何婧 蘇聞

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在治療帕金森病抑郁中的應(yīng)用

何婧 蘇聞

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)的利用脈沖磁場(chǎng)對(duì)大腦皮質(zhì)特定部位給予重復(fù)刺激的治療手段，被應(yīng)用于部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。本文就rTMS治療帕金森病抑郁的研究現(xiàn)狀做一綜述。

帕金森?。灰钟?；經(jīng)顱磁刺激

抑郁是帕金森病(Parkinson disease，PD)患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，患病率達(dá)40%～70%[1-2]。抑郁會(huì)加重PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，降低其生活質(zhì)量并增加照料者的負(fù)擔(dān)。目前PD抑郁的治療以藥物干預(yù)為主，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物包括多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)帕羅西汀及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)藥物文拉法辛等。鑒于目前具備循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有限，且上述藥物與部分抗PD藥物存在相互作用，在一定程度上應(yīng)用受限，因此藥物以外其他治療方法日益收到關(guān)注。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用時(shí)變的脈沖磁場(chǎng)對(duì)特定的大腦皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的治療手段，通過(guò)改變神經(jīng)細(xì)胞膜電位使之產(chǎn)生感應(yīng)電流來(lái)影響刺激局部皮質(zhì)及功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔區(qū)域的代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，其重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的刺激能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程積累效應(yīng)，從而達(dá)到臨床治療目的[3]。現(xiàn)就RTMS在治療PD抑郁中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 rTMS治療PD抑郁的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

rTMS可以通過(guò)改變刺激頻率分別達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的，即高頻rTMS使大腦皮質(zhì)興奮性增高，低頻rTMS降低大腦皮質(zhì)興奮性[4]。在美國(guó)、加拿大等國(guó)家，已批準(zhǔn)將針對(duì)左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的高頻rTMS作為難治性抑郁的治療方法。在2014年發(fā)布的歐洲r(nóng)TMS臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)指南中，高頻率rTMS刺激對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、高頻率rTMS刺激左側(cè)DLPFC分別被列為治療疼痛和抑郁的A級(jí)推薦；低頻率刺激右側(cè)DLPFC、高頻率刺激左側(cè)DLPFC以及低頻率刺激損傷對(duì)側(cè)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)分別被列為治療抑郁、精神分裂癥的陰性癥狀及卒中后肢體癱瘓的B級(jí)推薦[5]。美國(guó)臨床經(jīng)顱磁刺激學(xué)會(huì)在2016年發(fā)布了治療重度抑郁的共識(shí)[6]，強(qiáng)調(diào)針對(duì)左側(cè)前額葉的高頻rTMS可作為抑郁急性治療及維持治療的單一或聯(lián)合治療手段。由此，許多學(xué)者對(duì)rTMS嘗試治療PD抑郁的研究進(jìn)行了探討。

