馬龍，鄭雨婷

· 綜述 ·

經(jīng)導(dǎo)管去腎臟交感神經(jīng)治療頑固性高血壓的研究進(jìn)展

馬龍1，鄭雨婷1

頑固性高血壓是指經(jīng)過生活方式改善，同時(shí)服用3種不同作用機(jī)制的降壓藥物（其中一種為利尿劑），或至少需要4種藥物才能將收縮壓和舒張壓控制在目標(biāo)水平（＜140/90 mmHg）[1]（1 mmHg=0.133kPa）。此類患者約占高血壓病的10%左右，有較高的致殘率和死亡率。因此，臨床上一直在尋找新的治療手段，希望能簡單、安全、有效地控制頑固性高血壓。

腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓中的作用已經(jīng)被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图伴g接的人體實(shí)驗(yàn)所證實(shí)[2,3]，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)的興奮程度與患者的血壓水平呈正相關(guān)[4,5]，因此，抑制交感神經(jīng)的過度激活被認(rèn)為是治療頑固性高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)。在1941年， Grimson等[6]開始嘗試腰、腹交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療頑固性高血壓，并取得一定的療效，之后又陸續(xù)開展多種交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)式[7]，雖然在降低患者血壓方面取得滿意的療效，但長期隨訪卻發(fā)現(xiàn)：簡單的交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)的死亡率和術(shù)后復(fù)發(fā)率均較高，并伴有嚴(yán)重的長期并發(fā)癥，包括腸道、膀胱、男性功能障礙以及嚴(yán)重的體位性低血壓等[8,9]，因此，交感神經(jīng)去除術(shù)治療頑固性高血壓未能在臨床普及。有學(xué)者認(rèn)為，選擇性交感神經(jīng)去除術(shù)在減少以往交感神經(jīng)切除術(shù)的不利因素的情況下，可以達(dá)到控制血壓的目的。近幾十年來，由于經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融器械的飛速發(fā)展，對內(nèi)臟交感神經(jīng)進(jìn)行微創(chuàng)選擇性射頻消融在技術(shù)上已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)，因此，經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)（RDN）治療頑固性高血壓的研究應(yīng)運(yùn)而生。但是，隨著RDN在臨床中的應(yīng)用及研究，就RDN是否有效有了新的看法，而在2014年美國ACC發(fā)布的關(guān)于SYMPLICITY HTN-3的研究結(jié)果，更是明確指出腎臟去神經(jīng)支配治療組與假手術(shù)組患者的血壓降低變化不存在顯著性差異，那么RDN在治療難治性高血壓方面是否有效就需要進(jìn)一步的研究與討論。

1 RDN的病理生理機(jī)制

交感神經(jīng)過度興奮一直被認(rèn)為是高血壓發(fā)病的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，大量證據(jù)證明，交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓的病理生理過程中起重要作用[10-12]，其中，腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，特別是最靠近腎動(dòng)脈壁的腎交感傳出和傳入神經(jīng)對于誘發(fā)和保持系統(tǒng)性高血壓起著決定性作用，腎交感神經(jīng)通過刺激腎素分泌、增加容量負(fù)荷、上行激活交感中樞等多種機(jī)制影響血壓。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)腎交感神經(jīng)的激活能增加去甲腎上腺素的產(chǎn)生和分泌[13]，而去除腎交感神經(jīng)可以顯著減少去甲腎上腺素分泌達(dá)到95%[14]。Alexander[15]、Krum等[16]均通過不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明去除雙側(cè)腎臟交感神經(jīng)可以明顯降低血壓，而且可以有效提高腎血流量，促進(jìn)鈉水排泄，使腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮的分泌減少，有效削弱了腎交感神經(jīng)對血壓的影響。

