關露露,趙青芳,陳小兵

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

胃肝樣腺癌研究進展

關露露,趙青芳,陳小兵

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

胃肝樣腺癌(HAS)是發(fā)生于胃黏膜的具有獨特的臨床病理特征的一種罕見胃癌亞型。目前缺乏診斷和治療標準，且預后較差，對HAS的研究對于指導臨床治療具有重要意義。本文就HAS的臨床特點、病理特征、血清腫瘤標志物在診斷中的價值、臨床治療方案及其預后等總結(jié)分析。

胃肝樣腺癌;甲胎蛋白;腫瘤標志物;診斷；治療

胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)是一種發(fā)生于胃黏膜的具有腺體樣和肝細胞樣分化的胃癌亞型，臨床不常見，具有高度惡性、侵襲力強、易肝轉(zhuǎn)移和預后差的特征。在人類胚胎發(fā)育的過程中，胃和肝均起源于內(nèi)胚層，是原始前腸衍化物，組織發(fā)生關系非常密切。在胃組織分化過程中，各種因素誘導使分化過程出現(xiàn)異常，一些胃癌細胞可能向胚胎早期的肝細胞方向分化，進而形成HAS[1]。這些腫瘤細胞便具有了類似于肝細胞癌一樣的分泌功能，可以產(chǎn)生甲胎蛋白(AFP)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AAT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)。除此之外，HAS還可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象:分泌醛固酮，免疫組化表達胎盤堿性磷酸酶和人絨毛膜促性腺激素，表達突觸素、嗜鉻素A[2]。根據(jù)AFP的免疫組化結(jié)果可將HAS分為AFP陽性和AFP陰性2種類型。HAS發(fā)病率低,國外有學者報道占同期胃癌的0.17%～0.73%,我國報道占同期胃癌的0.37%～0.73%,結(jié)果較為一致。

1 臨床特點

2 病理特征

在病理學上，HAS發(fā)生于胃黏膜腺體，病灶通常由2個不同但密切相關的腺癌樣分化區(qū)和肝細胞癌樣分化區(qū)組成。前者多為低分化、低-中分化管狀腺樣分化，部分可呈乳頭狀腺樣分化；后者表現(xiàn)出肝細胞癌樣分化。在顯微鏡下，腫瘤細胞大，具有豐富的細胞質(zhì)，核呈圓形或卵形。細胞質(zhì)呈淡紅染色，可觀察到核仁和有絲分裂紡錘體。少數(shù)腫瘤細胞(透明和嗜酸性多邊形細胞)形成髓質(zhì)或條索狀結(jié)構。這些細胞被少量纖維組織和豐富的血液供應分開，存在逐漸移形或重疊過程。細胞之間可見嗜酸性玻璃樣PAS陽性小體。腫瘤細胞可以表現(xiàn)為不同程度的肝細胞樣分化，其特征為脂肪變性或分泌膽汁。電子顯微鏡下，可以在腫瘤細胞之間觀察到毛細管膽管結(jié)構[3]。HAS患者多有脈管內(nèi)癌栓形成，并具有嗜血管特征[4]。

HAS的免疫組化染色特點：1)AFP、CEA、α1-AAT、α1-ACT、人類婆羅雙樹樣基因-4陽性。AFP陽性反應物質(zhì)常位于細胞質(zhì)，以肝細胞癌樣分化區(qū)表達為主。CEA陽性反應物質(zhì)主要位于細胞膜及部分細胞質(zhì)內(nèi)，以腺癌區(qū)表達為主。α1-AAT、α1-ACT主要在肝細胞癌樣分化區(qū)的腫瘤細胞內(nèi)表達[4]。α1-AAT 和α1-ACT 的本質(zhì)是蛋白酶，其既可以抑制淋巴細胞與植物凝素的正常反應，又可以抑制由蛋白酶參與其中的效應T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用，抗凝血及抑制纖維蛋白活性，這些因素可增強HAS的侵襲性，使其容易向肝臟以及其他腹腔內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移[5]；2)磷脂酞肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC-3)在肝細胞癌樣分化區(qū)表達呈陽性，其特異性較AFP、HepParl高。GPC-3是一種錨定于細胞膜表面的硫酸乙酞肝素蛋白聚糖，即使結(jié)構遭到破壞，也不影響其免疫組化檢查結(jié)果；3)CK19在肝細胞癌樣分化區(qū)多呈陽性，但缺乏特異性；4)少數(shù)病例可表達CK7、CK20、CK8/CKl8、CDX-2，均無明顯特異性[6]；5)腫瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)為30%～80%[6]；6) HepParl可呈陰性，MOC31可呈陽性。

3 血清腫瘤標志物

血清腫瘤標志物檢測簡單易行，已經(jīng)成為篩查腫瘤的常用臨床方法。然而，胃癌卻沒有特異的腫瘤標志物。腫瘤標志物如AFP、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)和CA19-9已被廣泛用于不同類型惡性腫瘤的診斷，例如肝癌、 結(jié)直腸癌和胰腺癌。然而，當這些標志物單獨用于診斷胃癌時，結(jié)果卻表現(xiàn)不一[7-9]。有研究[10]報道，AFP、CEA、CA125和CA19-9在胃癌診斷中的敏感性分別為4.7%～20.8%，聯(lián)合檢測時敏感性增加至40.3%。晚期胃癌血清腫瘤標志物陽性率高于早期胃癌。然而，不同分化程度的胃癌血清腫瘤標志物的陽性相近[10]。血清AFP檢測對此類腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及對患者的療效監(jiān)控、預測腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移均有重要臨床意義。另外，胃竇部病變患者的血清AFP水平顯著高于非胃竇部病變患者(P=0.001)[11]。無轉(zhuǎn)移灶存在時，行胃癌根治術后大部分HAS患者血清AFP會降低；術后血清AFP水平持續(xù)升高提示有殘留或轉(zhuǎn)移灶的存在。Liu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，34例HAS患者在根治性切除術后，血清AFP降至正常水平，31例出現(xiàn)術后肝轉(zhuǎn)移的患者，其血清AFP再次升高至異常范圍。無轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移患者的血清AFP水平顯著低于有轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移患者(P<0.001)，并且其生存時間更長(P< 0.001或=0.001)[11]。血清AFP水平> 300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 a生存率分別為15.4%、7.7%和0.0%；血清AFP水平為20～300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 、10 a生存率分別為46.7%、28.9%、17.8%和13.3%[12]。

