魯爽，劉廣忠，李悅

· 綜述 ·

心房顫動與心房肌能量代謝的研究進展

魯爽1，劉廣忠1，李悅1

心房顫動（簡稱房顫）是臨床中最常見的心律失常疾病之一，常導致高致殘率和高致死率。心肌能量代謝異常參與房顫的發(fā)生發(fā)展。房顫時快速的心肌電活動和機械收縮會消耗大量能量，如何保持心房肌能量代謝平衡是一個巨大的挑戰(zhàn)。房顫時心肌能夠通過減少需求，增加供應來保持能量平衡，進而出現(xiàn)心肌能量代謝重構，而能量代謝重構又會促進房顫的發(fā)生發(fā)展。探索房顫的機制及有效治療藥物，成為當今研究熱點。本文主要概述房顫時心房肌能量代謝的改變，以及其參與的發(fā)病機制。

1 心肌能量代謝概述

心臟是一個高耗能的器官，能量供應不足都會導致心肌舒張和收縮功能障礙[1]。人一生平均心臟要跳動20～30億次，運行2億升血液。維持如此高的工作量，心臟每天需要消耗大量ATP[2]。心肌細胞主要能量代謝底物有脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮體。心肌細胞ATP主要來源于脂肪酸氧化（占ATP總量的70%～90%），剩余能量的10%～30% 來源于葡萄糖及乳酸的氧化（和少量的酮體及氨基酸的氧化）[3]。與葡萄糖相比，有氧條件下，消耗相同量氧，脂肪酸可以產生更多的ATP。在慢性缺氧和（心力衰竭）心衰過程中，心肌能量代謝由脂肪酸代謝轉換成葡萄糖利用。

心臟代謝重構的概念是2004年由Bilsen等針對心衰或心肌肥厚時能量變化提出，即心肌主要能量代謝紊亂導致心肌代謝徑路改變，進而導致一系列組織結構和生理功能異常的改變。有研究證實：房顫發(fā)生的短時間內，即可出現(xiàn)能量代謝改變，比如心房肌細胞磷酸肌酸水平降低，以及葡萄糖氧化關鍵酶表達上調。

2 心房顫動引起心房肌能量代謝變化

心臟電活動和機械活動所需要的能量均由ATP轉化而來，所以保持ATP產生和利用平衡是關鍵。心肌ATP總產量的60%～70%用于心肌收縮，30%～40%用于離子轉運[4]。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種重要的細胞能量傳感器。竇性心律時，每次心跳大約會消耗心肌2%的ATP。房顫時電活動和收縮活動的快速增加將消耗大量ATP。Harada等[5]發(fā)現(xiàn)，犬快速心房起搏1周后，AMPK磷酸化水平增高，但在長期持續(xù)性房顫的心房肌表達中降低，這提示AMPK磷酸化的活化是房顫引起的代謝性應激的適應性反應。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在乳鼠的心肌細胞中，與規(guī)律起搏相比，不規(guī)律起搏時動作電位時程（APD）縮短，舒張期Ca2+的通透性增加，激活鈣調蛋白依賴蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和AMPK，同時脂肪酸攝取增加，脂質沉積，過多的脂質又會抑制葡萄糖攝取，導致葡萄糖轉運酶-4（Glut4）表達和膜轉位的脫節(jié)，繼而造成糖原累積，并激活促凋亡信號途徑[6]。

線粒體是心肌細胞能量代謝、氧化還原狀態(tài)控制和細胞凋亡的關鍵參與者。房顫是冠狀動脈搭橋術后的常見并發(fā)癥。有研究表明，房顫患者心房肌糖酵解和丙酮酸代謝的蛋白表達降低[7]。在接受冠狀動脈搭橋術后發(fā)生房顫的患者心房肌細胞的基因表達譜分析發(fā)現(xiàn)存在線粒體氧化和氧化磷酸化下調[7]。

活性氧自由基（ROS）是氧化應激對組織細胞產生氧化損傷的主要因素。在生理環(huán)境下ROS產生和清除處于動態(tài)平衡，過多的ROS能引起細胞蛋白質的廣泛變性，導致氧化磷酸化、肌原纖維蛋白和離子通道功能的改變。在通過心房快速起搏建立的豬的房顫模型中，發(fā)現(xiàn)其心房組織中ROS含量增加。在氧化應激過程中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶對ROS的生成有重要催化作用。在房顫發(fā)生的早期，由于NAPDH氧化酶的活性增加，心房ROS的產生增加[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者右心耳組織中單胺氧化酶B、酪氨酸酶相關蛋白-1等表達上調，其與ROS產生相關，具有抗氧化作用的基因谷胱甘肽過氧化物酶-1等表達下調[9]。

3 心房顫動時心房肌能量代謝與電重構、結構重構的關系

房顫發(fā)生后出現(xiàn)電重構和結構重構。電重構涉及動作電位時程縮短以及隨之而來的有效不應期縮短，進而增加折返的穩(wěn)定性。研究證實結構重構特別是纖維化，可導致傳導差異，增加顫動曲折傳播，進而提高折返的穩(wěn)定性。

房顫會導致急性能量代謝紊亂，在隨后的一段時間內發(fā)生能量代謝重構，能量代謝重構是一個適應性的過程，不但可使能量需求降低，還能增加心房肌電重構的穩(wěn)定性，并導致結構重構。

