蔡如意，周 鵬，王月丹，初 明 （北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，北京100191）

·專家述評·

呼吸道菌群免疫在呼吸系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展

蔡如意，周 鵬，王月丹，初 明 （北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，北京100191）

健康人群呼吸道黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，主要包括厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門，它們與人體呼吸道局部的黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，協(xié)同共生，保持了呼吸系統(tǒng)的免疫穩(wěn)定與平衡.慢性呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)呼吸道菌群發(fā)生改變，哮喘患者變形桿菌門比例增加；慢性阻塞性肺病（COPD）患者呼吸道菌群豐度下降，厚壁菌門，變形菌門比例增加；囊性纖維化（CF）患者呼吸道微生物多樣性下降，致病菌及條件致病菌大量繁殖；上呼吸道咳嗽綜合征（UACS）患者厚壁菌門及變形菌門比例上升，取代了正常人群咽部原有鏈球菌及奈瑟氏菌的優(yōu)勢地位.明確呼吸道菌群免疫過程，了解菌群免疫功能紊亂對慢性呼吸道疾病發(fā)生機(jī)制的影響，可以為防治人類呼吸系統(tǒng)疾病提供新的思路.

呼吸道菌群；哮喘；慢性阻塞性肺?。环文倚岳w維化；上呼吸道咳嗽綜合征

0 引言

人體承載著龐大的微生物群體，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而微妙的生態(tài)系統(tǒng)，微生物與人體免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的交互作用，決定了人體的健康狀況.呼吸道是人體與外界相通的開放性腔道，經(jīng)常受到外界微生物的入侵，因而具有較強(qiáng)的局部免疫能力.例如，呼吸道不僅包含可運(yùn)動的纖毛、分泌功能強(qiáng)勁的杯狀細(xì)胞和黏膜表面的分泌型IgA，而且在黏膜下還存在豐富的黏膜相關(guān)淋巴組織，足以應(yīng)對外界病原體的入侵.一旦呼吸道局部的免疫功能發(fā)生紊亂，很可能會導(dǎo)致人體發(fā)生哮喘、慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pul?monary disease，COPD）、肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）和上呼吸道咳嗽綜合征（upper airway cough syn?drome，UACS）等多種呼吸道急慢性疾病.

長期以來，呼吸道，尤其是下呼吸道都被人們認(rèn)為是無菌的.呼吸道是一個(gè)充滿微生物群體的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，與宿主的免疫功能和炎癥反應(yīng)密切相關(guān).與腸道相同，健康人的呼吸道也存在著一定種類與數(shù)量的微生物群體，即正常菌群.在外界因素的影響下，這些正常菌群不斷演替以維持呼吸系統(tǒng)微生態(tài)的動態(tài)平衡，抵抗和避免病原菌對呼吸道的入侵及在呼吸道的定植.但是，在環(huán)境污染、抗生素濫用等外界因素的影響下，呼吸道菌群可能發(fā)生改變而導(dǎo)致病原菌的感染，甚至在正常菌群中的某些菌株也可能會轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件致病菌，引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病.由于呼吸道菌群穩(wěn)定性受外環(huán)境的影響較大，對呼吸道的局部免疫平衡和調(diào)節(jié)造成影響，甚至導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的免疫功能紊亂，從而給呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療增加了很多困難，這使得從微生態(tài)學(xué)角度關(guān)注呼吸道的局部免疫在預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病中的意義變得十分重大.近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對于呼吸道微生物菌群與呼吸系統(tǒng)免疫及疾病關(guān)系的研究有了飛速的發(fā)展.越來越多的研究闡釋了復(fù)雜的呼吸道微生物群在多種呼吸系統(tǒng)疾病免疫功能紊亂過程中的作用，為探討呼吸系統(tǒng)疾病的致病機(jī)制和治療方法提供了新的思路.

1 健康人呼吸道菌群分布與呼吸道局部免疫

健康人體呼吸道黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，其中的主體族群是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭桿菌門細(xì)菌.細(xì)菌之間通過群體感應(yīng)系統(tǒng)和局部產(chǎn)生的抗微生物多肽調(diào)節(jié)細(xì)菌種類和數(shù)量以保持動態(tài)平衡，與人體和平共處，實(shí)現(xiàn)共生.上、下呼吸道菌群具有高度同源性，上呼吸道菌群數(shù)量較下呼吸道多，也就是說上、下呼吸道并不存在各自特異性的微生物［1］，這是不同于腸道正常菌群的特點(diǎn).