在解剖上，腎臟交感的傳入和傳出神經(jīng)系統(tǒng)毗鄰腎動(dòng)脈血管壁或存在于腎動(dòng)脈血管壁內(nèi)部，絕大部分經(jīng)腎動(dòng)脈主干外膜，這一解剖特點(diǎn)決定了RDN可選擇性消融腎交感神經(jīng)纖維，而且，RDN手術(shù)為微創(chuàng)手術(shù)，高選擇性作用于腎交感神經(jīng)，不影響腹部、盆腔和下肢的交感神經(jīng)，故該方法副作用少，無全身不良反應(yīng)，恢復(fù)時(shí)間快。

2 RDN的臨床證據(jù)

Rippy等[17]在2007年利用Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)對七只幼豬進(jìn)行了單側(cè)腎動(dòng)脈射頻消融治療，以對側(cè)腎動(dòng)脈作為對照。結(jié)果證實(shí)，射頻消融技術(shù)對腎交感神經(jīng)能夠產(chǎn)生有效的損傷，并且不對腎動(dòng)脈造成顯著損傷，從而為臨床試驗(yàn)的開展提供了基礎(chǔ)。

Schlaich等[18]第一次在人體內(nèi)采用導(dǎo)管射頻消融方法成功的行腎臟去神經(jīng)支配的治療。該方法起到了減低交感活性和減少腎素的釋放，并抑制中樞交感神經(jīng)輸出作用。

2009年Krum等[16]的研究報(bào)道，通過股動(dòng)脈途徑送入指引導(dǎo)管，通過指引導(dǎo)管送入治療導(dǎo)管，對每側(cè)腎動(dòng)脈進(jìn)行6次射頻消融，每次消融應(yīng)用8瓦能量持續(xù)2 min，從腎動(dòng)脈第一個(gè)主要分叉開始直至腎動(dòng)脈口部，在透視指引下間斷進(jìn)行縱向的旋轉(zhuǎn)治療。在所有接受治療的45例患者中，1例患者在射頻消融治療過程中出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層，行腎動(dòng)脈支架置入封閉夾層后好轉(zhuǎn)；另有1例患者出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤，予以按壓、鎮(zhèn)痛藥及抗菌素治療后好轉(zhuǎn)。對34例患者隨訪中可以發(fā)現(xiàn)，無論是短期（14～30 d）復(fù)查腎動(dòng)脈血管造影還是6個(gè)月磁共振血管造影均表明：在射頻消融的治療靶點(diǎn)上均未遺留管腔不規(guī)則。在治療前15 d和治療后30 d隨訪中，采用雙側(cè)同位素稀釋法測量腎臟去甲腎上腺素水平，結(jié)果顯示射頻消融治療后可以減少腎臟47%去甲腎上腺素釋放量，證實(shí)了消融腎臟傳出交感神經(jīng)的有效性。接受腎臟去神經(jīng)支配治療患者在隨訪1個(gè)月及12個(gè)月時(shí)收縮壓分別降低14 mmHg和27 mmHg，其中85%患者收縮壓可以降低10 mmHg以上，并且將50%過去為非勺型或反勺型高血壓患者恢復(fù)為正常勺型。隨后，Krum等[19]擴(kuò)大了樣本，進(jìn)行了SYMPLICITY HTN-1研究，入選來自澳大利亞、歐洲和美國19個(gè)中心的153例行以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的腎臟去神經(jīng)支配治療的高血壓患者，基線血壓為176/98 mmHg，平均服用5種降壓藥物。平均手術(shù)操作時(shí)間38 min，97%的患者無并發(fā)癥出現(xiàn)，其中4例急性并發(fā)癥，包括3例假性動(dòng)脈瘤和1例腎動(dòng)脈夾層，所有這4例患者經(jīng)過積極處理后未出現(xiàn)長期后遺癥。隨訪24個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血壓水平在第1、3、6、12、18和24個(gè)月時(shí)分別降低了20/10 mmHg、24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg和32/14 mmHg。