最早將rTMS用于PD抑郁治療的是2002年發(fā)表的一項(xiàng)開放性研究，Dragasevic等[7]對(duì)10例Hoehn-Yahr分期1～3期的PD抑郁患者進(jìn)行了雙側(cè)DLPFC低頻率0.5 Hz、110%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)刺激強(qiáng)度的磁刺激治療，療程10 d，結(jié)果顯示患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HRSD)評(píng)分減低33%～37%，Beck抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)評(píng)分減低24%～34%，統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)評(píng)分減低18%～20%。之后Epstein等[8]進(jìn)行了另外一項(xiàng)高頻刺激左側(cè)DLPFC的開放性研究，亦得到了相似的結(jié)論。在隨后的10年中，國(guó)內(nèi)外有10項(xiàng)相關(guān)的對(duì)照研究發(fā)表。與治療一般抑郁癥相似，這些對(duì)照研究均以DLPFC作為刺激部位，其中6項(xiàng)研究[9-14]選擇高頻率刺激左側(cè)DLPFC，3項(xiàng)研究[15-17]選擇低頻率刺激右側(cè)DLPFC，另有1項(xiàng)研究[18]對(duì)左側(cè)DLPFC高頻刺激組(5～15 Hz)、右側(cè)DLPFC低頻刺激組(0.5～1.0 Hz)進(jìn)行對(duì)比觀察。這些研究中，對(duì)照組為假刺激對(duì)照或藥物對(duì)照，假刺激對(duì)照組采用相同刺激部位及參數(shù)，但線圈放置垂直于顱骨以避免對(duì)腦組織產(chǎn)生影響；藥物對(duì)照組選用氟西汀20 mg(1次/d)或帕羅西汀20 mg(1次/d)或舍曲林50 mg(1次/d)單藥治療。磁刺激或藥物治療的總療程為2～4周，觀察隨訪時(shí)間一般持續(xù)到治療結(jié)束后的4～8周。Pal等[9]研究結(jié)果顯示，左側(cè)DLPFC高頻磁刺激組在療程結(jié)束第1天BDI由9分降至5分，改善率44.4%，蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(Montgomery-Asberg depression rating scales，MADRS)由11.5分降至10分，改善率13.0%，30 d后再次評(píng)估，磁刺激組BDI仍穩(wěn)定在5分，MADRS進(jìn)一步改善，降至8.5分，改善率達(dá)26.1%，而假刺激組在各時(shí)間段抑郁量表評(píng)分均無(wú)顯著改善。在與抗抑郁藥物進(jìn)行對(duì)比的幾項(xiàng)研究中[10-15]，無(wú)論左側(cè)高頻磁刺激或右側(cè)低頻磁刺激均顯示出良好的抗抑郁療效，磁刺激組與藥物治療組的HRSD及BDI評(píng)分改善程度并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，其抗抑郁效果在治療結(jié)束后能夠保持至少4～8周。國(guó)內(nèi)研究者對(duì)rTMS聯(lián)合舍曲林的抗抑郁療果進(jìn)行觀察[17]，該研究中rTMS采取右側(cè)DLPFC低頻磁刺激，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者HRSD評(píng)分低于單純磁刺激組或單純藥物治療組(P<0.05)，但該研究?jī)H觀察了4周且未進(jìn)行隨訪。吳卓華等[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低頻刺激右側(cè)DLPFC治療的患者其HRSD評(píng)分顯著低于假刺激組，而經(jīng)高頻刺激左側(cè)DLPFC治療的患者其HRSD評(píng)分顯著低于低頻組及假刺激組，提示左側(cè)DLPFC高頻磁刺激的抗抑郁效果更優(yōu)。2015年發(fā)表的一篇Meta分析[19]中入選了8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共312例患者，結(jié)果顯示，與假刺激組相比，rTMS可有效減少PD抑郁患者的HRSD評(píng)分，且療效與SSRI類藥物相當(dāng)；此外，接受rTMS治療者UPDRS評(píng)分、日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)評(píng)分亦有改善；進(jìn)一步亞組分析提示，低頻率rTMS抗抑郁治療效果優(yōu)于假刺激組，高頻率rTMS抗抑郁療效與SSRI類藥物治療組相當(dāng)。

2 rTMS治療PD抑郁的機(jī)制

2.1調(diào)節(jié)大腦皮層功能的不對(duì)稱性神經(jīng)解剖研究表明抑郁與前額葉結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)。頭部SPECT灌注檢查及功能核磁顯示，抑郁癥患者左側(cè)DLPFC腦血流和代謝降低，而右側(cè)升高，提示左、右側(cè)DLPFC在情緒加工和調(diào)節(jié)過(guò)程中功能異常的不對(duì)稱性可能是抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)[20]。rTMS可通過(guò)高頻率刺激左側(cè)DLPFC增加皮層興奮性或低頻率刺激右側(cè)DLPFC減低皮層興奮性來(lái)改變其不對(duì)稱性從而達(dá)到治療作用。一項(xiàng)腦血流灌注研究[12]將26例PD抑郁患者隨機(jī)分為rTMS治療組及SSRI治療組，兩組患者在治療前后均進(jìn)行腦血流灌注顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)在角回后部及右側(cè)額中回均有增加，rTMS組雙側(cè)額前回rCBF增加，而藥物治療組在枕葉rCBF增加，表明rTMS可以通過(guò)改變局部腦血流量來(lái)達(dá)到抗抑郁治療的作用且其機(jī)制與藥物治療存在不同。另一項(xiàng)研究[13]采用功能核磁來(lái)探索rTMS的抗PD抑郁治療機(jī)制，將21例PD抑郁患者隨機(jī)分為rTMS組和藥物組，治療前后均進(jìn)行功能核磁檢查。結(jié)果顯示，rTMS治療后患者左側(cè)DLPFC及扣帶回前部活性增加，同時(shí)右側(cè)DLPFC及小腦活性減低；而藥物治療組右側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)及右側(cè)前額葉皮層活性增加，也證實(shí)了上述兩種治療方法通過(guò)不同的神經(jīng)環(huán)路來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及受體在一般抑郁癥的發(fā)生機(jī)制中，5-羥色胺作用明確，SSRI類藥物的治療效果顯著。而PD患者伴發(fā)抑郁的發(fā)病機(jī)制可能不限于此。相對(duì)一般抑郁癥患者的療效而言，SSRI類藥物對(duì)PD抑郁患者的治療效果較差，同時(shí)多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑普拉克索對(duì)PD患者的抑郁癥狀有明確改善作用，提示在5-HT系統(tǒng)外，多巴胺能缺失可能也參與了PD抑郁的發(fā)病機(jī)制。研究表明rTMS可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)上述神經(jīng)遞質(zhì)的水平。Keck等[21]在對(duì)小鼠額葉進(jìn)行rTMS刺激后發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬背側(cè)、伏核以及紋狀體的多巴胺明顯增加，提示其中腦邊緣系統(tǒng)及中腦紋狀體多巴胺能通路功能上調(diào)。Strafella等[22]結(jié)合功能影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)健康成人接受左側(cè)前額葉皮層rTMS后，會(huì)引起同側(cè)尾狀核內(nèi)源性多巴胺釋放。另外抑郁狀態(tài)下突觸前膜5-HT1B受體超敏，造成突出間隙5-HT水平下降，rTMS可以與抗抑郁藥物表現(xiàn)出相似的降低突觸前膜受體敏感性、升高突觸間隙5-HT水平的作用。