人體的呼吸道主要由局部的黏膜免疫系統(tǒng)進(jìn)行防御，黏膜上皮細(xì)胞扮演著分隔內(nèi)外環(huán)境的物理屏障作用，是構(gòu)成局部固有免疫系統(tǒng)的主體結(jié)構(gòu)，也是呼吸道菌群棲身的主要載體.呼吸道黏膜上皮細(xì)胞表面存在纖毛，能夠?qū)⑾潞粑赖募?xì)菌向上運(yùn)輸，而杯狀細(xì)胞分泌的粘液及黏膜下淋巴組織細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型IgA抗體，則可以進(jìn)一步維持黏膜局部的化學(xué)免疫屏障功能，防止病原體的入侵和定植.但是，呼吸道局部免疫系統(tǒng)既缺乏消化道黏膜表面的強(qiáng)酸強(qiáng)堿及強(qiáng)力酶系統(tǒng)的強(qiáng)效殺菌機(jī)制，也沒有極端厭氧的環(huán)境，這決定了上下呼吸道的菌群在種類上并無巨大差異，只是數(shù)量上存在差異，這是呼吸道局部免疫與菌群互動共生的進(jìn)化結(jié)果.

2 呼吸道菌群免疫與哮喘

哮喘是一種公認(rèn)的呼吸系統(tǒng)免疫功能紊亂性疾病，其被定義為由病毒性上呼吸道感染、環(huán)境過敏原或其他刺激引起的間歇性呼吸癥狀的臨床綜合征，其特征是非特異性支氣管高反應(yīng)性和氣道炎癥［2］.

由于以往痰中菌落培養(yǎng)陽性率較低，哮喘早期抗生素治療效果不明顯，人們認(rèn)為細(xì)菌與哮喘的發(fā)作之間不存在任何關(guān)系［3］.支氣管感染可能是哮喘的基礎(chǔ)，這一想法最初來源于一項(xiàng)流行病學(xué)研究，該研究報(bào)道了支氣管炎與肺炎爆發(fā)期間成人哮喘發(fā)作的案例，也與之前的報(bào)道——大環(huán)內(nèi)脂類抗生素對于慢性感染性哮喘患者的治療有效這一結(jié)果相符［4］.隨著血清學(xué)檢測及以PCR為基礎(chǔ)的研究手段的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作時(shí)普遍存在肺炎鏈球菌和肺炎衣原體感染.通過對支氣管肺泡灌洗、氣管刷及痰中微生物分析發(fā)現(xiàn)，哮喘患者呼吸道微生物與健康人群明顯不同，菌群中變形桿菌門豐度顯著增加.通過對呼吸道標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)出卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌等細(xì)菌的兒童發(fā)生哮喘的比例明顯增加，且這些微生物與哮喘的嚴(yán)重程度和急性加重有關(guān).基于16SRNA測序技術(shù)，哮喘患者呼吸道標(biāo)本中變形桿菌門，包括流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道致病菌的比例高于正常人群.這些致病菌的增加同樣見于無規(guī)律吸入激素治療的患者，這表明呼吸道菌群的這一特征是哮喘本身的特征，并不僅僅是吸入激素帶來的免疫抑制的結(jié)果［5］.相反地，哮喘患者氣道中擬桿菌門中的普雷沃氏菌比例則低于正常人群［6］.

不同的細(xì)菌群落分布與哮喘的特征也存在一定關(guān)系.氣道微生物與哮喘患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性也有一定影響.體外研究［7］結(jié)果表明，與流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌共培養(yǎng)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對地塞米松反應(yīng)損傷，這被在一些激素抵抗性哮喘的患者中發(fā)現(xiàn).研究［8］顯示，地塞米松能夠抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，并能夠促進(jìn)人單核細(xì)胞對微粒的吞噬，從而在免疫介導(dǎo)的組織損傷或感染后組織修復(fù)上起到重要作用.菌群改變影響對皮質(zhì)激素敏感性可能的機(jī)制是通過釋放超級抗原產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)、釋放細(xì)胞因子或激活宿主p38絲裂原活化蛋白激酶活性等.

