許 聰，曹 科，劉 蘭，吳 慧，田瑞芳，曹培國，黃程輝 （中南大學湘雅三醫(yī)院腫瘤科，長沙410013）

結(jié)直腸癌放療敏感性相關(guān)分子生物學標記研究進展

許 聰，曹 科，劉 蘭，吳 慧，田瑞芳，曹培國，黃程輝 （中南大學湘雅三醫(yī)院腫瘤科，長沙410013）

結(jié)直腸癌是目前世界上高發(fā)病率腫瘤之一，結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)為主，必要時聯(lián)合放療、化療及靶向治療．放療在結(jié)直腸癌的治療中占有重要地位，然而臨床上有部分患者對放療不敏感甚至放療抵抗．腫瘤細胞的放射敏感性與細胞氧合、細胞周期、增殖活性、DNA損傷修復等多種因素相關(guān)．本文主要從凋亡相關(guān)基因、轉(zhuǎn)錄因子蛋白、抗氧化蛋白、表皮生長因子受體、非編碼RNA及自噬相關(guān)基因等方面對結(jié)直腸癌放療敏感性相關(guān)分子生物學標記研究進展進行綜述．

結(jié)直腸癌；放療敏感性；分子生物學標記

0 引言

結(jié)直腸癌是女性第二常見、男性第三常見腫瘤．雖然目前內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展提高了結(jié)直腸癌早期診斷率，但由于早期結(jié)直腸癌缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時已為局部晚期甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移．目前結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)為主，必要時聯(lián)合放療、化療及靶向治療．術(shù)前放療意義在于可提高保肛率、延長生存期等，術(shù)后放療可以降低局部復發(fā)率，延長生存期．對于晚期遠處轉(zhuǎn)移的患者，放療可以達到止痛、止血等緩解癥狀的目的．NCCN指南推薦IIB期及IIB以后的直腸癌均應(yīng)行術(shù)后放療．然而臨床工作中發(fā)現(xiàn)，對于接受放療的結(jié)直腸癌患者，有部分表現(xiàn)為放療不敏感甚至放療抗拒．

放射敏感性是指生物系統(tǒng)對電離輻射作用的反應(yīng)性或靈敏性，研究表明放射敏感性與細胞氧合、細胞周期、增殖活性、DNA損傷修復等多種因素相關(guān)，而對結(jié)直腸癌放療敏感性的研究也有許多學者進行了相關(guān)探索．本文對結(jié)直腸癌放療敏感性相關(guān)分子標記研究進展綜述如下．

1 結(jié)直腸癌放療敏感性相關(guān)分子標記

1．1 凋亡相關(guān)基因 細胞凋亡是一種多基因調(diào)控的程序性死亡，是造成正常組織中細胞缺失的細胞死亡模式．目前已知的凋亡相關(guān)基因有 Bcl?2家族、caspase家族、C?myc、P53等，細胞凋亡與腫瘤發(fā)生發(fā)展及對放化療的反應(yīng)性密切相關(guān)．Fucini等［1］回顧性分析67例Ⅱ／Ⅲ期接受手術(shù)及放化療的直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)Bax表達水平與術(shù)前放療相關(guān)降期及更高的生存率相關(guān)（P＝0．0004），Bax高表達是直腸癌的獨立預后因素（HR＝4．75； 95%CI 2．10－10．72）．體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細胞株中行Bax基因敲除會導致該細胞放療敏感性增加，這種差異可能與誘導凋亡因子（apoptosis induced factor，AIF） 的作用相關(guān)［2］．Survivin是一種具有獨特結(jié)構(gòu)的凋亡抑制蛋白家族成員．Survivin可通過影響細胞凋亡水平而影響結(jié)直腸癌放療敏感性，R?del等［3］分析了 59例放療后的直腸癌患者survivin表達水平與生存曲線，結(jié)果顯示survivin高表達患者局部復發(fā)風險增高（P＝0．05）．通過siRNA降低人結(jié)直腸癌細胞株中survivin表達水平，發(fā)現(xiàn) caspase?3和 caspase?7的活性增加，并且誘導細胞停留在G2／M期，以及增加輻射誘導的DNA雙鏈斷裂，這些因素的共同作用導致細胞放射敏感性增高．此外，有研究［4］發(fā)現(xiàn)，survivin表達水平可因CXCL12／CXCR4軸激活而上調(diào)，從而導致結(jié)直腸癌細胞放療敏感性下降．Smac是存在于線粒體中的促凋亡蛋白．采用Smac擬物BV6行細胞實驗發(fā)現(xiàn)，BV6對于細胞周期無顯著影響，該擬物可誘導cIAP1和XIAP的降解而增加細胞凋亡，阻斷DNA損傷修復，從而增加結(jié)直腸癌細胞放療敏感性［5］．此外，據(jù)報道，與直腸癌放療敏感性相關(guān)的凋亡相關(guān)基因還有P53、Bcl?2 等［6］．使用關(guān)于內(nèi)在和外在凋亡途徑轉(zhuǎn)錄活性的信息可以為不同患者的個體化治療提供關(guān)鍵信息，未來的研究應(yīng)集中在開發(fā)檢測這些蛋白水平的方法，以期為臨床個體化治療提供更多參考．

