李金遙， 吳慧杰， 王 燦， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

多系統(tǒng)萎縮與脊髓小腦共濟失調的鑒別診斷

李金遙， 吳慧杰， 王 燦， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

小腦性共濟失調分為兩大類：散發(fā)性和遺傳性。多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組成年期起病、散發(fā)性的神經系統(tǒng)變性疾病，主要分為兩種臨床亞型，包括以帕金森綜合征為突出表現的臨床亞型稱為MSA-P型，以小腦共濟失調為突出表現者稱為MSA-C型[1]。脊髓小腦性共濟失調(SCAs)是最常見的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調，目前已經明確了36個基因位點。在疾病早期兩者往往具有相似的臨床表現，特別是臨床上只表現為單一系統(tǒng)癥狀時，包括共濟失調，錐體束征和椎體外系征。SCAs已經列入MSA的鑒別診斷[2]。

1 病理機制

MSA典型的神經病理學標志是以異常折疊α-突觸核蛋白為主要成分的胞質包涵體，這些嗜酸性包涵體聚集主要見于少突膠質膠質細胞胞漿內，所以被稱為少突膠質細胞包涵體(GCI)，其他病理改變還包括基底節(jié)，腦干和小腦中選擇性神經元損傷和膠質細胞增生。SCAs神經病理學改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，主要為小腦皮質浦肯野細胞丟失，和小腦腳及小腦白質纖維脫髓鞘，其機制與多聚谷氨酰胺選擇性損害神經細胞和神經膠質細胞相關。肉眼可見小腦半球和蚓部、腦橋及下橄欖核、脊髓頸段和上胸段萎縮明顯。

2 臨床表現

MSA和SCAs患者臨床癥狀相似，交替重疊，有共同的臨床表現：緩慢起病，逐漸進展。小腦性共濟失調是MSA-C亞型的首發(fā)、突出癥狀，也是其他MSA亞型常見癥狀之一。臨床表現為進行性步態(tài)和肢體共濟失調，并有明顯的構音障礙和眼球震顫等小腦性共濟失調。SCAs首發(fā)癥狀是肢體共濟失調、走路不穩(wěn)，可突然跌倒、出現發(fā)音困難、雙手笨拙和痙攣步態(tài)。兩者重疊臨床癥狀，且SCAs患者同遺傳家族史不詳的以小腦癥狀為主的MSA患者的鑒別非常困難。臨床診斷易造成誤診。

3 共濟失調臨床量表評估

共濟失調評估量表(SARA)是一種可靠、有效的半定量表，2004年在德國由歐洲神經病學專家小組根據共濟失調的特異性、標準化檢測的可能性及評級程序制定，SARA由八個項目組成：(1)步態(tài)(0～8)，(2)姿態(tài)(0～6)，(3)坐(0～4)，(4)言語障礙(0～6)，(5)手指追逐(0～4)，(6)指鼻試驗(0～4)，(7)快速輪替試驗(0～4)，(8)跟膝脛試驗，(0～4分)，總分為0(無共濟失調)至40(最嚴重共濟失調)。SARA評分增高，說明共濟失調疾病嚴重、病程進展快[3]。Chen等[4]應用SARA對SCA2，SCA3和MSA-C患者每月疾病嚴重程度進行評分，真實的反映了SCA2，MSA-C進展最快，其次是SCA3和SCA6，提示SARA可以作為評估小腦共濟失調進展的敏感指標。

4 實驗室檢查

近年來，隨著人們對神經系統(tǒng)變性病的認識逐步提高，發(fā)現MSA-C與SCA在疾病早期有很多相似的臨床表現難以鑒別。因此，國內外學者在過去幾年里探索出多種亞臨床實驗檢測方法，協(xié)助臨床醫(yī)師做出正確診斷。

4.1 磁共振成像(Magnetic Resonance imaging，MRI) 常規(guī)磁共振成像(MRI)較其他成像方式具有顯著優(yōu)點，如廣泛可用、MRI圖像解釋相對容易。MSA常規(guī)MRI表現包括殼核、小腦中腳(CMP)、小腦、延髓、腦橋萎縮，MRI的T2加權圖像(T2-WI)殼核低信號、殼核裂隙高信號、腦橋“十字征”及CMP高信號[5]。腦橋“十字征”是MSA-C的特征性表現，有較高的敏感性和特異性。“十字征”的病理學基礎為橋腦核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達小腦的纖維(橋橫纖維)變性和神經膠質增生，T2-WI信號增高，而錐體束和由齒狀核發(fā)出的小腦上腳的纖維無變性，未出現異常信號。但在脊髓小腦性共濟失調其他類型如SCA1、SCA2、SCA3中有相同的MRI影像學特點[6～8]。

4.2 磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，H-MRS) MRS可作為一種非侵入性測量方法評估腦代謝物質在體內的變化，用于鑒別SCA-2與MSA。2007年Boesch等[9]發(fā)現MSA-C和SCA2具有相似的結構和代謝特征，包括小腦體積和與小腦致殘評分相關的NAA/Cr比值。但當應用長回波時間(Long-TE)時，在多數SCA2患者中檢測到Lac峰，但在MSA-C患者或對照中未檢測到Lac峰，表明Lac峰可用于區(qū)分SCA2與MSA-C。但隨著進一步研究，Lirng[10]發(fā)現在疾病早期階段，當小腦癥狀不明顯時，MSA-C及SCA患者的NAA/Cr，Cho/Cr和NAA/Cho比值已經明顯降低，盡管NAA/Cr相似，但MSA-C患者的Cho/Cr往往比SCA2低，這反映了早期的神經元或軸突損傷[11]，及MSA-C特異性的膜活性損傷。因此，Cho/Cr可以作為鑒別MSA-C和SCA2的另一生物標志。綜上，MRS作為非侵入性生物化學測量方法優(yōu)于臨床觀察。

