高鴻敏，施冰

精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的臨床實(shí)踐

高鴻敏1，施冰1

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[1]。2015年11月24日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組成立。旨在對(duì)于心血管疾病，運(yùn)用基因測(cè)序、分子影像等各種新技術(shù)，精準(zhǔn)檢測(cè)，精準(zhǔn)解讀，精準(zhǔn)干預(yù)。

精準(zhǔn)醫(yī)療指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)[2]、代謝組學(xué)[3]、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[4]、表觀基因組學(xué)[5]等相關(guān)信息，為患者量身設(shè)計(jì)最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的定制醫(yī)療模式。隨著云計(jì)算[6]、系統(tǒng)生物學(xué)[7]、穿戴式醫(yī)療設(shè)備[8]等技術(shù)在心血管領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前臨床上對(duì)單基因致病性心血管疾病已可通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行早期診斷、預(yù)警和針對(duì)性治療，對(duì)致病性基因突變攜帶者及其家族成員進(jìn)行遺傳篩查、遺傳阻斷、預(yù)測(cè)療效，進(jìn)行個(gè)體化治療?，F(xiàn)將精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管領(lǐng)域中的實(shí)踐與研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 基因分型指導(dǎo)單基因遺傳性心血管疾病的治療

近年來(lái)我國(guó)心血管疾病的診治有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但傳統(tǒng)診療方法仍有局限性。隨著二代測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，測(cè)序成本逐漸降低，目前大部分單基因遺傳性疾病已實(shí)現(xiàn)了病因診斷。測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變導(dǎo)致的同種遺傳性疾病，其疾病治療手段不同。心血管疾病中，長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳性疾病[9]，在分子水平上表現(xiàn)為編碼離子通道的a亞基和b亞基的15個(gè)不同的易感基因的突變[10]。由鉀通道基因（KCNQ1基因）、KCNH2和鈉通道基因（SCN5A基因）三種基因突變導(dǎo)致的LQTS占所有LQTS患者的90%以上。盡管每位長(zhǎng)QT綜合征患者的臨床表現(xiàn)均有QT間期延長(zhǎng)，然而β受體阻滯劑卻無(wú)法應(yīng)對(duì)每個(gè)患者。KCNQ1基因突變導(dǎo)致的長(zhǎng)QT綜合征，是運(yùn)動(dòng)后心臟猝死的主要原因。β受體阻滯劑可有效預(yù)防此類(lèi)患者的運(yùn)動(dòng)后猝死。SCN5A基因突變導(dǎo)致的長(zhǎng)QT綜合征，是導(dǎo)致患者夜間猝死的主要原因。但這類(lèi)患者運(yùn)動(dòng)后猝死的發(fā)生率較少見(jiàn)。鈉通道阻滯劑可有效預(yù)防這類(lèi)患者夜間猝死的發(fā)生。對(duì)于臨床表現(xiàn)相同的疾病，精準(zhǔn)的基因檢測(cè)，可以指導(dǎo)更精確的疾病治療。

通過(guò)基因檢測(cè)尋找病因，能夠?yàn)榛颊咧贫ā八饺硕ㄖ啤钡闹委煼椒?。肥厚性心肌病常由單個(gè)心肌蛋白突變?cè)斐蒣11]。該病的致病基因主要集中于肌小節(jié)上，最常見(jiàn)的致病基因?yàn)閎-肌球蛋白重鏈基因，占總致病基因的30%～50%。目前肥厚性心肌病已實(shí)現(xiàn)病因診斷，但仍缺乏有效治療手段。組蛋白去乙?；福℉DAC）是一種轉(zhuǎn)錄后修飾的酶類(lèi)，使組蛋白去乙?；Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，HDAC在肥厚性心肌病治療中具有雙重作用[12]。Ⅰ型HDAC酶可以抑制抗肥厚性基因Inpp5f、KLF4等表達(dá)，促進(jìn)心肌肥厚發(fā)生。Ⅱ型HDAC酶可抑制肥厚基因MEF2、GATA等表達(dá)，改善心肌肥厚[13]。因此，調(diào)節(jié)HDAC2的酶類(lèi)，如選擇性組蛋白去乙?；敢种苿赡艹蔀橹委煼屎裥孕募〔〉囊粋€(gè)重要靶標(biāo)。針對(duì)肥厚性心肌病不同類(lèi)型發(fā)生機(jī)制的精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)，為探尋肥厚性心肌病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)。

2 基因分型指導(dǎo)非單基因遺傳性心血管疾病的治療

除了單基因遺傳心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療在非單基因遺傳性心血管疾病的診斷、治療、患者健康管理方面取得了顯著成就[14,15]。

