翁鴻，尹慶鋒，王朝陽，曾憲濤,

· 循證理論與實踐 ·

臨床研究方案設(shè)計要點之對照藥物的選擇

翁鴻1，尹慶鋒2，王朝陽3，曾憲濤1,3

藥物臨床試驗?zāi)康氖谴_證藥物的安全性和有效性，但最根本的目標(biāo)是為了更合理的使用藥物、更有效的改善患者的生活質(zhì)量。對照研究是臨床研究經(jīng)常采用的一種方法，在開展藥物對照試驗時，合理選擇對照藥物是一個關(guān)鍵點、亦是難點。分析試驗?zāi)康摹⒔Y(jié)合不同的醫(yī)療需求，合理選擇對照藥物進(jìn)行臨床研究方案設(shè)計，可以使臨床試驗給醫(yī)療工作帶來的價值更大。本文結(jié)合實例簡要介紹如何選擇對照藥物。

臨床研究；臨床試驗；對照研究；對照藥物

藥物臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性[1,2]。開展藥物臨床試驗的根本目的是提升醫(yī)療水平，改進(jìn)患者的生活質(zhì)量。設(shè)置對照組是藥物臨床試驗中經(jīng)常采用的一種研究方法，其主要目的是將受試藥物帶來的效力（如疾病的變化、不良事件發(fā)生率甚至生存質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等）與其他的因素區(qū)分出來，例如不同的嚴(yán)重程度、治療手段、研究者主觀意愿及其他干擾因素。因此合理設(shè)置對照組顯得尤為重要，特別是上市后臨床研究對照組的設(shè)置更應(yīng)結(jié)合根本需求，才能事半功倍。在前述介紹臨床研究注冊平臺[3]和選題[4]的基礎(chǔ)上，本文結(jié)合實例將對照藥物的選擇進(jìn)行介紹。

1 安慰劑對照試驗

安慰劑（placebo）對照的臨床試驗常用于輕癥或功能性疾病患者，此時試驗藥物作用較弱，使用安慰劑可以用來確定藥物本身是否有肯定的治療作用[5]。此外，若目標(biāo)疾病尚無有效藥物治療或為自限性疾病時，亦選擇安慰劑作為對照。設(shè)置安慰劑對照的優(yōu)點在于能夠避免因研究者、受試者、參與評價療效及安全性的其他工作人員等因主觀因素造成的偏倚。

盡管安慰劑的優(yōu)點明顯，操作亦簡單。然而，就目前大多數(shù)疾病而言，有一種及以上安全有效的藥物可供選擇，因此無論是否疾病輕重，給予患者安慰劑都不合乎倫理要求。這就使得安慰劑對照常常在倫理方面遭受質(zhì)疑；再者，在研究價值上單純證明試驗藥物相對于安慰劑而言是有效的還是不夠的。相比之下，選擇陽性藥物作為對照則更能滿足研究設(shè)計的根本需求，保證患者在有效醫(yī)治的環(huán)境下還能驗證試驗藥物的真實特點。

例如，固定矯治器現(xiàn)已大量應(yīng)用于正畸臨床，正畸患者初粘上固定矯治器后會出現(xiàn)不同程度的疼痛和不適，這種疼痛和不適可以服藥亦可不用服藥。在采用布洛芬緩釋劑進(jìn)行減輕固定正畸治療初始疼痛的研究時，就采用了安慰劑對照，使用了隨機(jī)雙盲對照試驗設(shè)計。

2 陽性對照試驗

陽性對照藥物[6]的選擇標(biāo)準(zhǔn)大致可以分為以下4種情況。

2.1 選擇經(jīng)典藥物 當(dāng)某疾病已有療效確切的經(jīng)典藥物時，該領(lǐng)域的新藥研發(fā)通常無法繞過與這些經(jīng)典藥物之間的對照試驗。此時試驗設(shè)計類型為優(yōu)效性設(shè)計或非劣效/等效性設(shè)計[7]。選擇經(jīng)典藥物作為對照時，通常選擇被廣泛認(rèn)可的相對較新的藥物。通過跟經(jīng)典藥物的比較并以此為標(biāo)桿，找到試驗藥物的定位；若是非劣效性結(jié)果，新藥如果能在安全性、便利性方面有所進(jìn)步，同樣可能帶來很好的應(yīng)用價值。

例如，對于深部真菌感染的治療，近半個世紀(jì)以來只有兩性霉素B可以選擇。盡管因兩性霉素B具有腎毒性而進(jìn)行了優(yōu)化（如做成脂質(zhì)體等），也逐步有了其他新的抗真菌藥可供選擇。但是近年來上市的新藥，仍然必須要用兩性霉素B作為對照，證實試驗藥物治療深部真菌感染的療效優(yōu)于或不劣于兩性霉素B；同時，試驗新藥的安全性優(yōu)于兩性霉素B才會進(jìn)一步開展其他的臨床試驗。因此，在深部真菌感染領(lǐng)域，經(jīng)典的兩性霉素B是其他新藥進(jìn)入這個領(lǐng)域的門檻。