4.3 正電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Tomography，PET) Hirano等[11]通過N-[11C]-甲基哌啶-4-基丙酸酯([11C]MP4P)PET研究不同類型小腦變性疾病的腦AchE活性后認為，AchE在小腦中的主要功能是AchE的非典型功能，如突觸形成、細胞粘附。結果發(fā)現MSA-C患者小腦皮質后葉AchE活性顯著降低，但在SCA-3和SCA-6患者中保留。這一結果提示膽堿能調節(jié)藥物在MSA和SCA患者的治療中可能有一定的作用。較早通過18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG PET)研究已經證實MSA和SCA患者大腦皮質葡萄糖代謝都有明顯降低[12，13]。但隨著研究進展，越來越多的證據提示小腦性共濟失調疾病有特定的代謝區(qū)域，先是掃描儀分辨率技術可以用于識別各部分小腦結構，之后 Oh等[14]使用感興趣體積(VOI)和體素比較分析了18F-FDG PET圖像，發(fā)現各病理特征的小腦亞區(qū)域代謝特征明顯，MSA-C和SCA2所有小腦亞區(qū)域的代謝率均顯著降低，但前葉比后葉更低。在MSA-C中，不僅有前后比例代謝改變，而且存在代謝不對稱性，與診斷可能MSA-C患者臨床特征的不對稱性診斷標準一致[15]，不對稱模式可能是MSA-C疾病早期的診斷線索。盡管SCA各亞型均有小腦前葉代謝率減低，但SCA2比SCA3、SCA6小腦代謝受損更嚴重，目前使用18F-FDG PET評估SCA2型小腦代謝研究很少。目前尚無研究報道關于MSA-C和SCA2型患者小腦代謝的差異。

4.4 基因檢測 經過流行病學調查發(fā)現多系統(tǒng)萎縮(MSA)有一定的遺傳及表觀遺傳因素，一項針對MSA患者的全基因組測序研究顯示，在COQ2基因上存在一個編碼4-羥基苯甲酸聚異戊烯轉換酶功能相關的基因突變，導致4-羥基苯甲酸聚異戊烯轉換酶活性降低[16]。此外，一項針對MSA患者和人口相匹配對照者的全基因組復雜特征分析大型隊列研究發(fā)現，MSA的遺傳力為2.09%～6.65%[17]。脊髓小腦共濟失調(SCA)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，SCA致病性突變以三核苷酸CAG異常擴增產生多聚谷氨酰胺為主，但其他重復構型，缺失和點突變也是已知的，全球許多實驗室可以為SCA提供分子遺傳學檢測[18]。Kim等[19]在臨床診斷為MSA的大型隊列中發(fā)現有7.3% SCA基因突變，如果沒有基因檢測，這些患者將診斷為MSA。本研究中高比例的SCA突變患者，表明SCA遺傳檢測應包括尤其是伴有小腦功能障礙的MSA患者。

4.5 腦脊液蛋白質譜分析 α-突觸核蛋白是細胞內蛋白，但在腦脊液研究中，可以檢測到細胞質外α-突觸核蛋白，被認為其由神經細胞質轉運至細胞外，然后重新進入神經元和神經膠質細胞內。Hirohataa等[20]研究表明，MSA患者腦脊液有利于α-突觸核蛋白形成，雖然腦脊液不能完全代表細胞外液，但研究結果提示，MSA患者細胞外液為α-突觸核蛋白形成提供了有利環(huán)境。雖然該項檢查目前仍處于臨床研究階段，但是其可能會成為鑒別MSA與SCA等神經系統(tǒng)疾病的重要方法。

4.6 肛門括約肌肌電圖 MSA患者比較突出的臨床特征是伴有自主神經功能障礙，患者骶髓前角細胞(0nuf核)變性導致了肛門和尿道括約肌的失神經支配和再支配，表現為運動單位電位的改變[21]。因此肛門括約肌EMG檢查對MSA的診斷，尤其在早期與其他神經系統(tǒng)變性病的鑒別診斷具有很大的臨床價值。

鑒于兩者臨床表型復雜多樣、臨床變異性、疾病早期相似的臨床表現，近年來，MSA與SCAs兩者早期鑒別難度大，誤診率較高。疾病的診斷需要收集盡可能詳細的病史、細致的查體和及時完善神經系統(tǒng)影像學檢查等。早期、精準的診斷使評估預后、提供遺傳咨詢、設計最佳的臨床管理方案成為可能。因此，今后尚需進一步研究，確立更多簡單、有效的診斷方法，有利于早期識別MSA與SCAs患者，改善患者的生活質量。

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2017-03-20；

2017-05-16 作者單位：(吉林大學第二醫(yī)院神經內科，吉林 長春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

1003-2754(2017)05-0472-02

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