李慧 蒙淑紅

014040 包頭醫(yī)學院(李慧)；015000 巴彥淖爾市醫(yī)院急診醫(yī)學科(蒙淑紅)

·綜述·

咖啡因與心血管系統(tǒng)患病風險關(guān)系的研究進展

李慧 蒙淑紅

014040 包頭醫(yī)學院(李慧)；015000 巴彥淖爾市醫(yī)院急診醫(yī)學科(蒙淑紅)

咖啡因以咖啡、茶葉、飲料的形式越來越多的出現(xiàn)在人們生活中，國內(nèi)外關(guān)于咖啡因?qū)θ梭w健康影響的研究層出不窮，但目前隨機對照研究和體外實驗涉及咖啡因與心血管系統(tǒng)相關(guān)性的結(jié)論并不一致。因而，進一步探討咖啡因的作用機制仍存在不容忽視的重要性。

咖啡因； 血壓； 血糖； 心律失常； 抗凝血功能

咖啡因是一種甲基黃嘌呤類生物堿。迄今為止，咖啡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、帕金森氏病的潛在保護作用已經(jīng)明確；部分研究數(shù)據(jù)還提出，咖啡因在減緩癌癥發(fā)展速度方面存在治療潛力[1]；還有證據(jù)表明，經(jīng)常飲用咖啡對慢性肝病也是有益的，可以減緩肝纖維化進展，甚至預防肝硬化和肝細胞癌[2]，但咖啡因?qū)π难芗膊“l(fā)病風險因素的影響仍存在爭議。本文對近5年來咖啡因的研究進展進行綜述。

1 血壓

咖啡因攝入是否與高血壓發(fā)病相關(guān)，目前尚無定論。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，攝入咖啡因雖不會明顯影響靜息心率，卻可以顯著提高冠心病和高血壓患者的血壓水平。美國研究人員在實驗中發(fā)現(xiàn)，咖啡因攝入24 h內(nèi)會抑制血管擴張。德國研究人員也注意到，攝入咖啡因后的心肌冠狀動脈血流儲備為1.3，而無咖啡因攝入的冠狀動脈血流儲備可提高到2.3[3]。2016年美國Shah等[4]依據(jù)PubMed、護理和聯(lián)合衛(wèi)生文獻累積索引及Cochrane的數(shù)據(jù)分析得出，飲用咖啡因后收縮壓和舒張壓顯著增加，并且飲用≥200 mg的咖啡因時收縮壓改變最大。西班牙的Lopez-Garcia等[5]在一項涉及715例老年高血壓患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，與不飲用咖啡的人群相比，習慣性飲用咖啡的人群血壓水平較高。另有研究提示，咖啡因快速攝入與舒張壓之間還存在劑量-反應關(guān)系[6]?？偨Y(jié)目前咖啡因引發(fā)血壓升高的可能機制包括：(1)咖啡因通過釋放腎上腺素、去甲腎上腺素引起冠狀動脈α2受體介導的血管收縮；(2)咖啡因快速攝入能夠影響血管彈性誘發(fā)動脈硬化[7]；(3)咖啡因拮抗腺苷受體，影響腺苷介導的血流儲備，咖啡因改變冠狀動脈血管舒張的能力與咖啡因劑量呈負相關(guān)[8]；(4)咖啡因主要經(jīng)蘭尼堿受體-Ca2+釋放途徑起作用。通過抑制部分腺苷A2A受體，降低蘭尼堿受體活化，同時鈍化由腺苷A1受體介導的β腎上腺素受體反應，并作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[9]；(5)咖啡因刺激交感神經(jīng)釋放組胺，激活心肌組織中表達的組胺H2受體，進一步觸發(fā)胞內(nèi)多種信號分子，以此調(diào)節(jié)心肌的收縮活動，進而顯著提高血壓[10]。