2.2 選擇指南推薦的一線藥物 臨床實踐指南是醫(yī)生臨床用藥時最基本的參考依據(jù)，特別是循證研發(fā)的臨床實踐指南，均基于經(jīng)過系統(tǒng)化評價與合成的證據(jù)而形成，提供了治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。因此，以指南中藥物作為陽性對照，更易獲得倫理支持和試驗結(jié)論的說服力。選擇臨床實踐指南中推薦的一線藥物作為陽性對照藥的前提通常也是對于試驗藥物沒有得到廣泛認(rèn)知、相對較新的藥物而言的。例如，近些年新研發(fā)或上市的新型抗凝藥物層出不窮，已經(jīng)上市的Xa因子抑制劑、Ⅱa因子抑制劑等均要與低分子肝素進(jìn)行比較，即便是那些先上市且已證明較低分子肝素優(yōu)效的藥物。選擇其他陽性藥物作為新抗凝藥物的對照藥，仍然不及使用低分子肝素作為對照藥更具有說服力。

再者，如果某種藥物不是新藥，但其在疾病領(lǐng)域的相關(guān)臨床實踐指南推薦的地位深入人心且療效確切的藥物，那么該藥物若能與金標(biāo)準(zhǔn)的推薦進(jìn)行比較且有非劣效的表現(xiàn)，進(jìn)而再分析疾病的需求和藥物特性，為患者帶來更多獲益，也是一種有價值的思路。例如，氯吡格雷、阿司匹林目前在抗血小板聚集的領(lǐng)域具有著不可取代的地位，然而相關(guān)疾病的治療需求并未得到完美的解決，這就是需要臨床試驗設(shè)計者去思考和挖掘的地方。

2.3 選擇廣泛被認(rèn)可的治療方案 對于藥物治療，臨床診療指南的推薦是基于大量有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗證據(jù)的基礎(chǔ)上，形成對某些藥物在特定疾病領(lǐng)域的推薦。這些推薦可以作為臨床醫(yī)生有力參考，但并不是所有的推薦都會充分考慮到臨床的實際，因而可能出現(xiàn)這樣的情形：某疾病領(lǐng)域存在多個有效治療方案的選擇，但是被醫(yī)生最廣為采納的方案并不是指南的一線首選中最優(yōu)先的推薦，甚至不是一線推薦的，而是在臨床實際中被廣為認(rèn)可為行之有效且安全可靠的藥物。因此，選擇這種藥物作為陽性對照的試驗結(jié)果更能給臨床工作提供參考價值。

例如，常言道“久病成良醫(yī)”。在糖尿病領(lǐng)域，有些降糖藥物更是盡人皆知，如阿卡波糖（阿卡波糖是被中國醫(yī)生和患者廣泛認(rèn)可的有效安全的降糖藥物之一）[9-12]。因此，盡管作用機(jī)制不同、盡管從療效上來講阿卡波糖并非劃時代意義的藥物，但是格列奈類、二肽激肽酶抑制劑類甚至胰島素也會選擇阿卡波糖作為對照藥進(jìn)行比較，以獲得有效性、安全性方面的相關(guān)證據(jù)[13,14]。

2.4 選擇同類同效藥物 臨床試驗只是對藥物作用效力進(jìn)行驗證，不能憑空制造出來。當(dāng)目標(biāo)疾病已有充分的隨機(jī)對照試驗驗證和闡明了藥物的有效性和安全性時，亦有開展臨床研究的必要，因為開展臨床試驗的根本目的不是為了驗證藥物的有效和安全，而是為了提升醫(yī)療服務(wù)水準(zhǔn)和患者健康生活的質(zhì)量。選擇同類同效藥作為對照藥常用于上市后的研究，上市后的藥物開展臨床研究可以更好的總結(jié)藥物在實際應(yīng)用中的價值，如經(jīng)濟(jì)性、便利性、附加損害等。

例如，在小兒下呼吸道感染中似乎有很多藥物可以選擇（如一代頭孢、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類等），似乎又沒有特效藥物，各類藥物相互比較的結(jié)果在療效上不存在顯著的區(qū)別。在這種實在沒有新的特效藥物可以幫助臨床醫(yī)生提升治療有效率的情況下，某青霉素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑類干混懸劑，選擇了阿莫西林克拉維酸干混懸劑作為對照。很顯然，兩者的有效率、不良反應(yīng)不會有區(qū)別，這種選擇即是選擇了同類同效藥物。那么，這種情況下主要是通過比較二者實際應(yīng)用中的患者依從性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特性驗證在同等療效和安全性條件下哪種藥物更能節(jié)約醫(yī)療資源、降低醫(yī)療成本和疾病負(fù)擔(dān)，而非療效及安全性。

