王天嬌，周琳，劉一航，沈靜，張靜

· 綜述 ·

評估心力衰竭預后相關(guān)指標的研究進展

王天嬌1，周琳1，劉一航1，沈靜1，張靜1

心力衰竭（心衰）是器質(zhì)性心臟病的終末階段，預后不良。準確評估預后，及時采取治療是延緩心衰進展的有效措施。近年來，隨著科學技術(shù)的進步，對心衰病理生理機制的研究不斷深入，許多評估心衰預后的指標被提出。目前，主要集中在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，如腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等。此外，無創(chuàng)檢查相關(guān)指標也被提出，如：二氧化碳斜率（VE/VCO2slope）等。本文就目前心衰預后相關(guān)指標的研究進展做一綜述。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)指標

1.1 腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體 目前，BNP和NT-proBNP作為心衰預后評估的獨立指標，其價值已得到國內(nèi)外學者的廣泛認可。BNP和NT-proBNP主要由心室肌細胞分泌，當心室容量負荷和（或）壓力負荷增加時，前體蛋白（proBNP）釋放，裂解成有活性的BNP和無活性的NT-proBNP。BNP具有強大的利鈉、利尿、擴血管、抗心肌纖維化作用，抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。研究顯示[1,2]，BNP水平是未來6～12個月死亡或再住院強有力的預測指標。NT-proBNP和BNP等摩爾量同源釋放，NT-proBNP雖無生理活性，但半衰期（60～120 min）較BNP（15～20 min）長，在體內(nèi)更穩(wěn)定。有研究也證實了NT-proBNP升高對急慢性心衰患者預后評估的價值[3]。此外，NT-proBNP下降速率也是發(fā)生不良事件的預測指標，患者經(jīng)治療后NT-proBNP下降速率越高，預后越好[4]，故入院即檢測NT-proBNP有助于遠期風險的評估。由于NT-proBNP的濃度不受外源性腦鈉肽的影響，反映的是新合成BNP的釋放，因此能更精確反映腦鈉肽通路的激活和心臟功能受損的情況，故NT-proBNP比BNP特異性及敏感性更高。但需要注意的是，NT-proBNP的濃度比BNP更易受到腎功能的影響。

目前的研究認為BNP或NT-proBNP濃度越高，患者的預后越差，其預測的準確性高于年齡、性別、左室射血分數(shù)和NYHA分級。但其易受非心源性因素（年齡、性別、腎功能等）的影響，因而在應用BNP或NT-proBNP對心衰患者預后進行評估時，要同時考慮到非心源性的因素。

1.2 肌鈣蛋白 在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中也伴有心肌細胞的損傷和凋亡，此時肌鈣蛋白作為心肌損傷的標志物即從變性的心肌細胞中釋放入血，并隨心肌損傷程度的加重而升高。研究表明[5]，部分心衰患者血漿肌鈣蛋白升高，可作為心衰患者預后不良的重要預測指標。此外，治療后肌鈣蛋白水平下降，發(fā)生心血管不良事件的風險也會隨之下降。肌鈣蛋白I（cTnI）與肌鈣蛋白T（cTnT）的預測價值相似，均與BNP相當，但敏感性低于NT-proBNP。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，慢性心衰患者血清高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平的升高有別于急性心肌梗死時hs-cTnT的大幅度升高，其特點是升高幅度小、維持時間長?？紤]可能與慢性心衰心肌細胞微量損傷有關(guān)。故利用hs-cTnT評估慢性心衰患者的預后時，中低水平的濃度變化意義較大。但慢性心衰患者心肌損傷的機制尚未完全明確，有待進一步研究。

1.3 血漿可溶性致癌抑制因子（sST2） ST2是白介素-1受體家族成員之一，有膜結(jié)合受體（ST2L）和可溶型受體（sST2）兩種，二者可與共同的配體白介素-33（IL-33）結(jié)合而發(fā)揮生物學效應。IL-33/ST2L信號通路可抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑。當心臟受到機械性牽張刺激時，心肌細胞及心肌成纖維細胞ST2表達水平增高，但以sST2升高為主。增多的sST2以“誘餌受體”的形式與ST2L競爭IL-33的結(jié)合位點，從而促進心肌纖維化及心室重塑。因此，sST2可作為心衰預后評估可靠的候選指標。有研究顯示[7]，嚴重慢性心衰患者sST2水平升高為1年內(nèi)死亡的獨立預測因子。甚至有學者認為，sST2在慢性心衰的遠期預后觀察中，其獨立預測價值超過了多種傳統(tǒng)因子。與BNP或NT-proBNP相比，sST2不受年齡、腎功能或體質(zhì)指數(shù)的影響，特異性更高。但也有學者指出，在校正了NT-proBNP等其他影響因素后，sST2的全因性死亡預測價值明顯下降。且sST2在體內(nèi)的生物代謝過程及半衰期尚不清楚，同時sST2也可在多種全身系統(tǒng)性炎癥或免疫性疾病中表達。所以，sST2是否是心衰患者全因死亡風險的獨立預測因子，存在爭議。但2013年美國心臟病學會（ACC/ AHA）將sST2列為評價慢性心衰的II級證據(jù)[8]。