這些研究表明，哮喘患者呼吸道菌群發(fā)生變化，致病菌種類增加，正常菌群的種類及生物量發(fā)生變化，提示呼吸道菌群免疫失調(diào)可能是哮喘發(fā)作的原因之一.

3 呼吸道菌群免疫與COPD

COPD是影響人類健康的慢性呼吸道疾病，是一種高度異質(zhì)性疾病.其特征是持續(xù)存在的氣流受限.氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎性反應(yīng)的增加.

有害的煙霧和粒子中的暴露是COPD疾病進(jìn)展的主要的驅(qū)動性原因，同時(shí)，其他的因素如遺傳易感性、營養(yǎng)狀態(tài)和呼吸道感染也有一定的影響.微生物感染在COPD發(fā)生和發(fā)展中的作用是呼吸道微生物組研究的熱點(diǎn).COPD的發(fā)生與早期致病病原菌在支氣管的定植有關(guān).呼吸道微生物的改變對于COPD進(jìn)展可能的影響可以用惡性循環(huán)假說解釋.一旦先天性肺的自我保護(hù)機(jī)制受到煙霧暴露的影響，氣道微生物穩(wěn)態(tài)被打破，致病微生物即能夠誘發(fā)COPD的炎癥反應(yīng)，通過破壞肺中蛋白酶和抗蛋白酶的平衡導(dǎo)致進(jìn)行性氣道氣流阻塞以及肺實(shí)質(zhì)損傷.該假說的直接支持證據(jù)來源于常規(guī)生物學(xué)研究，通過支氣管鏡檢查或痰液檢查可發(fā)現(xiàn)COPD患者的呼吸道炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶等局部免疫及炎癥成分的大量增加.這些病理改變與慢性感染是一致的.同時(shí)，伴有支氣管擴(kuò)張的COPD患者體內(nèi)存在更多的氣道細(xì)菌，表現(xiàn)出更差的臨床轉(zhuǎn)歸.微生物學(xué)研究可以幫助我們更好的了解微生物對于COPD的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展過程的影響，氣道微生物的差異對于COPD臨床癥狀（例如是否有支氣管炎）是否有影響值得進(jìn)一步探究［9］.

研究［10］表明，與哮喘患者疾病早期微生物群即發(fā)生改變不同的是，輕度及中度COPD患者呼吸道菌群與正常人無顯著差異，僅在重度COPD患者（FEV1小于預(yù)計(jì)值的40%～50%）中存在菌群變化.痰標(biāo)本微生物分析［11］顯示，COPD患者呼吸道中細(xì)菌的豐度下降，變形菌門例如假單胞菌科、伯克氏菌科、腸桿菌科的比例升高，厚壁菌門的相對豐度下降.但也有學(xué)者認(rèn)為厚壁菌門和放線菌門是COPD患者肺部中的優(yōu)勢菌群，Pragman等［12］通過對中度和重度COPD患者的支氣管肺泡灌洗液取樣測序發(fā)現(xiàn)，這兩類患者肺部中菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并且厚壁菌門、變形菌門和放線菌門在這兩類患者的下呼吸道中含量豐富.通過支氣管活檢微生物分析發(fā)現(xiàn)，這種變化與呼吸道微生物局部異質(zhì)性的增加有一定關(guān)系.這種與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的呼吸道微生物的變化在CF的患者中也存在相關(guān)報(bào)道［13］.

在COPD急性加重期，微生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)呼吸道微生物相對于穩(wěn)定期沒有明顯差異.COPD急性加重期的呼吸道癥狀與新的菌株在呼吸道的定植有關(guān)［14］.微生物分析顯示某一屬的菌相對豐度明顯增加而其它菌落則無明顯變化.在感染過程中，微生物模式則完全不同，后者在優(yōu)勢菌定植前明顯有厚壁菌門比例的增高.這一發(fā)現(xiàn)也支持在兩種類型中急性加重期的臨床特征.考慮到微生物模式的不同，需要不同的治療措施［15］.雖然通過微生物分析，COPD患者呼吸道菌落組成已經(jīng)清晰，但是呼吸道菌群對于發(fā)病的作用仍有待進(jìn)一步探究.