1．2 轉(zhuǎn)錄因子蛋白 NK?κB為轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，其在抗腫瘤治療的抵抗性中的作用已得到廣泛研究．Berardi等［7］對74例接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者進行NF?κB的免疫組織化學分析，結(jié)果提示 NF?κB 陽性與總生存期（overall survival， OS）顯著相關(guān)，術(shù)前放化療敏感性低．此外，NF?κB陽性亞組患者的中位進展時間顯著縮短．采用NF?κB的天然抑制物淫羊藿苷（Icariin）處理結(jié)直腸癌細胞HT29及HCT116后發(fā)現(xiàn)，細胞放射敏感性增加，其可能的機制為Icariin可以導致NF?κB調(diào)控的抗凋亡蛋白Bcl?2、Mcl?1、XIAP 以及促細胞增殖蛋白 cyclin D1 的表達下調(diào)，并誘導細胞周期在G2／M期停滯［8］．核轉(zhuǎn)錄因子 7類似物 2（TCF7L2）編碼的 TCF?4蛋白是Wnt信號傳導通路中一個重要轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用．Wnt信號傳導通路的異常與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，但目前未見其與放化療敏感性的報道．Kendziorra等［9］發(fā)現(xiàn)5?氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療抗拒的直腸癌中TCF4過表達，行體外實驗采用shRNA沉默SW837細胞TCF4的表達，導致停留在G2／M期的細胞比例增加，DNA雙鏈損傷修復顯著減少，并下調(diào)Wnt／TCF4信號通路，從而增加其放療敏感性．

1．3 抗氧化蛋白 生活在有氧環(huán)境下的生物需要抵抗活性氧分子造成的損傷，對抗活性氧損害最重要細胞保護機制是過氧化酶，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化物還原酶（peroxiredoxins，Prxs）．Prxs家族包含六個成員：PrxⅠ、PrxⅡ、PrxⅢ、PrxⅣ、PrxⅤ和PrxⅥ．Prxs在肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌和間皮瘤等多種腫瘤中表達上調(diào)，這種高表達狀態(tài)可以增強腫瘤細胞的抗氧化能力，減少活性氧自由基的產(chǎn)生，從而導致抗凋亡及治療抵抗［10］．正常結(jié)直腸組織中Prxs幾乎為陰性，除了PrxⅣ（15／32）．而在結(jié)直腸癌組織中，Prxs均有不同程度表達，以PrxⅡ陽性率最高（23／32）［11］．Chen 等［12］抑制結(jié)直腸癌細胞PrxⅠ表達，發(fā)現(xiàn)細胞增殖速度下降，放療敏感性增高，其機制為沉默PrxI可導致細胞氧化應(yīng)激、凋亡及 DNA損傷增加．Cerda等［13］通過 siRNA沉默HCT116細胞株 PrxⅡ表達，發(fā)現(xiàn)細胞中巰基（sulf?hydryl groups，SH）減少進而導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平顯著升高，這種高活性氧水平有助于結(jié)直腸癌細胞的放療增敏，此外，沉默PrxⅡ表達還可以導致細胞增殖下降．PrxⅣ與結(jié)直腸癌預后相關(guān)，高表達患者生存期更短，PrxⅣ與結(jié)直腸癌放療敏感性的研究未見報道［14］．PrxⅤ則被發(fā)現(xiàn)通過誘導上皮?間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?to?mesenchymal transition，EMT）蛋白E?鈣粘蛋白和波形蛋白的表達，以及EMT誘導轉(zhuǎn)錄因子Snail和Slug的表達而促進ETM進程，導致結(jié)直腸癌細胞增殖增加［15］，這種現(xiàn)象可能導致結(jié)直腸癌細胞放療抵抗．