1.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3） galectin-3是一種鈣非依賴性的糖結(jié)合蛋白，廣泛存在于多種細胞，主要在活化的巨噬細胞中表達，參與炎癥反應和致心肌纖維化等。急性或慢性心衰患者，無論射血分數(shù)降低或保留，galectin-3表達均增加。研究顯示[9]，對于短期預后（60 d）的評估，galectin-3是最有力的指標，其預測準確性大于BNP，尤其是對于伴腎功能不全的患者，galectin-3的評估價值高于BNP。而對于長期預后，尤其是左室射血分數(shù)正常的心衰患者，在左室射血分數(shù)正常時即可出現(xiàn)galectin-3水平的增高[10]，提示患者預后不良。galectin-3對心衰的預測可獨立于高齡、低體質(zhì)指數(shù)、腎功能不全等，且多數(shù)情況下，galectin-3水平不受醫(yī)療處理的影響，故而能更準確地反映心肌纖維化的程度，是評估心衰預后的獨立預測指標。但目前galectin-3的具體作用機制尚不明確。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy） Hcy是人體內(nèi)的含硫氨基酸，其含量與遺傳、營養(yǎng)、雌激素水平、年齡等因素有關(guān)。近年來，Hcy被認為是動脈粥樣硬化和卒中的危險指標。有研究顯示[11]，高水平Hcy可有效預測心衰患者1年內(nèi)的病死率。但Hcy與心衰相關(guān)的具體機制尚不明確，且Hcy與心衰預后評估的研究尚少，故其預測價值仍有待進一步明確。

1.6 胱抑素C（CysC） 心衰可導致腎臟等多臟器的繼發(fā)性損害，故腎功能的早期改變可間接評價心衰患者的預后。CysC由真核細胞恒定產(chǎn)生，在腎臟唯一清除，且不受性別、年齡、肌肉量的影響，是評價腎功能敏感的內(nèi)源性指標。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高水平CysC是預測心衰患者心源性不良事件的有效指標[12]，其預測的敏感性和特異性均優(yōu)于血肌酐、尿素氮、NT-proBNP。有學者把血清CysC＞0.8 mg/L作為心衰患者發(fā)生心血管事件的界值[13]。有學者認為高水平CysC除了作為間接指標，也可能直接導致心肌細胞凋亡，影響心室重塑，但確切的機制尚不明確。也有學者認為，CysC與心衰患者的癥狀和體征聯(lián)系甚微，將其作為評價心衰預后的生物學指標證據(jù)不足。盡管CysC的預測價值尚未達成共識，歐洲心臟病學會（ESC）仍推薦將CysC作為評價心衰患者發(fā)生心血管事件風險及遠期預后的指標之一[14]。

1.7 和肽素（copeptin） 和肽素是抗利尿激素（AVP）同源多肽，其血漿濃度與AVP的濃度顯著相關(guān)，但和肽素更穩(wěn)定，更易檢測。AVP升高可導致心臟前后負荷增加并引起冠狀動脈收縮，從而促進心衰進程，故和肽素通過反映AVP水平與心衰預后間接相關(guān)。有研究表明[15]，急性或慢性心衰患者，和肽素水平越高，預后越差，尤其是NYHAⅡ～Ⅲ級患者，和肽素是病死率的最強預測因子，預測價值大于BNP和NT-proBNP。但是，人體內(nèi)和肽素水平會受到性別、腎小球率過濾、其他疾病等多種因素的影響，所以對伴腎功能不全、急性胰腺炎、腦出血等疾病的男性患者要注意鑒別。

除上述指標外，大內(nèi)皮素-1（big ET-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、兒茶酚胺抑素（CST）、生長因子-15（GDF-15）、血尿酸等指標升高也提示心衰患者預后不良。而游離三碘甲腺原氨酸（FT-3）、硫化氫（H2S）、血鈉等指標降低提示心衰患者預后不良。近年來T細胞等炎癥細胞及炎癥因子在左室重構(gòu)和心衰進展中的作用也逐漸被重視，可在一定程度上反映心衰患者的預后，建議用于患者預后評估。