4 呼吸道菌群免疫與CF

CF是一種家族常染色體隱性遺傳性的先天性疾病，是由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fi?brosis transmembrane conductance regulator，CFTR）發(fā)生突變，導(dǎo)致肺囊性纖維化跨膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，從而引起患者慢性肺感染和肺功能退化，導(dǎo)致早期死亡.囊性纖維化的特點(diǎn)為黏液纖毛清除功能缺陷以及復(fù)雜微生物菌群的慢性感染.感染、持續(xù)性炎癥和急性周期性發(fā)作導(dǎo)致肺功能不可逆轉(zhuǎn)地下降.雖然對于導(dǎo)致急性加重的因素了解甚少，但是抗生素治療可以暫時(shí)解決肺部癥狀，部分恢復(fù)肺功能.急性加重可能與微生物密度的變化和微生物新菌種的獲取有關(guān).

Fodor等［16］采用大規(guī)模焦磷酸測序技術(shù)鑒定CF急性加重期和穩(wěn)定期23例CF患者的氣道微生物群落結(jié)構(gòu)的變化，得到了350 000多個(gè)序列，代表近170個(gè)不同的微生物類群.獲得的大約60%的序列來自已知的CF致病菌銅綠假單胞菌和伯克氏菌屬.雖然抗生素治療與物種豐富度略有下降，但微生物群落結(jié)構(gòu)幾乎沒有變化.此外，急性發(fā)作期的微生物組成與穩(wěn)定期高度相似，提示病情加重可能是由于肺內(nèi)感染的傳播的影響，而不是微生物群落組成的變化.

通過患者的痰液進(jìn)行細(xì)菌體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，其中的主要致病菌有銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等，同時(shí)，在老年患者中也存在其他菌種如伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌和木糖氧化無色桿菌［17］.CF患者肺中的微生物群落多樣性下降，并且患者肺部炎癥程度與微生物多樣性的下降程度有關(guān).另外，健康個(gè)體中擬桿菌門和梭桿菌門為優(yōu)勢菌種，而CF患者放線菌門所占比例較大.肺部菌群結(jié)構(gòu)遭到破壞，致病菌和條件致病菌大量繁殖，菌群失衡，可能是CF疾病發(fā)生的原因之一［18］.

5 呼吸道菌群免疫與UACS

UACS，以前被稱為后鼻滴綜合征（postnasal drip syndrome，PNDS），是指鼻腔、鼻咽過敏或非過敏性炎癥分泌物倒流入咽，而產(chǎn)生的以慢性咳嗽為主要癥狀的綜合征，可伴隨咽異物感、咽癢、發(fā)堵感及咽部痰液黏附感等一系列癥狀，被認(rèn)為是慢性咳嗽最常見的病因之一［19］.UACS的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，不同國家的醫(yī)生對于UACS有著不同的定義以及治療方法［20］.UACS的發(fā)病理論包括最早的鼻后滴灌理論.隨后的慢性氣道炎癥理論以及最近的感覺神經(jīng)超敏理論.此外，還有一些研究人員［21］認(rèn)為，UACS是咳嗽過敏綜合征的臨床表型.

健康人群和UACS患者咽部菌群的種類存在微弱的差異，厚壁菌門及變形菌門是UACS疾病中不同于正常菌群結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢菌群，其中厚壁菌門中的乳酸菌屬，變形菌門中的綠膿桿菌屬均有明顯上升，并取代了正常人群咽部原有鏈球菌及奈瑟氏菌的優(yōu)勢地位.此外，TRPV1以及TGF?β2在UACS患者中大量增加.TRPV1是一個(gè)與咳嗽敏感性相關(guān)的非選擇性的陽離子通道，并廣泛分布于從上呼吸道到下呼吸道的感覺神經(jīng).TRPV1受多種理化因子調(diào)節(jié)，例如乳酸分泌增加，炎癥因子刺激都會導(dǎo)致TRPV1增加.并在病理情況下例如慢性咳嗽以及高氣道反應(yīng)性下呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài).而另一項(xiàng)研究顯示感染綠膿桿菌的奶牛乳腺分泌物中TGF?β1和β2都較未感染前有明顯升高，證明綠膿桿菌和TGF?β1及β2之間的相關(guān)性.同時(shí)，綠膿桿菌還會通過多種已知的炎癥途徑刺激氣道炎癥發(fā)生，最終導(dǎo)致UACS疾病患病率增加［22］.

