喻燦如 謝旭芳

重復低頻經(jīng)顱磁刺激治療癲癇的研究進展

喻燦如 謝旭芳

重復低頻經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以通過時變磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生興奮或是抑制作用，從而改變大腦的興奮性來治療癲癇疾病。其作用效果受多種因素的影響，包括刺激定位、強度、頻率、脈沖模式、脈沖數(shù)量、刺激間隔時間以及刺激次數(shù)。本文就經(jīng)顱磁刺激的基本原理、治療的可能機制、臨床效果、參數(shù)選擇及治療安全性進行綜述。

經(jīng)顱磁刺激；癲癇；治療

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其治療方法主要包括藥物治療、電刺激治療及手術(shù)治療。雖然目前不斷有新型抗癲癇藥物誕生，但仍有約1/3的癲癇難以控制，且并非所有癲癇患者均適合手術(shù)治療，因此電刺激技術(shù)作為一個新興的治療方式逐漸被臨床醫(yī)師所關注。電刺激主要包括3種：一是非侵入性刺激，包括經(jīng)顱電刺激及經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)，二是迷走神經(jīng)刺激術(shù)，三是深部腦刺激[1]。其中TMS由于具有安全、可靠、易操作等特點而廣泛應用于臨床?，F(xiàn)對TMS控制癲癇發(fā)作的可能機制、適用癲癇類型、參數(shù)的選擇以及安全性進行綜述。

1 TMS基本原理

TMS通過時變磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應電流，這種電流可以影響皮層神經(jīng)細胞的動作電位，從而進一步影響神經(jīng)電活動。近年來，該技術(shù)在臨床應用方面取得了大量積極的研究結(jié)果，包括疼痛、抑郁癥、運動障礙、腦卒中、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、癲癇、焦慮癥、強迫癥、精神分裂癥等領域[2]。TMS有3種刺激模式：單脈沖TMS、雙脈沖TMS、重復TMS。重復TMS是對一個部位給予低頻或高頻的磁場刺激，產(chǎn)生一定量的電流作用于皮層，產(chǎn)生興奮或是抑制作用，從而改變大腦的興奮性進而達到治療疾病目的。重復低頻經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的抗癲癇作用比較短暫，一般可以維持1～2個月[3]，作用效果受刺激定位、強度、頻率、脈沖模式、脈沖數(shù)量、刺激間隔時間以及刺激次數(shù)等多種因素的影響。刺激滲透的深度和神經(jīng)元的興奮性程度可以通過一些機械參數(shù)調(diào)整，包括脈沖頻率、電場強度、持續(xù)時間、刺激時機、刺激作用位置與線圈角度[4]。目前常見的磁刺激線圈包括圓形線圈、雙錐形線圈、深部刺激線圈(H線圈)、8字形線圈、帶鐵心線圈等，其中8字線圈因為聚焦好、距離遠等優(yōu)點，而被廣泛使用。研究發(fā)現(xiàn)，小于1 Hz的低頻rTMS可以增加刺激強度閾值，減少皮質(zhì)興奮性，大于5 Hz的高頻rTMS可以增加運動誘發(fā)電位振幅，減小刺激強度閾值，增加皮質(zhì)興奮性[3]。

2 TMS治療癲癇的可能機制

2.1能量代謝機制相對于一般人群，癲癇患者的糖耐量明顯升高，而血糖水平的降低會增高皮質(zhì)興奮性，使癲癇易感人群的發(fā)病頻率升高，發(fā)作頻率增加。動物研究證實，rTMS刺激過程可以降低大腦葡萄糖代謝率，并具有頻率依賴性；刺激后效應對于葡萄糖代謝的作用不同，低頻降低代謝率，而高頻增加代謝率[5]。Knowlton等[6]研究中指出，不同的rTMS治療頻率會不同程度地影響腦葡萄糖代謝，其機制可能是通過降低癲癇灶區(qū)域的血流灌注量，使其不能維持癲癇發(fā)放所需的能源需求而起到抗癇作用。

2.2電生理學機制TMS對皮層興奮性的持續(xù)性調(diào)節(jié)作用可能是通過誘導產(chǎn)生突觸間的長時程抑制，從而逆轉(zhuǎn)受損突觸的功能，影響大腦神經(jīng)皮質(zhì)突觸發(fā)生重塑，使得抑制性突觸增強，興奮性突觸減弱，減少癲癇發(fā)作期及發(fā)作間期的異常放電[7]。