3 rTMS治療的安全性

rTMS安全性國(guó)際協(xié)作組在1996年發(fā)布了“rTMS操作安全規(guī)范”[23]，對(duì)rTMS的禁忌癥、參數(shù)設(shè)定、監(jiān)測(cè)的生理指標(biāo)及癇性發(fā)作處理等問(wèn)題均提出了推薦意見(jiàn)。2006年Machid等[24]對(duì)rTMS治療的安全性進(jìn)行總結(jié)，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是緊張型頭痛，占總不良反應(yīng)的20%～25%，頸部疼痛占第二位，頭、頸部疼痛以輕中度疼痛為主，與接受治療時(shí)頭頸部制動(dòng)相關(guān)，止痛藥有效。該總結(jié)中未發(fā)現(xiàn)rTMS治療會(huì)使認(rèn)知功能下降，反而發(fā)現(xiàn)接受rTMS治療的患者在進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試時(shí)反應(yīng)速度增快。此外，部分患者在接受rTMS治療后出現(xiàn)高頻聽力輕度減低，多見(jiàn)于高頻率刺激時(shí)，檢查時(shí)佩戴耳塞可減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，癲癇發(fā)作是最需要引起臨床醫(yī)生重視的rTMS治療相關(guān)不良反應(yīng)，一般認(rèn)為閾下刺激強(qiáng)度或低頻率刺激不會(huì)引起癲癇。在Machid的總結(jié)中，Wassermann rTMS安全性指南發(fā)布后，僅有2例癲癇不良反應(yīng)的報(bào)道，且這2例患者并沒(méi)有按照指南推薦的刺激參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，而是選擇了高頻率聯(lián)合高強(qiáng)度、長(zhǎng)時(shí)刺激、短間隔的參數(shù)組合，且其中1例既往曾有馬普替林誘發(fā)的癲癇發(fā)作史。因此，為了減少rTMS所致的癲癇發(fā)作，專家建議當(dāng)選擇高強(qiáng)度、高頻率刺激時(shí)，刺激持續(xù)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，一般設(shè)定在1.6～2.0 s，刺激間隔應(yīng)至少5 s。因此，在嚴(yán)格排除治療禁忌(如植入電極、既往癲癇史、器質(zhì)性顱腦損傷)并且遵照安全性指南的前提下，針對(duì)前額葉皮層的rTMS治療是安全可耐受的。

綜上所述， rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)、安全、可耐受的治療方法，已被列入抑郁癥、疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療手段，其是否可以被推廣應(yīng)用于PD抑郁的治療、對(duì)于PD抑郁患者磁刺激模式及參數(shù)的最優(yōu)選擇等均可作為今后研究的方向。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.012

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2017YFC1310201，2017YFC 1310204)

100730 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

蘇聞，Email：suwendy@126.com

R742.5

A

1006-2963(2017)05-0362-04

2016-05-01)

(本文編輯：時(shí)秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.013

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：20165020)

作者單位：330006 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院(喻燦如)；330006 江西省神經(jīng)病學(xué)研究所 江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(謝旭芳)

通訊作者：謝旭芳，Email：13879160356@139.com