高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我國(guó)約50%的高血壓患者為鹽敏感性高血壓。在鹽敏感人群中日常攝入的鈉鹽量對(duì)血壓有顯著影響。近10年的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)表觀基因組學(xué)研究，可對(duì)高血壓病患者按照基因型進(jìn)行亞組分型，根據(jù)表觀基因組學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行表觀基因調(diào)控的靶向治療[16,17]。上皮鈉通道（ENaC）位于遠(yuǎn)端腎單位，在鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。ENaC含有α、β、γ、和δ四個(gè)亞基分別由SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G和SCNN1D基因編碼[18]。ENaC通路在人體水鈉代謝、血壓調(diào)節(jié)方面起著關(guān)鍵性作用。ENaC基因變異對(duì)血壓水平有顯著影響[19]。其中SCNN1B、SCNN1G基因突變可導(dǎo)致Liddle綜合癥[20]。對(duì)于SCNN1A基因突變研究報(bào)道相對(duì)較少。SCNN1A基因位于12號(hào)染色體短臂13區(qū)，共有27個(gè)外顯子和內(nèi)含子。SCNN1A基因多態(tài)性不僅與原發(fā)性高血壓患病率密切相關(guān)，還可影響氫氯噻嗪的降壓療效[21]。螺內(nèi)酯為保鉀排鈉利尿劑，適用于慢性心功能不全、原發(fā)性醛固酮增多癥患者?？捎行Ц纳菩氖抑厮芎途S護(hù)心功能。但螺內(nèi)酯具有明顯的個(gè)體差異。Zhang等[22]通過(guò)表觀基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯通過(guò)調(diào)節(jié)H3K79基因的啟動(dòng)子的亞區(qū)，調(diào)節(jié)ENaC的編碼基因（SCNN1A）的翻譯，影響鈉離子重吸收。

我國(guó)高血壓人群中腦卒中發(fā)病率為16%，其中高血壓、高血清同型半胱氨酸血癥、低葉酸均是導(dǎo)致腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。我國(guó)高血壓患者中75%存在血清同型半胱氨酸水平偏高，此類(lèi)患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10～28倍。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是血清同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，在葉酸代謝中發(fā)揮了重要作用。MTHFR可催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化還原為5-甲基四氫葉酸。該轉(zhuǎn)化過(guò)程也為同型半胱氨酸的甲基化提供甲基，從而可以快速調(diào)節(jié)血清同型半胱氨酸的濃度。MTHFR活性降低可導(dǎo)致同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積，促進(jìn)腦卒中發(fā)生。MTHFR有3種基因型，其中MTHFR-677CC基因型人群MTHFR的活性為100%，MTHFR-677CT基因型人群MTHFR的活性為71%，MTHFR-677TT基因型人群MTHFR的活性為34%。MTHFR酶活性的下降，影響5-甲基四氫葉酸的生成，進(jìn)而導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平升高[23]。

我國(guó)開(kāi)展的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療高血壓的藥物基因組學(xué)研究表明，應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物治療的高血壓患者中，MTHFR基因多態(tài)性與ACEI類(lèi)藥物降壓療效正相關(guān)。MTHFR-677TT基因型人群降壓效果顯著優(yōu)于MTHFR-677CC基因型人群，MTHFR-677TT基因型人群舒張壓降低效果最為顯著。根據(jù)MTHFR不同的基因型指導(dǎo)高血壓患者的個(gè)性化藥物治療，可使患者腦卒中發(fā)生率下降16%。通過(guò)MTHFR基因多態(tài)性檢查可以實(shí)現(xiàn)高危人群鑒別、早期干預(yù)和最大程度獲益。

3 前景和展望

精準(zhǔn)醫(yī)療是集研究性、預(yù)防性和治療性于一體的系統(tǒng)化工程，突破了傳統(tǒng)醫(yī)療的壁壘，較傳統(tǒng)醫(yī)療模式具有更加廣闊的應(yīng)用前景。精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管疾病的應(yīng)用仍處于起步階段，面臨諸多挑戰(zhàn)：①精準(zhǔn)醫(yī)療離不開(kāi)高通量測(cè)序，但高通量測(cè)序并不代表精準(zhǔn)醫(yī)療的全部，還需綜合考量生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境、社會(huì)等因素。②精準(zhǔn)醫(yī)療是與患者分子病理相匹配的個(gè)體化診斷和治療策略。精準(zhǔn)醫(yī)療雖然以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，但實(shí)質(zhì)上有別于個(gè)體化醫(yī)療。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于“精準(zhǔn)”、在于對(duì)疾病的精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)和針對(duì)性治療。③精準(zhǔn)醫(yī)療意味著受益于同一種藥物的人群變少，藥物開(kāi)發(fā)成本增高。疾病發(fā)生機(jī)制的深入探索需要更多新技術(shù)的研發(fā)及人力、物力的支持。④如何應(yīng)對(duì)大數(shù)據(jù)環(huán)境下的個(gè)人隱私問(wèn)題及倫理學(xué)挑戰(zhàn)等。