2.3神經(jīng)遞質(zhì)機制癲癇和癲癇發(fā)作的病理生理過程的關鍵是突觸傳遞異常，特別是γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能突觸網(wǎng)絡異常。從神經(jīng)遞質(zhì)的角度上說，癲癇發(fā)作是由于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡所引起。一方面，rTMS可減少刺激性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少刺激區(qū)域谷氨酸遞質(zhì)水平[8]，另一方面，rTMS可增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增加GABA遞質(zhì)水平，從而抑制癇性放電。因此，rTMS可以通過雙向調(diào)節(jié)興奮性及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)達到治療癲癇的作用。此外，低頻rTMS可促進大腦相應區(qū)域(邊緣系統(tǒng)及紋狀體)的多巴胺釋放，繼而升高多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白mRNA水平，使去甲腎上腺素的結(jié)合增多，引起癲癇發(fā)作時間縮短，減少癇樣放電發(fā)生及發(fā)作次數(shù)[9]。

2.4神經(jīng)元保護機制宋毅軍等[10]研究發(fā)現(xiàn)適量低頻rTMS能抑制顳葉癲癇大鼠的細胞凋亡，減少神經(jīng)元壞死從而減輕癲癇所致的腦部損傷。多個動物實驗研究證實，低頻rTMS對于點燃刺激有保護作用，rTMS可以通過抑制杏仁核點燃誘導海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元電生理特性的變化，防止點燃誘導引起的突觸強化，來發(fā)揮其抗驚厥作用[11]。長期低頻rTMS刺激可影響海馬、顆粒細胞層等區(qū)域，使得上述區(qū)域腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BNDF)mRNA水平及kf-1水平上調(diào)，同時降低腦內(nèi)c-fos蛋白，這是rTMS神經(jīng)保護機制的關鍵理論[12]。

2.5rTMS與藥物的相互作用電刺激可以抑制P-糖蛋白的過度表達，減少藥物外排，促進抗癲癇藥物的吸收，改善發(fā)作后狀態(tài)，減少抗癲癇藥物用量，并提高耐藥性癲癇患者對藥物的反應性和記憶力，改善情緒狀態(tài)[13]。

3 rTMS治療癲癇的臨床應用

近年來，隨著對rTMS的深入研究發(fā)現(xiàn)，從某種程度上提示rTMS的療效可能與癲癇類型及刺激參數(shù)相關。

3.1癲癇類型與療效臨床研究表明，rTMS對于能明確定位的皮質(zhì)畸形、新皮層癲癇以及皮質(zhì)發(fā)育不良的患者具有很好的療效[14]。2002年Theodore等[15]對24例局灶性癲癇患者給予局部rTMS刺激，參數(shù)為1 Hz，120%靜息運動閾值 (resting motor threshold，RMT)，結(jié)果顯示治療組患者發(fā)作頻率較對照組減少。2006年Fregni等[16]對21例皮質(zhì)發(fā)育畸形的難治性癲癇患者給予rTMS治療，該試驗樣本量大，且試驗設計隨機、雙盲、對照，刺激參數(shù)為1 Hz，70%最大輸出強度(Maximum stimulator output, MSO)，結(jié)果顯示刺激組rTMS治療后發(fā)作頻率明顯降低。2012年Sun等[3]對60例癲癇患者給予rTMS治療，結(jié)果再一次證實rTMS對于新皮層癲癇患者有效，而對于內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者無效。

此外，rTMS在治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)也有很大的應用前景。2009年，Rotenberg等[17]選取7例難治性部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者分別給予短暫高頻刺激聯(lián)合低頻刺激及單純低頻刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)7例患者癲癇發(fā)作頻率均有不同程度減少。在Thordstein等[18]及Vanhaerents等[19]報道的兩例經(jīng)rTMS治療的難治性癲癇的個案中，患者的腦電圖均有明顯改善，發(fā)作頻率較前減少。2013年Liu等[20]報道了在ICU中使用rTMS治療經(jīng)多種抗癲癇藥物和麻醉劑后仍不能控制的局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，治療結(jié)果顯示兩例患者發(fā)作頻率均有一定程度減少，并且對于ICU設備沒有產(chǎn)生干擾。

3.2參數(shù)設置與療效rTMS的治療方案不僅與癲癇類型有關，同時也與刺激參數(shù)相關，rTMS的刺激參數(shù)包括刺激頻率、刺激強度、刺激次數(shù)、每次持續(xù)時間以及總時間，此外選擇刺激的線圈不同亦可影響效果，其中刺激頻率是最重要的參數(shù)。