3 結(jié)語

臨床試驗的直接目的是驗證或證明藥物某一特性，但是根本目的永遠(yuǎn)都是提升醫(yī)療服務(wù)水平、合理用藥，提升患者治療質(zhì)量、生活質(zhì)量。開展對照試驗可以很好的驗證藥物特性，找出藥物在特定治療領(lǐng)域的定位。在兼顧倫理、符合法律法規(guī)規(guī)定和可行性的條件下，分析所研究疾病和藥物領(lǐng)域特點和臨床需求，進(jìn)行研究方案設(shè)計，合理選擇對照藥，才會使臨床研究更具有價值，使臨床試驗更能為臨床工作服務(wù)。因此，對于對照藥的選擇，一定要在對當(dāng)前已有的藥物、疾病背景進(jìn)行全面的循證評價基礎(chǔ)上進(jìn)行，方能不會因為選擇失誤而造成倫理上的違背、寶貴人力及物力的浪費。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24529. html.

[2] 王行環(huán). 基于臨床實踐的研究選題與轉(zhuǎn)化[J]. 武警醫(yī)學(xué),2017, 28(2):109-14.

[3] 鄔蘭,田國祥,王行環(huán),等. 臨床試驗的注冊及注冊平臺比較分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2017,9(2):129-34.

[4] 翁鴻,任學(xué)群,王行環(huán),等. 臨床研究的選題原則及選題[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2017,9(3):257-60.

[5] 王曉敏,田勇泉. 安慰劑對照試驗的倫理辯護(hù)[J]. 倫理學(xué)研究, 2013,(2):124-7.

[6] 雷翔,劉智,翟靜波,等. 試論中藥臨床研究陽性對照藥選擇的原則及方法[J]. 中國新藥雜志,2014,23(19):2276-9.

[7] Piaggio G,Elbourne DR,Pocock SJ,et al. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials. Extension of the CONSORT 2010 statement[J]. JAMA,2012,308(24):2594-604.

[8] 王行環(huán),主編. 循證臨床實踐指南的研發(fā)與評價[M]. 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2016.

[9] 吳茂紅,呂玲. 糖耐量異常對冠心病患者氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能、心率變異性的影響及阿卡波糖的干預(yù)作用[J]. 中國動脈硬化雜志,2014,22(3):287-92.

[10] 徐慶磊,沈雪,董建軍,等. 阿卡波糖與二甲雙胍降低體質(zhì)量效果的Meta分析[J]. 中國醫(yī)藥,2016,11(10):1489-92.

[11] 徐倩,楊穎,柳洋,等. 不同種類降糖藥物對2型糖尿病患者血清胰島素樣生長因子1及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3水平的影響[J]. 中國醫(yī)藥,2016,11(7):1015-9.

[12] 戴紅,趙躍萍,于津,等. 阿卡波糖對糖耐量減低患者血清C-反應(yīng)蛋白和血脂水平的影響[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志,2014,26(1):64-6.

[13] 張坤,任巧華,吳韜,等. 西格列汀對2型糖尿病心血管并發(fā)癥相關(guān)危險因素及標(biāo)志物的影響[J]. 臨床誤診誤治,2016,29(5):94-8.

[14] 王燕平,張琳. 醫(yī)院2012-2014年口服降糖藥物利用分析[J]. 中國醫(yī)藥,2015,10(10):1534-6.

本文編輯：孫竹

Key point of clinical research protocol design -- the choice of reference drug

WENG Hong*, YIN Qing-feng, WANG Chao-yang, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xian-tao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The aim of clinical trials for drugs is to ensure the safety and effectiveness, and its ultimate goal is to improve the appropriateness of drug administration and patients' quality of life. Controlled group is frequently used in clinical studies, and the key is the choice of reference drug, which is never made easy. An optimal choice of reference drug through taking into consideration the research purpose and medical requirements will contribute to the value of clinical trials to medical practice. In this paper, we discuss the ways to choose appropriate control drugs, based on illustrative examples.

Clinical research; Clinical trial; Controlled study; Reference drug

R4

A

1674-4055(2017)04-0385-03

國家重點研發(fā)計劃專項基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)第二臨床學(xué)院循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)教研室;2210008 南京，江蘇法邁生醫(yī)學(xué)科技有限公司;3475000 開封,河南大學(xué)淮河醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心 河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

共同第一作者：尹慶鋒

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.01