6 呼吸道菌群免疫與呼吸系統(tǒng)真菌感染

人體真菌的定植是指在人體與外界相通的部位，如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位有大量呈孢子狀態(tài)生長的真菌但并未損傷局部組織或出現(xiàn)癥狀.定植一般是真菌和宿主之間長期持續(xù)的共生關(guān)系或無害關(guān)系的最后一步，也是轉(zhuǎn)化為真菌感染和相關(guān)疾病發(fā)生與發(fā)展的第一步.

上呼吸道念珠菌及曲霉菌的污染和定植十分常見.國內(nèi)綜合醫(yī)院ICU調(diào)查結(jié)果顯示，下呼吸道定植的真菌以假絲酵母菌屬最為多見，其中以白色假絲酵母菌的感染率為最高（37.91%），其次為曲霉菌屬的感染（16.99%）.白血病化療導(dǎo)致粒細(xì)胞減少引起的全身或者局部免疫功能抑制，是呼吸道真菌感染的重要原因，致病真菌可于患者體內(nèi)定植，其中以煙曲霉菌和白色念珠菌的感染和定植最為常見［23］.

7 益生菌制劑與呼吸道菌群免疫的改善

益生菌制劑是指含有足夠數(shù)量的活菌，組成明確的微生物制劑或產(chǎn)品，能通過定植作用改變宿主某一部位菌群組成，從而改善宿主微生態(tài)平衡，發(fā)揮有益作用.益生菌一方面可以通過促進(jìn)DC釋放細(xì)胞因子，改變Th1/Th2平衡，使免疫反應(yīng)向Th1細(xì)胞方向進(jìn)行，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)宿主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答功能；另一方面還可以通過與病原菌的競爭和分泌抗菌肽等代謝產(chǎn)物而發(fā)揮生物屏障作用［24－25］.

目前，益生菌已經(jīng)可以用于治療腸道菌群免疫失調(diào)相關(guān)的疾病，例如腹瀉、IBD、肥胖、2型糖尿病等疾病的治療均可采用該制劑［26］.對于呼吸道疾病，人們也已經(jīng)進(jìn)行了較多的臨床試驗(yàn)，并取得了明顯的治療效果，但是由于益生菌服用的菌株種類、劑量和療程都會影響臨床應(yīng)用的效果，同一菌群在不同的年齡階段產(chǎn)生作用也會有不同，因而益生菌防治呼吸道感染仍值得進(jìn)一步研究［27］.

8 結(jié)語

呼吸道菌群免疫的變化在多種慢性呼吸道疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用.近年來隨著各種新的技術(shù)被運(yùn)用于呼吸道標(biāo)本的微生物檢測，越來越多的證據(jù)表明，呼吸道微生物群體及其相關(guān)的局部黏膜免疫與哮喘、COPD等慢性呼吸道免疫功能紊亂疾病的臨床表現(xiàn)、急性加重及預(yù)后相關(guān).通過研究人類呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的微生物學(xué)基礎(chǔ)，能使人們更好地了解這些疾病的發(fā)生及進(jìn)展的局部免疫學(xué)機(jī)制，方便判斷疾病的種類，預(yù)測對治療的反應(yīng)性，評價(jià)治療效果.這為臨床上診斷、治療呼吸系統(tǒng)疾病及其預(yù)測和預(yù)后的判斷提供了一種新的思路.

［1］ Charlson ES，Bittinger K，Haas AR，et al.Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，184（8）：957－963.

［2］ Moore WC，Meyers DA，Wenzel SE，et al.Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program［J］.Am J Respir Crit Care Med，2010，181（4）：315－323.［3］Graham V，Lasserson T，Rowe BH.Antibiotics for acute asthma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2001，3：CD002741.

［4］ Huang YJ，Boushey HA.The microbiome in asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2015，135（1）：25－30.

