在正常組織與腫瘤組織中表達水平有差異。有些lncRNA在腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達，功能類似于抑癌基因，比如LET、MEG3[10-11]。一些lncRNA在腫瘤組織中呈現(xiàn)低表達，功能上呈促癌基因的作用，比如HOTAIR、MALAT-1[12-13]。由于腫瘤的高度異質性，還有些lncRNA在不同種類腫瘤中表達不同，相應的也發(fā)揮不同的作用，比如BANCR在黑色素瘤組織中的表達明顯高于正常組織，而在肺癌組織中的表達明顯下調，低于其周圍正常組織[14]。

與腫瘤EMT、侵襲及轉移相關的lncRNA作用機制包括[15]：1)表觀遺傳調控及染色質修改；2)轉錄控制；3)剪切控制；4)ceRNA/mRNA黏附；5)通過miRNA 海綿作用調控mRNA穩(wěn)定性；6)調節(jié)蛋白翻譯；7)調節(jié)蛋白降解及蛋白穩(wěn)定性。但是lncRNA與胃癌的EMT轉化精確的調控機制以及l(fā)ncRNA發(fā)揮關鍵性作用的方式尚未完全闡明。本文著重總結對腫瘤細胞轉移機制的研究成果，希望為我們在進一步尋找可能發(fā)生胃癌轉移的生物標志物以及胃癌細胞轉移的具體分子調控機制提供方向。

2 與EMT相關lncRNA在胃癌組織中的表達異常

2.1 與EMT相關在胃癌組織中表達增高的lncRNA

2.1.1 H19 H19位于11p15.5染色體，長度為2.3 kb。H19在胃癌細胞系及胃癌組織中均呈現(xiàn)高表達[16]。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)H19與p53相關聯(lián)，參與p53失活，抑制腫瘤細胞凋亡。H19是miR-675的前驅基因，通過間接靶向調控miR-675而扮演癌基因的角色。miR-675在胃癌細胞上的靶點為腫瘤抑制基因RUNX1。H19通過調控miR-675間接控制RUNX1基因，形成H19/miR-675/RUNX1通路軸在胃癌細胞生長中起到重要作用[18]。Park等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-141抑制ZEB1，上調E-cadherin，在EMT進展中扮演重要角色。有研究發(fā)現(xiàn)H19與miR-141在胃癌細胞系中存在串話機制。他們首先預測miR-141可能在H19上的結合位點，然后克隆出這段預測靶點的基因序列，并且用熒光素酶標記，結果顯示，miR-141抑制熒光素酶的活性，如果使假定的靶點基因突變，則miR-141降低了對熒光素酶的反應，繼而證實miR-141特異性的綁定lncRNA H19，抑制H19對胃癌細胞繁殖及侵襲的促進。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)如果miR-141過表達，則ZEB1表達則下降，然而，H19過表達則可以誘發(fā)ZEB1。進一步同時轉染miR-141及H19質粒，顯示miR-141抑制H19誘導的ZEB1，H19通過調控miR-141的靶基因ZEB1來反作用于miR-141[20]。

2.1.2 HOTAIR HOTAIR位于HOX基因組，由HOXC位點轉錄，但不影響HOXC mRNA及蛋白水平，HOTAIR趨使核心蛋白復合體至HOXD位點，激活基因表達并且驅動腫瘤細胞轉移[21]。HOTAIR在乳腺癌、結直腸癌、肝癌以及胃癌組織中呈現(xiàn)出上升表達，并且與腫瘤的侵襲、轉移以及不良預后密切相關[21-23]。

2.1.3 HULC 肝癌高表達因子(HULC)位于6p24.3染色體上[24]。HULC在肝癌組織中高表達，有意思的是HULC在直腸癌肝臟轉移灶高表達，而不是直腸癌原發(fā)部位。在胃癌細胞系SGC7901、BGC823及AGS均發(fā)現(xiàn)HULC高表達[25]。進一步發(fā)現(xiàn)與周圍正常胃組織相比，在胃癌組織中HULC呈現(xiàn)明顯高表達，并且在胃癌淋巴轉移灶及遠處轉移灶均有高HULC的表達。細胞實驗中如果敲除HULC不僅可以抑制胃癌細胞復制，還可以逆轉胃癌細胞的侵襲及EMT表象，由此首次揭示出HULC與胃癌EMT呈正相關[26]。在胃癌細胞系HULC通過調控E-cadherin及vimentin達到部分調控EMT進展的目的。這個調控機制還有待于進一步研究。HULC的功能特點類似于miRNA，可能是通過分子誘餌，或miRNA海綿作用清除miR-372，而miR-372能夠轉錄抑制cAMP反應元件組合蛋白(CREB)的一種激酶，一旦CREB被激活則可以促進HULC的轉錄[27]。