在心血管疾病的科研和臨床實(shí)踐中，我們需要建立精準(zhǔn)醫(yī)療的思維模式，利用基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代技術(shù)手段，在傳統(tǒng)概念的相同中尋找不同，在差異中探索心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，尋求精確干預(yù)靶點(diǎn)。隨著我們對(duì)復(fù)雜心血管疾病的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識(shí)的增長(zhǎng)，可在以下兩個(gè)領(lǐng)域推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療建設(shè)：首先，對(duì)于單基因突變所致心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療可用于基因診斷、疾病分型、疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸及遺傳性疾病家族阻斷等四個(gè)方面。而多因素導(dǎo)致的心血管疾病，精準(zhǔn)醫(yī)療關(guān)注藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，尋求發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療。為實(shí)現(xiàn)心血管疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以有效、安全、經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)服務(wù)獲取個(gè)體和社會(huì)健康效益最大化。

[1] Mogensen J,Van Tintelen JP,Fokstuen S,et al. The current role of next-generation DNA sequencing in routine care of patients with hereditary cardiovascular conditions:a viewpoint paper of the European Society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases and members of the European Society of Human Genetics[J]. Eur Heart J,2015,36(22):1367-70.

[2] Lindsey ML,Mayr M,Gomes AV,et al. Transformative impact of proteomics on cardiovascular health and disease: A Scientific Statement from the American Heart Association[J]. Circulation,2015,132(9):852872.

[3] Shah SH. and NewgardCB. Integrated metabolomics and genomics:systems approaches to biomarkers and mechanisms of cardiovascular disease[J]. CircCardiovasc Genet,2015,8(2):410-9.

[4] Wende AR. Post-translational modifications of the cardiac proteome in diabetes and heart failure[J]. Proteomics Clin Appl,2016,10(1):25-38.

[5] Fox CS,Hall JL,Arnett DH,et al. Future translational applications from the contemporary genomics era: a Scientific Statement from the American Heart Association[J]. Circulation,2015,131(19):1715-36.

[6] ScruggsSB,Watson K,Su AI,et al. Harnessing the heart of big data[J].Circ Res,2015,116(7):1115-9.

[7] Calcagno C,Mulder WJ,Nahrendorf M,et al. Systems biology and noninvasive imaging of atherosclerosis[J]. Arterioscler ThrombVascBi ol,2016,36(2):e1-8.

[8] Peters SG,Khan MA. Electronic health records: current and future use[J]. J Comp EffRes,2014,3(5):515-22.

[9] Limpitikul WB,Dick IE,Tester DJ,et al. A Precision Medicine Approach to the Rescue of Function on Malignant Calmodulinopathic Long-QT Syndrome[J]. Circ Res,2017,120(1):39-48.

[10] Giudicessi JR,Ackerman MJ. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias-diagnosis and therapy[J]. Nat Rev Cardiol,2012,9(6):319-32.

[11] Seidman CE,Seidman JG. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history[J]. Circ Res,2011,108(6):743-50.

[12] Zhao L,Chen CN,Haijji N,et al. Histone deacetylation inhibition in pulmonary hypertension: therapeutic potential of valproic acid and suberoylanilidehydroxamic acid[J]. Circulation,2012,126(4):455-67.

[13] Bainbridge MN,Li L,Tan Y,et al. Identification of established arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy mutation in a patient with the contrasting phenotype of hypertrophic cardiomyopathy[J].BMC Med Genet,2017,18(1):24.

[14] Leow MK. Environmental origins of hypertension: phylogeny，ontogeny and epigenetics[J]. Hypertens Res,2015,38(5):299-307.

[15] Jordan J,Grassi G. Precision medicine should become more'sympathetic' in managing hypertension[J]. J Hypertens,2016,34(4):629-31.

[16] Kotchen TA,Cowley AW Jr,Liang M. Ushering hypertension into a new era of precision medicine[J]. JAMA,2016,315(4):343-44.

[17] Padmanabhan S，Caulfield M，Dominiczak AF.Genetic and molecular aspects of hypertension[J]. Circ Res,2015,116(6):937-59.

[18] HanukogluI,Hanukoglu A. Epithelial sodium channel (ENaC) family:phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases[J]. Gene,2016,579(2):95-132.

[19] Liu F,Yang X,Mo X,et al. Associations of epithelial sodium channel genes with blood pressure: the Gensalt study[J]. J hum Hypertens,2015,29(4):224-8.

[20] Boiko N,Kucher V,Stockand JD. Pseudohypoaldosteronism type 1 and Liddle’s syndrome mutations that affect the single-channel properties of the epithelial Na+channel[J]. Physiol Rep,2015,3(11):e12600.

[21] Soundararajan R,Pearce D,Hughey RP,et al. Role of epithelial sodium channels and their regulators in hypertension[J]. J Biol Chem,2010,285(40):30363-9.

[22] Zhang W. Epigenetics of epithelial Na（+）channel-dependent sodium uptake and blood pressure regulation[J]. World J Nephrol,2015,4(3):363-6.

[23] Qin X,Li J,Cui Y,et al. Effect of folic acid intervention on the change of serum folate level in hypertensive Chinese adults:do methylenetrahydrofolate reductase and methionine synthase gene polymorphisms affect therapeutic responses?[J]. Pharmacogenet Genomics,2012,22(6):421-8.

本文編輯：陳亞磊，田國(guó)祥

R54 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1151-02

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干部病房二科

施冰,E-mail:dr_shibing@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.41