然而，部分研究人員也陸續(xù)提出了不同結(jié)論。規(guī)律、長期飲用咖啡對血壓及高血壓發(fā)病風險并無顯著的臨床影響[11]。此外，每日攝入80 mg咖啡因并不顯著影響健康成年人的血壓水平[12]。2016年，Rhee等[13]依據(jù)112 935人的隨訪總結(jié)，聯(lián)合5 566例高血壓事件提出，咖啡因并不是絕經(jīng)后婦女發(fā)生高血壓的危險因素。有學者通過研究慢性、長期咖啡因攝入人群推測，咖啡因可能并不作用于交感神經(jīng)，而是通過增加腎臟腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化、減少腎皮質(zhì)集合管細胞上α-鈉通道的表達，進而促進尿鈉排泄而對抗鹽敏感性高血壓[14]。因此，咖啡因?qū)ρ獕旱挠绊懞蜋C制仍需進一步論證。

2 血管功能

目前多數(shù)研究結(jié)論提示，咖啡因能夠改變休息時血管的緊張狀態(tài)，對于降低各種不良心血管事件的風險是有益的。

2012年，美國進行的一項前瞻性隨訪研究，納入人群超過40萬，歷時13年，在調(diào)整了吸煙的混雜危害之后發(fā)現(xiàn)，相比于不喝咖啡的人，男性每天喝6杯或更多咖啡后的死亡風險降低了10%，而女性的風險降低了15%[15]。2014年，歐洲Crippa等[16]對1966—2013年發(fā)表在PubMed上的文獻數(shù)據(jù)進行的薈萃分析結(jié)果也表明，飲用咖啡與心血管疾病全因死亡率呈負相關(guān)。日本在2015年發(fā)表的研究結(jié)果也指出，習慣性攝入咖啡可以降低心腦血管疾病的死亡風險[17]。2016年，英國Brown等[18]對1946年和2015年發(fā)表的兩篇調(diào)查研究再次隨訪，結(jié)果提示急性心肌梗死后習慣性飲用咖啡與患者死亡風險降低有關(guān)。

對于目前公開發(fā)表的文獻中有關(guān)咖啡因改善血管功能的理論依據(jù)大致總結(jié)如下：(1)咖啡因通過作用于細胞內(nèi)蘭尼堿受體引發(fā)鈣瞬變，進而改變瞬時外向鉀電流頻率，使平滑肌發(fā)生超級化產(chǎn)生舒張效應[18]；(2)Shechter等[6]證實，無論是否伴有冠心病的人群，快速攝入咖啡因與血清超敏C反應蛋白減少有關(guān)；(3)對腺苷受體基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量咖啡因不是通過拮抗腺苷受體發(fā)揮作用的，一部分或許是通過抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)活性實現(xiàn)的；另一部分也可能是通過介導肥大細胞脫顆粒，大量釋放組胺產(chǎn)生的效應。對機體而言，PDE被抑制后，其水解環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的活性顯著降低，cAMP水平上升可舒張血管。此外，如果激活組胺H1受體還會誘導產(chǎn)生一氧化氮，進而增加毛細血管通透性，產(chǎn)生擴血管效應；(4)咖啡因通過激活一氧化氮合酶促進內(nèi)皮修復，從而改善內(nèi)皮功能。研究顯示，健康年輕人一次性攝入300 mg咖啡因后，可以通過增加一氧化氮增強內(nèi)皮依賴性血管舒張；(5)在研究咖啡因影響帕金森氏病時發(fā)現(xiàn)，咖啡因通過作用于β-淀粉樣蛋白(1-42)抵消紅細胞中ATP釋放，可恢復其調(diào)節(jié)血管舒張的能力[20]。

然而，還有部分學者認為咖啡因?qū)ρ艿纳纱嬖谝种谱饔茫茰y機制可能與咖啡因誘導內(nèi)皮細胞凋亡有關(guān)[21]。

3 血脂和血糖

臨床回顧性研究已經(jīng)證實，人體內(nèi)涉及脂肪和碳水化合物的能量消耗可能與咖啡攝入量存在相關(guān)性[22]。目前，咖啡因有效降脂、減輕體重的作用逐步被證實。

1978年就有學者指出了咖啡因的促脂肪氧化作用。2013年，Hursel和Westerterp-Plantenga[23]歸納出咖啡因減脂機制：咖啡因拮抗腺苷受體、抑制PDE、上調(diào)cAMP依賴蛋白激酶進而誘導交感神經(jīng)、上調(diào)激素敏感脂肪酶及解耦聯(lián)蛋白，最終消耗能量、增加脂肪氧化；同時，增加血中兒茶酚胺，延長環(huán)腺苷酸半衰期，并且抑制胰腺和胃分泌消化酶，抑制脂肪乳化，減少吸收。2015年，日本研究人員還通過建立高脂飲食致肥胖伴糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，咖啡因很可能從基因水平參與調(diào)控脂肪合成代謝的過程[24]。