目前rTMS治療癲癇的臨床研究中，減少癲癇發(fā)作的刺激頻率一般在0.3～1 Hz之間，其中以0.5 Hz最為多見。通過對比Theodore等[15]與Santiago-Rodriguez等[21]研究發(fā)現(xiàn)，兩者均選擇120%RMT刺激強度，每天脈沖數(shù)900串，均采用8字線圈局部刺激，惟一不同之處在于前者給予1 Hz刺激，后者給予0.5 Hz刺激，結(jié)果顯示前者發(fā)作頻率減少但與對照比較差異無統(tǒng)計學意義，而后者在rTMS期間發(fā)作頻率減少72%，且發(fā)作間期腦電圖有明顯改善。但也有研究使用超高頻(20～100 Hz)沖擊治療癲癇持續(xù)狀態(tài)得到了肯定療效[17]，但由于研究對象樣本量小，超高頻刺激療效仍需進一步研究。目前研究刺激強度多采用90%～120%RMT[3,15-16,21-23]，但根據(jù)現(xiàn)有研究還尚未找到最佳的刺激強度。

另一個重要的參數(shù)就是每天或每次至少的脈沖數(shù)，目前臨床研究每次給予的脈沖數(shù)在600至3000不等。Joo等[22]將35例癲癇患者分為局限性和非局限性后，分別給予各組1000至3000不等的脈沖數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每天給予脈沖3000次的患者癲癇發(fā)作減少23%，而每天給予1500次的患者癲癇發(fā)作減少3%，表明增加脈沖數(shù)可能有利于減少癲癇發(fā)作。

線圈的選擇亦可影響治療效果。rTMS對癲癇灶定位于皮層的部分性癲癇具有理想的療效，因此針對這些患者，需要選擇的線圈類型需滿足聚焦好、距離遠等優(yōu)勢?；仡櫼酝芯拷Y(jié)果顯示，給予8字線圈局部刺激，研究對象癇性發(fā)作頻率均有不同程度減少，并且發(fā)作間期腦電圖有明顯改善[3, 15-16，21]，而給予圓形線圈頂部刺激者，雖然腦電圖癇樣放電明顯減少，但癇性發(fā)作頻率未見減少[22-23]。但個別研究結(jié)果與此結(jié)論相悖，如Seynaeve等[24]在一項低頻rTMS治療難治性癲癇的小樣本雙盲安慰劑交叉對照試驗中發(fā)現(xiàn)，8字線圈與圓形線圈的療效無統(tǒng)計學差異，但其原因可能是研究對象聯(lián)合使用多種抗癲癇藥物，抑制經(jīng)顱磁刺激誘導突觸改變，從而影響療效。因此，就現(xiàn)有研究認為使用8字線圈可能是最佳選擇。

4 rTMS治療的安全性

rTMS是一種安全的治療方式，Rosa等[25]總結(jié)數(shù)千病例中6例出現(xiàn)癇性發(fā)作，研究結(jié)論指出TMS誘發(fā)癲癇的危險因素包括：炎性反應、顱內(nèi)高壓、顱腦腫瘤、酗酒、嚴重創(chuàng)傷、腦卒中、未加控制的癲癇持續(xù)狀態(tài)、使用神經(jīng)興奮性藥物等。 Pereira等[26]收集1990—2015年rTMS治療的臨床研究共426例受試者，其中18.3%出現(xiàn)不良事件(85%均為輕度)，其中頭痛、頭暈發(fā)生率為8.9%，是最常見的不良反應，提示癲癇患者接受rTMS治療誘導癲癇發(fā)作的風險較小，而其他不良反應與健康受試者相比無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，rTMS在癲癇治療方面安全、有效，可明顯減少癲癇的發(fā)作頻率，適合新皮層癲癇或腦皮質(zhì)發(fā)育不良的癲癇患者，而對于多灶性癲癇或不能準確定位病灶的癲癇患者療效欠佳。對局灶性癲癇患者使用8字線圈、刺激頻率0.5 Hz，每天至少1000次脈沖，持續(xù)至少5 d，可能起到理想的效果；對于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，在各種抗癲癇藥物和麻醉劑治療仍不能控制的情況下，即使是在重癥監(jiān)護室，也可嘗試使用rTMS來終止癲癇發(fā)作。

[1]Mogul DJ，Van drongelen W. Electrical control of epilepsy[J]. Annu Rev Biomed Eng，2014，16:483-504.

[2]Lefaucheur JP，Andre-obadia N，Antal A，et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)[J].Clin Neurophysiol，2014，125(11):2150-2206.

[3]Sun W，Mao W，Meng X，et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of refractory partial epilepsy: a controlled clinical study[J]. Epilepsia，2012，53(10):1782-1789.