1．4 表皮生長因子受體 表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor， EGFR）屬于受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的 ErbB家族，是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白．目前已針對EGFR特異性靶點開發(fā)出相應(yīng)藥物使大量腫瘤患者獲益，如肺癌中廣泛使用的EGFR?TKI類藥物吉非替尼、AZD9291，乳腺癌、胃癌中 HER?2陽性患者推薦使用的曲妥珠單抗等．EGFR狀態(tài)與直腸癌放療敏感性亦存在相關(guān)性．Richter等［16］分析了131例接受新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者，免疫組化顯示EGFR高表達的患者OS和無病生存期（disease?free survival，DFS）顯著縮短（P＜0．001）．此外，與EGFR陽性結(jié)直腸癌患者相比，EGFR陰性患者在術(shù)前放化療后更易獲得降期以及達到病理學完全緩解［17］．總之，目前認為EGFR高表達與結(jié)直腸癌放療抵抗相關(guān)，且提示預后不佳［18］．Yao 等［19］分析142例接受術(shù)前放療的直腸癌患者中HER?2表達水平，結(jié)果顯示HER?2過表達與遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著相關(guān)（P ＝0．005），與腫瘤降期（tumor regression grading，TRG）、無進展生存或總生存期之間沒有相關(guān)性．而Meng等［20］分析接受新輔助放化療的119例局部晚期直腸癌患者HER?2表達，發(fā)現(xiàn)HER?2陽性患者預后不良，與HER?2陰性患者的5年 DFS和5年OS差異均有統(tǒng)計學意義．HER?3、HER?4與結(jié)直腸癌放療敏感性的相關(guān)研究暫未見報道．

1．5 non?coding RNA 非編碼 RNA （non?coding RNA）指不編碼蛋白質(zhì)的 RNA，包括 microRNA、rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、lncRNA 等多種已知或未知功能的RNA．MicroRNA與直腸癌放療敏感性的研究亦有相關(guān)報道，Ma等［21］發(fā)現(xiàn)放射線照射后的結(jié)腸直腸癌細胞中miR?622顯著增加，并且在放療抵抗的直腸癌患者中高表達，其機制為miR?622作用于RB1（retinoblastoma gene）信使RNA的3'UTR抑制Rb表達而導致放療耐受，且上調(diào)Rb的表達可逆轉(zhuǎn)miR?622誘導的放射抵抗．Zhang等［22］發(fā)現(xiàn)放射線照射后的結(jié)腸直腸癌細胞中miR?630水平顯著下降，上調(diào)miR?630的表達可導致結(jié)直腸細胞株放療敏感性增高，其機制為miR?630直接結(jié)合TP53RK和BCL2L2的3'UTR而導致TP53RK和BCL2L2表達下降．此外，miR?630 受 CREB（cAMP response element?binding）的直接調(diào)控．Yang等［23］通過PCR檢測30例結(jié)直腸患者miR?100表達水平，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中miR?100表達顯著低于正常組織，而上調(diào)CCL?244細胞miR?100表達可增加 P53和 Caspase?3的表達，并降低 Bcl?2和NF?κB的表達，從而導致細胞放射敏感性顯著增加．Zheng等［24］發(fā)現(xiàn) miR?106b 可抑制 PTEN 和 p21 的表達而導致結(jié)直腸癌細胞放療敏感性下降，激活PTEN／PI3K／AKT和 p21通路可以逆轉(zhuǎn) miR106?b 調(diào)控的放療抵抗．此外，有研究［25－26］報道如 miR?210、miR?200c等與結(jié)腸癌細胞放療敏感性相關(guān)．徐小雯等［27］檢測 HT29、SW480、RKO、Lovo 和 HCTll6 共5株結(jié)直腸癌細胞放療敏感性差異，通過高通量lncRNA芯片篩選，發(fā)現(xiàn) R05532、NR＿015441和NR＿033374三種lncRNA表達水平與放療抵抗呈正相關(guān)（P＜0．01）．Wang 等［28］發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸細胞中 lncRNA?p21低表達、β?連環(huán)蛋白高表達，上調(diào)lncRNA?p21表達可通過抑制Wnt／β?連環(huán)蛋白信號通路及促進凋亡基因Noxa表達而增加結(jié)直腸癌細胞放療敏感性．