2014年，一項美國前瞻性隨訪數(shù)據(jù)提示，排除飲食及生活方式的影響，飲用咖啡4年內(nèi)，2型糖尿病發(fā)病風險較低，在隨后的幾年內(nèi)降低咖啡消費與2型糖尿病的高風險相關(guān)[25]。2016年，Ozmen等[26]的實驗也顯示，咖啡因降低了在鏈脲佐菌素誘導下的糖尿病大鼠的血糖和尿糖水平，增加了血清胰島素水平，于是推測咖啡因?qū)ρ蔷哂斜Ｗo作用。

關(guān)于咖啡因降糖的可能機制包括：(1)咖啡因可激活食欲肽及抑制促食欲肽而增加胰島素敏感性；通過抑制或延緩α葡萄糖苷酶的作用，抑制葡萄糖吸收；(2)抑制肝內(nèi)葡萄糖-6-磷酸水解酶，減少葡萄糖輸出，從而降低血漿葡萄糖水平；(3)咖啡因能升高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，對血糖的長期代謝產(chǎn)生有益影響[27]；(4)咖啡因可影響胃腸肽如胰高血糖素樣肽-1和腸抑胃肽的分泌，降低葡萄糖在小腸的吸收與轉(zhuǎn)運[28]；(5)咖啡因改善胰島素信號通路的障礙，上調(diào)胰島素樣生長因子1信號，并且可以劇烈激活腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化和骨骼肌中的胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運[11]，直接或間接地降低糖尿病的發(fā)病風險；(6)對小鼠胰島的體外研究提示，咖啡因可增強胰島B細胞的分泌[29]，對血糖產(chǎn)生保護作用。

但也有學者持相反觀點，認為咖啡因存在升高血糖、增加糖尿病患病風險的可能。因為咖啡因拮抗腺苷受體、抑制PDE及調(diào)節(jié)cAMP的機制已經(jīng)明確，這些機制降低胰島素敏感性的結(jié)論是明確的。此外，還有咖啡因通過蛋白激酶通路影響糖尿病風險和抵抗降血糖作用的說法。2006年，一項有關(guān)男性攝入咖啡因與2型糖尿病風險的研究意外發(fā)現(xiàn)，咖啡因攝入后血清胰島素和C肽水平升高，但檢測到的血糖水平卻不降反升。于是猜想，急性、大量咖啡因的攝入對血糖有負性作用，甚至會破壞糖耐量的調(diào)節(jié)機制[30]。2014年的一項薈萃分析結(jié)論還發(fā)現(xiàn)，急性咖啡因攝入能夠減少胰島素敏感性。推測可能是咖啡因拮抗腺苷受體、增加腎上腺素釋放的結(jié)果[31]。

因此，目前咖啡因?qū)ρ堑淖饔萌杂袪幾h。

4 心律失常

一項針對45歲以上33 638例女性心房顫動患者前瞻性隨訪14.4年的研究顯示，咖啡因攝入與心房顫動風險增加并不一致[32]。弗雷明漢心臟隊列研究結(jié)論也符合這一觀點[33]。2011年一項大型前瞻性觀察研究還發(fā)現(xiàn)，每天6杯咖啡的攝入量和與嚴重心律失常相關(guān)的任何QT間期異常之間并無關(guān)聯(lián)[34]。同年發(fā)表的另一項關(guān)于3 137例住院患者隨訪17.6年后的結(jié)果卻顯示，咖啡攝入量與冠心病患者心律失常的發(fā)生率呈負相關(guān)[35]。2016年，巴西心臟病學專家Zuchinali等[36]回顧性分析了咖啡因干預室性心律失常的效果，也發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因與誘發(fā)心律失常之間的關(guān)聯(lián)仍存爭議。