2.1.4 CCAT1 人類結腸癌相關轉移因子-1(CCAT1)在胃癌組織中表達高于正常胃組織，對腫瘤進展及轉移起到調控作用。其上游是C-myc，可以促進CCAT1高表達，相反，敲除后則抑制CCAT1的表達。CCAT1通過轉錄控制形成EMT轉化。CCAT1高表達與胃癌的預后不良相關，也許可以成為胃癌靶向治療的新靶點[28]。

2.1.5 CCAT2 CCAT2在乳腺癌、肺癌以及胃癌組織中表達高于周圍正常組織，CCAT2高表達促進細胞遷移，也與腫瘤的進展以及轉移密切相關，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其高表達與患者不良預后有關[29]。WNT信號通路通過抑制糖原合成酶激酶介導的磷酸化作用以及抑制細胞中的β-catenin降解，通過轉錄控制誘發(fā)EMT轉化。CCAT2與TCF7L2相互作用增強WNT信號活性，從而促進EMT進展[30]。

2.1.6 其他 其他在胃癌組織高表達的lncRNA還包括以下幾種：GAPLINC：在胃癌組織中表達明顯高于正常胃組織，CD44是跨膜表面糖蛋白，主要參與腫瘤細胞與宿主基質的黏附，在腫瘤侵襲轉移中起到促進作用。GAPLINC通過調控依賴CD44的腫瘤細胞來促進EMT轉化[31]。LNCRNA-ATB：TGF-β激活ATB的活性，而ATB則競爭性結合miR-200c，并且上調了ZEB1以及ZNF-217的水平，通過調控mRNA促進腫瘤細胞EMT轉化[32]。RUNX1-IT1：在胃癌轉移淋巴結中呈現(xiàn)高表達。參與了胃癌細胞EMT轉化，侵襲及轉移，具體機制還有待進一步研究[33]。尿路上皮癌相關抗原1(UCA1)：位于19p13.12染色體，在胃癌組織中高表達，UCA1上調p18/HBx進而促腫瘤細胞生長復制[34]。

2.2 與EMT相關在胃癌組織中表達降低的lncRNA

2.2.1 LET LET在肝癌、肺癌、結直腸癌以及胃癌的癌旁組織中的表達量低于正常組織[35-36]，是胃癌、膀胱癌的獨立預后因素。敲除LET可以促進肝癌細胞侵襲與轉移[35]。已經明確低氧是誘導腫瘤發(fā)生EMT及轉移的一個關鍵性事件。LET基因調控EMT作用依賴于影響缺氧誘導因子-1α(HIF1α)基因的表達。LET特異性結合NF90，使NF90降解，而NF90可以正調控HIF1α，也就是LET間接的調控HIF1α的轉錄。反之亦然，高表達HIF1α可以調控HDAC3,達到抑制LET基因表達的目的[37]。

2.2.2 MEG3 MEG3在多種惡性腫瘤中呈低表達水平，過表達可以抑制腫瘤細胞系的增殖，證明了MEG3具有抑癌基因的作用[38]。MEG3的表達可以降低轉移、侵襲及細胞生長和腫瘤生長[39]。MEG3與EZH2競爭相同下游通路靶點并且通過介導DNA-RNA三鏈結構調節(jié)TGFβ通路參與EMT。MEG3能激活依賴與非依賴P53通路的活性而發(fā)揮作用，而P53與EMT密切相關，通過β-catenin信號通路發(fā)揮對EMT的調控作用。MEG3在胃癌細胞中發(fā)揮了與癌基因miR-181的競爭性內源性作用。另外，MEG3與miRNA之間也存在著串話。比如，沉默miR-148a可以增加DNMT1的表達，導致MEG3的異常甲基化而抑制MEG3的表達水平,從而促進胃癌細胞繁殖[40]。