2010年公布的多中心隨機(jī)對照HTN-2研究[20]入選106例口服3種或以上藥物的高血壓患者，其收縮壓水平≥160 mmHg（若合并糖尿病則收縮壓≥150 mmHg），隨機(jī)分為維持原降壓藥物聯(lián)合腎臟去神經(jīng)支配治療組和單純維持原降壓藥物治療組。隨訪6個(gè)月顯示，腎臟去神經(jīng)支配治療組患者血壓較基線降低32/12 mmHg（P＜0.0001），而單純維持藥物治療組較基線時(shí)血壓無明顯變化。6個(gè)月時(shí)間組比較顯示腎臟去神經(jīng)支配組血壓較對照組降低33/11 mmHg（P＜0.01），腎臟去神經(jīng)支配組有84%的患者血壓降幅達(dá)到10 mmHg，而對照組僅有35%，兩組間并發(fā)癥及不良事件發(fā)生率均無明顯差別。

在SYMPLICITY HTN-3研究發(fā)布之前，眾多研究均提示對于頑固性高血壓患者而言，經(jīng)導(dǎo)管射頻消融方法行腎臟去神經(jīng)支配治療，是可行的、有效的、安全的，且耐受性良好[21]。然而，鑒于學(xué)術(shù)界對SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果上存在諸多爭議，2011年美敦力公司發(fā)起了試驗(yàn)設(shè)計(jì)更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模、多中心、前瞻性、單盲、隨機(jī)對照的SYMPLICITY HTN-3研究[22]。這一研究的亮點(diǎn)在于引入了假手術(shù)作為對照組，并且入選標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，但其研究結(jié)果卻與之前的研究結(jié)果截然相反，SYMPLICITY HTN-3研究的陰性結(jié)果掀起了針對RDN的更激烈的爭論。SYMPLICITY HTN-3研究納入的535例患者均經(jīng)過嚴(yán)格篩選，被隨機(jī)、單盲地分為RDN組（n=364）和假手術(shù)組（n=171），隨訪6個(gè)月后，RDN組及假手術(shù)組的診室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓均明顯降低（P＜0.001），但兩組之間的血壓變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SYMPLICITY HTN-3研究指出腎臟去神經(jīng)術(shù)是安全的，與假手術(shù)組相比任何原因死亡、終末期腎臟疾病、栓塞事件以及腎動(dòng)脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異，但是RDN卻并不是一種有效的治療難治性高血壓的新方法[22]。

3 討論

SYMPLICITY HTN-1、2、3 研究結(jié)果的截然不同，讓人們對3次研究有了疑問，進(jìn)而對RDN技術(shù)是否有效產(chǎn)生更多的考慮和討論。針對SYMPLICITY HTN-3 研究結(jié)果的進(jìn)一步分析，指出研究的陰性結(jié)果不僅與試驗(yàn)實(shí)施過程存在一定缺陷有關(guān)，同時(shí)也暴露出了經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)本身存在的一些尚待進(jìn)一步研究和解決的問題[23,24]。

3.1 入選標(biāo)準(zhǔn)不合理 RDN手術(shù)的目的在于抑制過度興奮的腎交感神經(jīng)，而SYMPLICITY HTN-3在篩選患者時(shí)雖已排除繼發(fā)性高血壓、白大衣效應(yīng)等因素，篩選出真正意義上的藥物治療無效的頑固性高血壓，但研究的入選標(biāo)準(zhǔn)并不具備評估腎交感神經(jīng)興奮程度的能力，原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及全身神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)及多種體外因素，腎交感神經(jīng)作為全身交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，其過度激活的確會導(dǎo)致血壓升高，但并非引起高血壓的唯一因素，亞組分析顯示，非洲裔美國人和＜60歲的患者對RDN治療反應(yīng)較好，說明RDN可能并不適合于鹽敏感性高血壓的非洲裔美國人和交感神經(jīng)活性偏低的老年人[25]。所以，對于RDN來說腎交感神經(jīng)過度激活的患者可能才是最適應(yīng)的人群，應(yīng)當(dāng)針對性地篩選出與腎交感神經(jīng)活性密切相關(guān)的高血壓人群[26]，使之在該目標(biāo)人群中發(fā)揮其獨(dú)特的治療作用。