1．6 自噬相關(guān)基因 自噬是一個吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器并使其包被進入囊泡，與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹內(nèi)容物的過程．Yan等［29］從HCT8人結(jié)腸直腸癌細胞分離CD44＋／CD133＋腫瘤干細胞，發(fā)現(xiàn)CD44＋／CD133＋細胞的自噬率顯著高于親本細胞而放療敏感性無差異，射線照射不能顯著誘導自噬，通過沉默ATG7抑制細胞自噬不會導致CD44＋／CD133＋細胞和親本細胞的放療敏感性變化．Zaanan等［30］分析了96例接受術(shù)前新輔助放化療的直腸腺癌患者Beclin 1表達水平，發(fā)現(xiàn)Beclin 1高表達的患者放化療后降期率低于Beclin 1低表達患者，提示Beclin 1可能與直腸癌放療敏感性相關(guān)．

2 總結(jié)

新輔助放療可提高保肛率及總生存率，但放射治療同時不可避免帶來急性或遠期毒副反應(yīng)，因此放療敏感性的研究對于結(jié)直腸癌患者綜合治療的方案制定至關(guān)重要．目前許多學者正在研究結(jié)直腸癌放療敏感性相關(guān)分子標記物如血CEA水平升高提示放療抵抗［31］，Ki?67 高表達、VEGF 陰性提示放療敏感［32－33］等．但由于目前大多數(shù)分子標志物檢測手段復雜，且不同研究者之間實驗結(jié)果存在差異，臨床仍缺乏可以應(yīng)用的結(jié)直腸癌放療敏感性標志物．期待今后有良好的分子生物學標記加入到TNM分期系統(tǒng)中形成新的結(jié)直腸癌分型標準，以更好地實現(xiàn)結(jié)直腸癌的個體化治療．

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Advances in sensitive biomarkers of radio?therapy in colorectal cancer patients

XU Cong， CAO Ke， LIU Lan， WU Hui， TIAN Rui?Fang， CAO Pei?Guo， HUANG Cheng?Hui
Department of Oncology， Third Xiangya Hospital， Central South University， Changsha 410013， China

High incidence all over the world， the treatments are chiefly divided into surgery or surgery combined with radiotherapy，chemotherapy and targeted therapy if necessary．Radiation therapy plays an important role in the comprehensive treatment of colorec?tal cancer．However， some patients are not sensitive or even resistant to radiotherapy．The radiosensitivity of tumor cells is affected by cell oxygenation， cell cycle， proliferative activity，DNA damage repair and other related factors．Herein， we outlined the advances in sensitive biomarkers of radiotherapy in colorectal cancer， mainly involving the apoptosis?related genes， transcription factor protein， antioxidant protein， epidermal growth factor recep?tor， non?coding RNA and autophagy?related genes．

colorectal cancer； radiosensitivity； biomarkers

R735．3＋4

A

2095?6894（2017）09?84?04

2017－04－18；接受日期：2017－04－30

中南大學創(chuàng)新驅(qū)動項目（2017CX012）；湖湘青年人才項目（2016RSRCHX0076）

許 聰．碩士．研究方向：惡性腫瘤的放療敏感性．E?mail：634915187＠ qq．com

黃程輝．博士，副主任醫(yī)師．研究方向：惡性腫瘤的多藥耐藥機制及逆轉(zhuǎn)．Tel：0731?88618204 E?mail：86801158＠ qq．com