2.3 其他lncRNA

2.3.1 BANCR BANCR是一個長度為693 bp的lncRNA，位于第9號染色體，在黑色素瘤、結直腸癌、甲狀腺癌以及胃癌組織中過表達，在體外和體內實驗均證實黑色素瘤中如果敲除BANCR可以抑制腫瘤的生長[41]。然而， BANCR在肺癌中表達低于其周圍正常組織，敲除該基因可以促進腫瘤的生長及轉移[42]。經過對比，發(fā)現(xiàn)BANCR在胃癌組織中的表達高于正常胃組織，BANCR的表達與不良預后及腫瘤侵襲及轉移呈現(xiàn)正相關[43]。

2.3.2 SPRY4-IT1 SPRY4-IT1位于5q31.3基因，長度為687 nt。黑色素瘤、肺癌以及食管癌組織中SPRY4-IT1均呈現(xiàn)高表達[44]。敲除該基因可以導致細胞生長抑制以及促進細胞凋亡發(fā)生。相反的，在非小細胞肺癌組織中該基因呈現(xiàn)出低表達，類似于抑癌基因的作用[45]。目前SPRY4-IT1在胃癌細胞及組織中的表達水平有爭議。Xie等[46]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在胃癌組織中呈低表達特點，然而，Peng等[47]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在胃癌組織中的表達水平是上升的。Xie等[46]發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1水平的上升，在細胞系SGC7901及BGC823中阻礙腫瘤細胞轉移及侵襲。然而，敲除SPRY4-IT1則起到促進發(fā)展的作用。這在胃癌模型小鼠實驗得出相同的結果，SPRY4-IT1的升高可以抑制胃癌轉移。就其理論依據(jù)，過表達SPRY4-IT1可以增加E-cadhern表達，降低Vimentin表達，敲除SPRY4-IT1則得到相反的結果。有意思的是，Peng等[47]得出的結論剛好相反，他們發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1表達水平的降低可以促進胃癌侵襲及轉移，促進EMT轉化，而且還發(fā)現(xiàn)在胃癌細胞系及胃癌組織中SPRY4-IT1抑制cyclin D1、基質金屬蛋白酶(MMP2)及MMP9的下調。cyclin D1參與細胞生長周期的調控，MMPs參與多種腫瘤生物學行為，特別是血管調節(jié)和腫瘤細胞轉移[48]。SPRY4-IT1通過調節(jié)cyclin D1、MMP-2及MMP-9控制胃癌細胞侵襲及轉移。因此，需要更多的實驗來明確胃癌EMT中l(wèi)ncRNA的精確作用機制。

3 小結

越來越多的研究開始針對lncRNA在腫瘤中的功能進行了研究，lncRNA不再被視為“垃圾”或“噪音”成份。不可否認，相比miRNA來說，對于lncRNA生物學行為的了解還屬于初級階段。腫瘤的EMT、侵襲及轉移機制非常復雜，是細胞內多個分子多個環(huán)節(jié)失調的結果，導致我們至今仍有很多謎團無法揭開。本文著重總結lncRNA在胃癌EMT中的重要生物學行為，然而只有幾個lncRNAs進行了詳細的細胞系及胃癌小鼠模型研究。到底EMT轉化過程中l(wèi)ncRNA在人體內如何串話，如何受到其他基因的調控，如何確定到底哪些基因和分子參與其中，這些基因又是如何發(fā)揮作用的，都是尚待解決的難題?？傊?，目前的研究為理解lncRNA在胃癌轉移中所起的功能提供了新的研究思路，我們期待更好的技術與研究工具來挖掘和分析lncRNA的功能特點，更深入了解lncRNA與胃癌發(fā)生、EMT以及腫瘤轉移的關系。發(fā)現(xiàn)與胃癌特異相關的lncRNA，用來幫助臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療胃癌，更希望能夠通過lncRNA找到治愈晚期轉移性胃癌的方法。

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國家自然科學基金資助項目(編號：81472714)；河南省醫(yī)學科技公關計劃重點項目(編號：201502027)

曹亮(1976-)，女，博士在讀，主治醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤研究。

沈孝坤(1983-)，男，博士，教授，研究員，主要從事消化道腫瘤研究。E-mail: shenven@126.com 陳小兵(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事腫瘤內科臨床、教學、科研工作。E-mail：2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.031

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2017)02-0176-05

2016-12-30)