3.1 心房顫動時心房肌能量代謝與電重構關系 電重構的概念是由Wilffels首次提出的，主要特點為APD和心房有效不應期（AERP）的縮短。在房顫患者和豬的房顫模型中均發(fā)現(xiàn)，即使是在一過性房顫中仍然存在心房收縮力快速降低。收縮力降低可以在一定程度上減少心肌耗能，緩解心肌能量的供-需平衡。所有Ca2+依賴性所導致的心律失常，均可描述為“電不穩(wěn)定性”，與細胞能量代謝變化密切相關[10]。通常情況下，線粒體產生能量的多少主要由ADP和Ca2+來調節(jié)。ADP通過加快電子在電子傳遞鏈中的速度產生ATP，而Ca2+則是通過激活葡萄糖氧化的關鍵酶（丙酮酸脫氫酶）和Kreb循環(huán)的限速酶，促進氧化磷酸化，進而產生ATP。有研究證實，房顫時心肌細胞能量代謝發(fā)生改變引起Ca2+超載，細胞內鈣超載能夠引起心房電重構的發(fā)生，給予房顫患者心房組織電刺激后發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹，線粒體呼吸功能減弱[11]。

3.2 心房顫動時心房肌能量代謝與結構重構關系 結構重構包括組織結構水平的變化以及心肌細胞超微結構的變化。組織結構變化直接影響傳導，超微結構變化則會導致糖原積累、收縮功能下降、線粒體形狀和大小改變。超微結構變化發(fā)生于組織結構變化之前，與心肌細胞能量的產生和消耗密切相關[12]。

在山羊慢性房顫模型中，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的心房肌細胞中均存在肌原纖維減少、糖原貯存顆粒堆積、肌質網(wǎng)的碎片以及核染色質擴散。房顫時心房肌細胞內線粒體的數(shù)量增加，而體積卻減小了，可能是線粒體出現(xiàn)裂變所致[13]。在房顫患者的心肌活檢組織中發(fā)現(xiàn)，存在代謝相關基因表達的上調[14,15]。與竇性心律患者相比，房顫患者心肌蛋白CaMKⅡ表達增加[16]。在衰竭心室肌中發(fā)現(xiàn)，由于心肌能量匱乏或氧化應激可以激活氧化還原敏感信號（如氧化CaMKⅡ，與心肌壞死和心肌病相關[17]）其危險因素與炎性反應有關，而炎性反應及其產物可激活氧化應激反應，造成心肌細胞凋亡、肥大，成纖維細胞活化/膠原沉積。

4 改善心房肌能量代謝重構的藥物

由于心房肌能量代謝異常能夠促發(fā)房顫的發(fā)生，而房顫發(fā)生后又使心房肌能量代謝異常加重，使心臟功能發(fā)生障礙，如此形成惡性循環(huán)，即“房顫導致房顫”，改善心房肌能量代謝重構就成為房顫防治的關鍵。改善心肌能量代謝重構的方法主要有：抑制脂肪酸的氧化以及是直接/間接的促進葡萄糖的氧化。

4.1 抑制脂肪酸氧化

4.1.1 脂肪酸氧化抑制劑 曲美他嗪具有抑制部分脂肪酸氧化，減少糖酵解，增加葡萄糖的氧化的作用[18-20]，對脂肪酸的攝取無影響。有研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪對心肌細胞內的高能磷酸鹽具有保護作用，與未應用該藥物的患者相比，PCr/ ATP（磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值）的平均值升高33%[21]。

4.1.2 抑制肉堿棕櫚酰轉移酶-1 ( CPT-1）活性 CPT-1是脂肪酸代謝的限速酶，主要有依托莫司、羥苯甘氨酸、哌克昔林等。依托莫司是一種不可逆的CPT-1抑制劑，能夠降低血糖，改善左心室功能及血流動力學，但是長期應用會使轉氨酶增高。羥苯甘氨酸具有改善心肌缺血的作用，在犬的快速起搏心衰模型中發(fā)現(xiàn)其可延緩心衰的進展，但較高劑量長期應用后易導致心肌肥厚。哌克昔林可提高心肌細胞內PCr/ATP比值，改善患者生活質量[22]。近年有報稱，非選擇性β-受體阻滯劑也屬于CPT-1抑制劑，其能夠抑制心肌細胞對脂肪酸的攝取[23]。

4.2 激活丙酮酸脫氫酶（PDH），促進葡萄糖氧化 二氯乙酸是PDH的激活劑，在大鼠心衰模型中，可通過降低氧化應激，激活磷酸戊糖途徑，對心臟起到保護作用。給予心衰患者輸注二氯乙酸鹽30 min，患者的心肌耗氧量明顯降低，左心室功能障礙得到明顯改善[22]。

4.3 調節(jié)代謝底物 D-核糖通過磷酸戊糖途徑參與代謝。在心肌缺血的實驗模型中，D-核糖能夠補充心肌細胞內的高能磷酸鹽，加速缺血后的心臟功能恢復。但也有研究稱給予小鼠心梗后心衰模型核糖，心肌高能磷酸鹽含量未見明顯升高，且心功能未見明顯改善[22]。

5 展望

目前治療房顫的治療主要分為兩方面：藥物治療和非藥物治療。藥物治療的原則主要以抗凝、轉復并維持竇性心律、控制心室率。非藥物治療主要為射頻消融術。心房肌能量代謝重構促進房顫發(fā)生發(fā)展，但具體機制仍不清楚，尋找房顫治療的有效靶點，是未來研究主要方向。目前關于能量代謝的改變在電重構和結構重中發(fā)揮作用的證據(jù)都是間接的，仍需進一步大量研究來證實。因此改善心房肌能量代謝重構，以此來延緩房顫的發(fā)生發(fā)展，不失為一種房顫治療的新途徑。

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本文編輯：孫竹

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