2 無創(chuàng)性檢查相關(guān)指標

2.1 二氧化碳斜率（VE/VCO2slope） VE/VCO2slope是心肺運動試驗的重要檢測指標，由每次呼吸相對應的潮氣量（VE）和呼出二氧化碳量（VCO2）通過線性回歸分析計算得出，可有效評價心衰患者的通氣功能。此外，心衰患者VE/VCO2slope與右心導管測量肺動脈收縮壓（sPAP）呈顯著正相關(guān)。且對于左室射血分數(shù)保留或降低的心衰患者，是否合并肺動脈高壓以及嚴重程度是心衰預后評估的良好指標，合并肺動脈高壓者生存率顯著降低[16]。故VE/VCO2slope對心衰預后的評估價值被學界廣泛認可。

2.2 峰值攝氧量（peakVO2） peakVO2是受試者在心肺運動試驗運動過程中竭盡全力，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生最大作用時每分鐘所能攝取的氧量，可有效衡量心衰患者運動耐量和心肺儲備功能。有研究證實[17]，peakVO2在沒有合并呼吸系統(tǒng)疾病的情況下，是心衰患者生存預后的獨立預測指標。甚至有學者指出[18]，在反映慢性心衰患者病情加重方面peakVO2比NT-proBNP更敏感。

2.3 心率減速力（DC） DC是近年提出的一種檢測迷走神經(jīng)張力的無創(chuàng)性技術(shù)，通過對24 h動態(tài)心率的整體分析和減速能力的測定，定量評估患者迷走神經(jīng)張力的高低，進而篩選和預警猝死高?；颊?。迷走神經(jīng)是心臟的減速神經(jīng)，其興奮性增加時心率變慢，DC增強。而心衰患者迷走神經(jīng)的保護機制遭到破壞，可誘發(fā)惡性心律失常，導致猝死。國內(nèi)外學者研究均發(fā)現(xiàn)[19]，低DC值是慢性心衰患者發(fā)生心臟不良事件的較強預測指標。

3 其他指標

3.1 紅細胞分布寬度（RDW） 近年來，RDW在心血管疾病預后方面的預測價值受到關(guān)注。研究顯示[20]，RDW對心衰患者的死亡風險具有極高的預測價值，與心衰預后密切相關(guān)，RDW升高提示心衰患者預后不良。有學者指出[21]，RDW作為預測慢性心衰預后的指標較左室射血分數(shù)、NYHA分級更佳。但是心衰患者RDW增高的確切機制尚不明確。

3.2 腫瘤標志物CA125 近期研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者血清CA125水平顯著升高，且高水平CA125與心衰患者的住院率及短期、長期病死率呈正相關(guān)。即使對已接受最佳治療的輕中度心衰患者，CA125也可有效預測心血管不良事件的發(fā)生風險，并能對風險分層進行評估[22]。臨床癥狀得到改善的心衰患者CA125水平會隨之下降。但是，CA125作為腫瘤標志物，其特異性不高，伴隨其他疾病也可能引起CA125水平的異常，因此CA125水平并不是心衰預后評估的獨立指標。

3.3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多態(tài)性 人類eNOS基因是一個復雜的基因位點，該基因894位點的鳥嘌呤（G）易突變成胸腺嘧啶（T），導致密碼子298位的谷氨酸變?yōu)樘於彼幔M成GG、GT和TT 3種基因型。有研究證明，該突變會影響eNOS的表達與功能，進而影響內(nèi)源性NO的含量和活性。而NO具有舒張平滑肌，調(diào)節(jié)外周血管張力和血流，抑制平滑肌細胞增殖，抗血小板聚集及白細胞黏附，抗低密度脂蛋白氧化等多種生物學作用。所以，eNOs基因G894T多態(tài)性可作為篩選射血分數(shù)保留的心衰的易感基因[23]。

隨著科學技術(shù)的不斷進步和對疾病預防重視程度的不斷提高，心衰預后相關(guān)指標也越來越被關(guān)注。雖然每個指標都提供了一定的預后信息，但由于檢測手段和指標本身的限制，目前國際公認的“金標準”依舊是BNP和NT-proBNP。國內(nèi)外學者普遍認為，聯(lián)合檢測有利于提高預測的準確性，例如NT-proBNP與hs-cTnT聯(lián)合檢測或NT-proBNP與sST2聯(lián)合檢測。是否存在優(yōu)于BNP/NT-proBNP的指標，仍需國內(nèi)外學者的進一步研究。

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本文編輯：姚雪莉

R541.61

A

1674-4055(2017)03-0374-03

1130000 長春,吉林大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科

張靜,E-mail:zhj_yuan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.35