［5］ 侯東妮，童 琳，宋元林.慢性呼吸道疾病患者呼吸道微生物群研究進(jìn)展［J］.微生物與感染，2016，11（5）：262－267.

［6］ Hilty M，Burke C，Pedro H.Disordered microbial communities in asthmatic airways［J］.PLoS One，2010，5（1）：e8578.

［7］ Mennini M，Dahdah L，Artesani MC，et al.Probiotics in asthma and allergy prevention［J］.Front Pediatr，2017，5：165.

［8］ 李乃健，李 靖，張清玲.呼吸道菌群失調(diào)在支氣管哮喘中的作用［J］.國際呼吸雜志，2014，34（13）：1024－1027.

［9］ Sethi S.Chronic obstructive pulmonary disease and infection.Disruption of the microbiome［J］？Ann Am Thorac Soc，2014，11（Suppl 1）：43－47.

［10］ 金 晶，周永召，甘蕓翠，等.下呼吸道微生態(tài)在支氣管哮喘中的研究進(jìn)展［J］.國際呼吸雜志，2017，37（5）：392－395.

［11］ Eduard M.Microbiome in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Ann Transl Med，2017，5（12）：251.

［12］ Pragman AA，Kim HB，Reilly CS，et al.The lung microbiome in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease［J］.PLoS One，2012，7（10）：e47305.

［13］ Cox MJ，Allgaier M，Taylor B，et al.Airway microbiota and pathogen abundance in age?stratified cystic fibrosis patients［J］.PLoS One，2010，5（6）：e11044.

［14］ Sethi S，Murphy TF.Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2008，359（22）：2355－2365.

［15］ Huang YJ，Boushey HA.The sputum microbiome in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations［J］.Ann Am Thorac Soc，2015，12 Suppl 2：S176－180.

［16］ Fodor AA，Klem ER，Gilpin DF，et al.The adult cystic fibrosis airway microbiota is stable over time and infection type，and highly resilient to antibiotic treatment of exacerbations［J］.PLoS One，2012，7（9）：e45001.

［17］ Lipuma JJ.The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis［J］.Clin Microbiol Rev，2010，23（2）：299－323.

［18］ 于文凱，徐星澈，袁曉鵬.呼吸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，28（43）：3802－3804.

［19］ 周 杰.上呼吸道咳嗽綜合征的診斷和治療［J］.中外健康文摘，2011，8（17）：151－152.

［20］ Jiang H，Liu W，Li G，et al.Chinese medicinal herbs in the treatment of upper airway cough syndrome：a systematic review of randomized，controlled trials［J］.Altern Ther Health Med，2016，22（3）：38－51.

［21］ Yu L，Xu X，Lv H，et al.Advances in upper airway cough syndrome［J］.Kaohsiung J Med Sci，2015，31（5）：223.

［22］ 劉 星，王宇其，王 飛.鼻后滴流綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展［J］.湖南中醫(yī)雜志，2013，29（11）：152－154.

［23］ 陸國平，姜 茜.呼吸道真菌定植與侵襲性真菌感染的識別［J］.中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2016，23（9）：585－588，594.

［24］ 孫夏燁.兒童哮喘與腸道菌群［J］.國際兒科學(xué)雜志，2014，41（3）：233－236.

［25］ 姜彬言.益生菌治療腸易激綜合征的相關(guān)機(jī)制［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（15）：2358－2360.

［26］ 賀文芳，馬越云，周 磊，等.微生物菌群在呼吸道疾病中的作用［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，39（4）：322－325.

［27］ 王文建.益生菌在兒童反復(fù)呼吸道感染中的應(yīng)用［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2017，32（2）：117－120.

R392.1

A

2017－08－15；接受日期：2017－09－10

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81603119），北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（716209），北京市重點(diǎn)學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（BMU20110254）

蔡如意.博士生.研究方向：感染免疫.E?mail：cairuyi＠bjmu.edu.cn

初 明.博士，副教授.研究方向：炎癥與腫瘤.E?mail：famous＠bjmu.edu.cn王月丹（共同通訊作者）.博士，教授，博導(dǎo).研究方向：腫瘤免疫與血液免疫學(xué).E?mail：wangyuedan＠bjmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?01?04