[4]Thut G，Pascual-leone A. A review of combined TMS-EEG studies to characterize lasting effects of repetitive TMS and assess their usefulness in cognitive and clinical neuroscience[J]. Brain Topogr，2010，22(4):219-232.

[5]郭誼.重復經(jīng)顱磁刺激對癲癇大鼠模型的作用以及對大腦葡萄糖代謝影響的研究[D].浙江:浙江大學，2009.27-47.

[6]Knowlton RC，Laxer KD，Klein G，et al. In vivo hippocampal glucose metabolism in mesial temporal lobe epilepsy[J]. Neurology，2001，57(7):1184-1190.

[7]Muller PA，Dhamne SC，Vahabzadeh-hagh AM，et al. Suppression of motor cortical excitability in anesthetized rats by low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. PLoS One，2014，9(3):e91065.

[8]Michael N，Gosling M，Reutemann M，et al. Metabolic changes after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the left prefrontal cortex: a sham-controlled proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study of healthy brain[J]. Eur J Neurosci，2003，17(11):2462-2468.

[9]Ikeda T，Kurosawa M，Uchikawa C，et al. Modulation of monoamine transporter expression and function by repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Biochem Biophys Res Commun，2005，327(1):218-224.

[10]宋毅軍，田心.低頻經(jīng)顱磁刺激對顳葉癲癇大鼠顳葉和海馬細胞凋亡的影響[J].中國神經(jīng)科學雜志，2004，20(1):14-17.

[11]Shojaei A，Semnanian S， Janahmadi M， et al. Repeated transcranial magnetic stimulation prevents kindling-induced changes in electrophysiological properties of rat hippocampal CA1 pyramidal neurons[J].Neuroscience，2014，280:181-192.

[12]Kudo K，Yamada M，Takahashi K，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation induces kf-1 expression in the rat brain[J]. Life Sci，2005，76(21):2421-2429.

[13]Rocha L. Interaction between electrical modulation of the brain and pharmacotherapy to control pharmacoresistant epilepsy[J].Pharmacol Ther，2013，138(2):211-228.

[14]Chen R，Spencer DC，Weston J，et al. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2016，11(8):CD011025.

[15]Theodore WH，Hunter K，Chen R，et al. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of seizures[J]. Neurology，2002，59(4):560-562.

[16]Fregni F，Otachi PT，Do Valle A，et al. A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with refractory epilepsy[J].Ann Neurol，2006，60(4):447-455.

[17]Rotenberg A，Bae EH，Takeoka M，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of epilepsia partialis continua[J]. Epilepsy Behav，2009，14(1):253-257.

[18]Thordstein M，Constantinescu R. Possibly lifesaving，noninvasive，EEG-guided neuromodulation in anesthesia-refractory partial status epilepticus[J]. Epilepsy Behav，2012，25(3):468-472.

[19]Vanhaerents S，Herman ST，Pang T，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation; A cost-effective and beneficial treatment option for refractory focal seizures[J]. Clin Neurophysiol，2015，126(9):1840-1842.

[20]Liu A，Pang T，Herman S，et al. Transcranial magnetic stimulation for refractory focal status epilepticus in the intensive care unit[J]. Seizure，2013，22(10):893-896.

[21]Santiago-Rodriguez E，Cárdenas-Morales L，Harmony T，et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation decreases the number of seizures in patients with focal neocortical epilepsy[J]. Seizure，2008，17(8):677-683.

[22]Joo EY，Han SJ，Chung SH，et al. Antiepileptic effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation by different stimulation durations and locations[J]. Clin Neurophysiol，2007，118(3):702-708.

[23]Cantello R，Rossi S，Varrasi C，et al. Slow repetitive TMS for drug-resistant epilepsy: clinical and EEG findings of a placebo-controlled trial[J]. Epilepsia， 2007，48(2):366-374.

[24]Seynaeve L，Devroye A，Dupont P，et al. Randomized crossover sham-controlled clinical trial of targeted low-frequency transcranial magnetic stimulation comparing a figure-8 and a round coil to treat refractory neocortical epilepsy[J]. Epilepsia，2016，57(1):141-150.

[25]Rosa MA，Odebrech M，Rigonatti SP，et al. Transcranial magnetic stimulation: review of accidental seizures [J]. Rev Bras Psiquiatr, 2004, 26(2): 131-134.

[26]Pereira LS，Muller VT，Gomes MM，et al. Safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy: A systematic review[J]. Epilepsy Behav，2016，57(Pt A):167-176.

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(本文編輯：時秋寬)