5 抗凝血功能

既往研究已經(jīng)提出，咖啡因抑制PDE后升高的cAMP可拮抗血小板聚集。但是，2014年的一項咖啡因和安慰劑的對比研究中發(fā)現(xiàn)，一定量的咖啡因?qū)ρ“骞δ懿o不利影響，可能在血小板激活和聚集方面存在潛在衰減作用[37]。隨后，2015年的一項實驗結(jié)論顯示，咖啡因使用后顯著延長小鼠的體外凝血時間、劑量依賴性地延長小鼠的出血時間，但對活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間、血漿纖維蛋白原含量、凝血酶原活性和國際標準化比值均無顯著影響[38]。于是推測，咖啡因的抗凝血效應與內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)和纖維蛋白原均無關(guān)。然而目前國內(nèi)外與此有關(guān)的實驗研究并不多，對于咖啡因抗凝血機制的效應仍處于研究階段。

6 情緒和睡眠

我國研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因有助于逆轉(zhuǎn)抑郁癥的發(fā)展[1]。另一項美國的研究結(jié)果顯示，青少年期接觸咖啡因增加下丘腦室旁核中基礎(chǔ)的c-fos mRNA表達，持續(xù)升高血漿皮質(zhì)酮水平；增加杏仁核的中央核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的mRNA表達。于是提出，青少年攝入咖啡因有增加脆弱性精神障礙的風險，包括焦慮相關(guān)障礙，并且這種脆弱性可能是由神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應系統(tǒng)的失調(diào)造成的[39]。

此外，咖啡因延長睡眠潛伏期、降低總睡眠時間和睡眠效率，惡化睡眠質(zhì)量的作用被普遍接受。研究也發(fā)現(xiàn)，使用咖啡因后，慢波睡眠和腦電圖的慢波活性通常被降低，1期和覺醒期活性被提高，具有劑量-反應、時間-反應關(guān)系。但一項以厄瓜多爾一個鄉(xiāng)村社區(qū)居住人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究卻發(fā)現(xiàn)，咖啡因攝入量對成年人的睡眠質(zhì)量并無影響[7]。產(chǎn)生這一矛盾的原因可能是老年人對咖啡因在睡眠方面作用的反應可能比年輕人更敏感。對年輕人而言，由于腺苷神經(jīng)傳遞和代謝具有基因功能多態(tài)性，導致咖啡因在睡眠中斷效應中產(chǎn)生了個體差異[40]。美國休斯敦大學教授Alkadhi和Alhaider[41]還發(fā)現(xiàn)，咖啡因可能通過作用于海馬CA1區(qū)的信號分子在睡眠剝奪方面具有重要的神經(jīng)保護作用。

7 存在問題與研究前景

目前，咖啡因以各種形式越來越廣泛的深入人們的日常生活中，使用的劑量也較前不斷加大。長期以來咖啡因被認為是可以導致自主神經(jīng)效應的成癮物質(zhì)，經(jīng)常攝入能夠引起輕度依賴和戒斷癥狀(如頭痛、煩躁、心情焦慮等)。雖然有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，健康成年人每天服用<300 mg，或<3杯咖啡安全無害。但短時間內(nèi)攝入10倍咖啡因仍可致死[42]。就目前的研究結(jié)論而言，咖啡因?qū)π难芟到y(tǒng)影響的研究結(jié)論并不一致，在血壓、血糖、血管功能、心律失常、抗凝血機制方面的作用效果仍存在分歧。因此，有必要進一步觀察咖啡因攝入對心血管系統(tǒng)發(fā)病風險的長期影響。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Research progress on the relationship between caffeine and risk of cardiovascular system

LiHui，MengShuhong

BaotouMedicalCollege，Baotou014040，China(LiH)；EmergencyDepartment，BayannaoerHospital，Bayannaoer015000，China(MengSH)

Correspondingauthor:MengShuhong，Email: 13337088811@163.com

Caffeine，in the form of coffee，tea，drink，more and more exists in people′s lives.Research between caffeine and human health emerges in an endless stream at home and abroad.However，by randomized，controlled studies and experiments in vitro，it was found that the conclusions about correlation of caffeine related to cardiovascular system are not consistent.Therefore，the importance of further exploring the mechanism of caffeine should not be ignored.

Caffeine； Blood pressure； Blood glucose； Arrhythmia； Anticoagulant mechanism

蒙淑紅，電子信箱：13337088811@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.015

2016-07-25)