李世芹

（蘇州市立醫(yī)院本部（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院本部），江蘇 蘇州 215000）

生長障礙包含多種類型，其中一個大類為特發(fā)性矮小（Idiopathic short stature，ISS），我國多個研究所以矮小兒童為研究對象，分析了其矮小的原因，結(jié)果顯示，占據(jù)首位的為ISS，最大者50%左右[1-2]。特發(fā)性矮小是指將慢性系統(tǒng)疾病等相關(guān)矮小原因均排除后剩余的矮小患者[3-4]，暫時病因并不明確，可能屬于多基因疾病。2003年，美國FDA批準(zhǔn)ISS為基因重組人生長激素（rhGH）治療的適應(yīng)癥。但由于ISS患兒病因未明，且自身生長激素（GH）并不缺乏，因此治療效果不如GH缺乏患兒明顯，且療效個體差異較大。本文研究rhGH治療ISS患兒12個月的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年1月在我院兒科內(nèi)分泌門診診斷治療的ISS患兒70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生時，具有正常的體重及身長；（2）與同年齡、性別及種族人群相比，身高比其平均升高的2SD低；（3）身材勻稱；（4）未合并慢性器質(zhì)性疾?。唬?）心理、情感正常，無明顯、嚴(yán)重障礙，可正常進(jìn)食；（6）染色體無異常；（7）X線檢查顯示骨齡正常，或具有稍微落后的骨齡；（8）生長激素激發(fā)試驗結(jié)果顯示，GH峰值在7 μg/L以上；（9）包含家族性矮小、體質(zhì)性身材矮??；（10）未進(jìn)入青春期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）GH激發(fā)試驗顯示缺乏GH；（2）伴有染色體疾??；（3）甲狀腺功能、肝腎功能均存在異常。將診斷為ISS的患兒隨機(jī)分為兩組，治療組男24例，女11例，年齡6～10歲，平均年齡8.31歲，對照組男22例，女13例，年齡在5.25～10.5歲，平均年齡為8.86歲。兩組患兒在年齡、性別等方面無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

（1）治療組給予基因重組人生長激素1.5 U/kg/d，每晚睡前1 h皮下注射；對照組不予任何治療。

（2）每月隨診，檢測身高，每三個月化驗血糖、甲狀腺功能及IGF-1，每半年復(fù)查骨齡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%），例（n）表示，采用x2檢驗，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果（見表1）

表1 兩組患兒治療12個月臨床效果比較（±s）

注：身高增長值兩組比較，P＜0.05；骨齡增長值兩組比較，P＜0.05

組別 n 身高平均增長 骨齡指數(shù)增長值治療組 35 10.06±2.46 1.02±0.96對照組 35 5.28±0.86 0.86±0.23

3 討 論

特發(fā)性矮小（ISS），也稱之為正常身材矮小、非內(nèi)分泌性矮小等，ISS屬于排他性診斷，目前尚未清楚該疾病患者的矮小原因，有學(xué)者指出，在ISS患者中，部分或許是因為當(dāng)時條件有限，才診斷為ISS，隨著不斷的改進(jìn)檢測手段及提高檢測水平，原因找到后則不能再稱為ISS，因此，應(yīng)動態(tài)的、經(jīng)常變化的診斷ISS[5-6]。2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ISS治療中可采用基因重組人生長激素（recombination human growth hormone， rhGH），不過，由于ISS患者的GH激發(fā)試驗顯示并不缺乏GH，rhGH治療中，使用劑量及可獲得的療效差異非常明顯，而且部分患兒治療后僅能獲得較差的治療反應(yīng)，部分性生長激素不敏感（partial growth hormone insensitivity， PGHI）為主要表現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，生長激素受體（growth hormone receptor，GHR）出現(xiàn)異常表達(dá)時，導(dǎo)致原因可為GHR基因突變，GHR功能也可能會受到其基因突變的影響，目前已經(jīng)證實要利用GHR實現(xiàn)GH的促生長作用，在組織中，GH所發(fā)揮的生理效應(yīng)會受到GHR量及功能的極大影響，造成GHI。近年來，隨著逐漸普及臨床血清學(xué)檢查，國外研究發(fā)現(xiàn)，ISS患兒中，部分患兒的表現(xiàn)與Laron綜合征相類似，例如，可正常分泌生長激素，具有正常的或偏下的IGF-1、IGF-BP3、GHBP水平，RrhGH治療無法會的理想效果，但對于Laron綜合征的容貌特征，患兒并不具備[7]，這些發(fā)現(xiàn)指引下，研究人員開始研究ISS患兒的GHR基因，結(jié)果顯示，與GHR基因突變相關(guān)的ISS患兒占據(jù)1%～5%左右[8]，不過，這部分GHR基因突變的ISS患兒并不具備相同于Laron綜合征患者的基因純合型突變，而是雜合型突變，GHR基因雜合型突變即為PGHI。通常，GHR基因突變?yōu)閷?dǎo)致GHI的主要原因，具備正常血清GH水平，或升高血清GH水平，但降低IGF-1水平，表型存在差異[9]。

除矮小表現(xiàn)外，ISS患兒心理及社會功能可能會受到一定的影響，患兒自身及其家長對于患兒社會穩(wěn)定性的信心不足，而且與健康人相比，患兒明顯具有較低的自信心，較差的社交能力，尤其是與異性的接觸及交往，影響患兒的受教育情況及就業(yè)情況[10]。自rhGH用于治療ISS患兒以來，文獻(xiàn)表明，rhGH可促進(jìn)患兒GV、成年身高得到改善，不過不會明顯提升BA增長速度，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全有效。本研究顯示，rhGH治療ISS患兒效果顯著，治療一年后，治療組患兒身高增長達(dá)7.6-12.5cm，對照組平均4.4-6.1cm，兩組比較有顯著差異。1年治療期間，除3例患兒發(fā)生注射局部紅腫、2例患兒發(fā)生腿痛、2例患兒發(fā)生眼瞼浮腫外，其余患兒未主訴出現(xiàn)不適癥狀，血糖升高、甲狀腺功能異常、IGF-1明顯升高等均未發(fā)生，骨齡無過快增長，rhGH治療患兒安全有效。因本研究樣本數(shù)量比較少、研究時間不夠長，還需要將樣本量增加，并延長研究時間，觀察ISS患兒應(yīng)用rhGH治療的長期療效。醫(yī)療技術(shù)及相關(guān)研究的發(fā)展將會進(jìn)一步的明確ISS病因，在未來必定會研制出具備針對性的個體化治療方法。

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