3.2 缺乏評判消融成功的客觀指標(biāo) 目前為止，所有基于經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)的臨床試驗(yàn)，尚未有簡便、快捷、實(shí)用的方法來評價(jià)消融的效果。目前只有2009年Krum等[16]采用同位素示蹤技術(shù)測量了腎臟去甲腎上腺素流溢率來評估消融的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后腎臟去甲腎上腺素流溢率較術(shù)前平均降低47%，而外科RDN在實(shí)驗(yàn)性高血壓中則可達(dá)90%～95%[27]，這也從側(cè)面反映了經(jīng)導(dǎo)管RDN消融可能并不完全，但是，腎臟去甲腎上腺素流溢率作為目前唯一評判消融效果的客觀指標(biāo)，其臨床可操作性及實(shí)用價(jià)值非常有限[28]，因此，當(dāng)務(wù)之急是尋找到一種簡便快捷且實(shí)用的方法來指導(dǎo)消融的終點(diǎn)以及評判消融的效果。

3.3 治療過程不規(guī)范 參與SYMPLICITY HTN-3臨床試驗(yàn)的中心多達(dá)88個(gè)，其中部分中心缺乏RDN的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，而且超過70%的患者未完成一次完整的環(huán)腎動(dòng)脈螺旋狀消融[29]，且試驗(yàn)優(yōu)先選擇消融腎動(dòng)脈近端，而非本應(yīng)消融的腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端[30]（腎臟神經(jīng)在腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端更靠近血管內(nèi)膜[31]）。因此，RDN組的手術(shù)質(zhì)量和效果難以保證，相比之下，真正按照試驗(yàn)方案實(shí)施雙側(cè)環(huán)腎動(dòng)脈螺旋狀消融的少部分患者，血壓下降非常明顯，且下降幅度與之前的研究結(jié)果相似[32,33]。

3.4 RDN本身所存在的問題 腎交感神經(jīng)雖然在血壓的升高和維持機(jī)制中起到了較明顯的作用，但機(jī)體其他中等動(dòng)脈也有交感神經(jīng)纖維分布，僅消融腎交感神經(jīng)能否真正控制全身交感系統(tǒng)的活性，消融后的代償機(jī)制如何，這些理論細(xì)節(jié)目前尚無定論。而且，SYMPLICITYHTN-3研究的陰性結(jié)果也提示既往的非盲研究中某些療效可能源于安慰劑效應(yīng)，因此不能排除RDN本身無明顯療效的可能性，故需進(jìn)一步完善理論依據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[34]。

綜上所述，頑固性高血壓射頻消融腎交感神經(jīng)是繼抗高血壓藥物治療問世后，人類在研究高血壓發(fā)病機(jī)理、治療方面一種全新的技術(shù)突破和嘗試，為高血壓患者血壓治療達(dá)標(biāo)帶來了新的思路。SYMPLICITY HTN-3的失敗并不足以全盤否定其價(jià)值，恰恰說明目前RDN技術(shù)仍存在諸多缺陷與不足。重新審視這項(xiàng)技術(shù)，回歸到病理生理機(jī)制研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中去，并以此為基礎(chǔ)開展更為規(guī)范化、科學(xué)化的臨床研究來獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是目前首要的目標(biāo)。

今后還需要選擇更合適的觀測指標(biāo)及更嚴(yán)格的入選人群來評估該方法的有效性，同時(shí)進(jìn)行設(shè)計(jì)合理的大樣本前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究探索，如果明確在獲益人群中經(jīng)皮導(dǎo)管腎神經(jīng)消融術(shù)有效，這種新的治療技術(shù)仍有可能應(yīng)用于治療某種形式的頑固性高血壓。

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本文編輯：楊新穎，田國祥

R544.1

A

1674-4055(2017)04-0507-03

作者地址：1732750 酒泉,解放軍第513醫(yī)院心血管內(nèi)科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.39