4 臨床治療

HAS沒有標準的治療方案，其主要治療方式基于胃腺癌，臨床治療原則是以手術切除為主、全身化療和局部介入治療為輔的綜合治療方案。

4.1 外科治療 臨床根治性手術切除是延長患者生存時間、改善生活質(zhì)量的最好治療方法[13]。即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術治療仍有積極的意義。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)根治性切除可以延長患者生存時間，但評判預后的關鍵指標是手術切除是否徹底。病灶無法完整切除或手術前已有其他臟器轉(zhuǎn)移的HAS患者行原發(fā)灶手術切除后，再行姑息性治療同樣可以提高生存率。因此，術中應積極切除原發(fā)灶，并清掃周圍淋巴結(jié)。建議將肝轉(zhuǎn)移灶予以切除，無法切除者可行介入治療，術后再結(jié)合全身情況進行有效的化療。手術治療患者的生存時間顯著長于非手術方法治療患者(P=0.046)[11]。

4.2 化療 HAS就診時大多已屬晚期，手術根治率較低，化療是重要的治療手段。但目前尚無針對HAS的標準性化療方案。HAS對化療藥物的選擇需要兼顧針對胃癌、肝癌2種特性的藥物。目前比較推薦首選5-Fu、絲裂霉素為主的化療方案。有研究報道1例HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者使用以紫杉醇為基礎的化療方案后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，AFP也降至正常水平，生活質(zhì)量得以提高。葉民峰等[13]研究報道選用奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣方案或奧沙利鉑、卡培他濱方案行全身化療，HAS患者平均生存時間為16個月。還有報道1例晚期患者，多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧、貝伐珠單抗新輔助化療之后行根治性手術、肝部分切除術，術后予奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣方案化療存活超過1 a 無復發(fā)。

4.3 其他治療方式 肝臟已經(jīng)出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移而胃部病灶尚可行手術治療切除的患者，可以行姑息性胃部病灶切除術，與此同時，可對肝臟轉(zhuǎn)移灶行射頻消融、肝動脈插管化療、肝動脈栓塞術、冷凍或皮下埋植化療泵等方案進行治療[5]。肝臟轉(zhuǎn)移灶的介入治療同樣可以延長HAS患者的生存時間[4]。雖然這些臨床研究為HAS 的臨床治療提供了有價值的參考，但是由于該病例罕見，缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支撐，因此仍需做進一步的深入性臨床研究。

5 預后

HAS易發(fā)生淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移，預后差，但其缺少特異性臨床表現(xiàn)，加之臨床醫(yī)生對其認識不足，導致發(fā)現(xiàn)時已屬晚期。由于大多數(shù) HAS能產(chǎn)生AFP,同時在早期就有AFP 水平升高,因而對于臨床疑似胃癌患者,檢測血清AFP有利于早期發(fā)現(xiàn)HAS;另一方面對于AFP升高但無肝臟病變的患者,可加做胃鏡排除HAS,從而爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療。迄今為止，據(jù)報道HAS的不良預后的主要原因可能是手術前的高淋巴(54.8%)和遠處(25.8%)轉(zhuǎn)移率[15]，特別是早期和頻繁發(fā)展的肝轉(zhuǎn)移和門靜脈癌栓[16]。HAS比其他類型的腺癌更具侵襲性，因為其以具有廣泛雜合性缺失和高比例等位基因丟失的侵襲性克隆為開始[11]。HAC病例的報道已經(jīng)證明這種類型的腫瘤血供豐富、生長迅速，可導致轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤的自發(fā)性破裂[17]。所有上述因素都可能導致不良預后。陳昊等[18]研究發(fā)現(xiàn)，l、3、5 a的生存率分別為60%、24%和20%。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位生存時間分別為40、15和6個月。同時，指明TNM分期是HAS患者預后的獨立因素。此外，生存分析顯示，存活時間僅與轉(zhuǎn)移(P=0.002)和肝轉(zhuǎn)移(P=0.036)的存在顯著負相關[11]。生存率與患者性別、疾病位置或類型、血清AFP水平、分化程度或接受的治療類型無關。相關文獻[5]報道稱HAS預后不良，容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，且手術治療后容易復發(fā)，其臨床生存時間一般為10～18個月，患者的1、3、5 a生存率分別為37.5%、12.5%和8.3%?？傊琀AS是一種罕見的預后不良的疾病，易漏診誤診，且易轉(zhuǎn)移，因此，臨床上對胃腺癌患者應常規(guī)行血清AFP檢測，如有升高，應予以相應重視。早期診斷是改善和延長患者生命的關鍵。

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國家自然科學基金資助項目(編號：81472714)

關露露(1991-)，女，碩士在讀，主要從事消化道腫瘤的基礎與臨床研究。E-mail:guanll1231@163.com

陳小兵(1972-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床、教學、科研工作。E-mail:2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.030

R735.2

A

1673-5412(2017)02-0173-03

2017-02-15)