饒 峰綜述， 葉 民審校

血管性帕金森綜合征研究進(jìn)展

饒 峰綜述， 葉 民審校

血管性帕金森綜合征(vascular parkinsonism，VP)是一組由于腦血管病變所導(dǎo)致的綜合征，與帕金森病(Parkinson’s disease，PD)有類似的臨床表現(xiàn)。上世紀(jì)20年代末，Critchley率先提出了“動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征”這一概念并描述了其臨床特征，他認(rèn)為腦血管的病理變化可能會(huì)導(dǎo)致帕金森綜合征，限于當(dāng)時(shí)的條件，未行進(jìn)一步病理學(xué)及影像學(xué)檢查，該綜合征此后在文獻(xiàn)中的稱呼有多種。自上世紀(jì)80年代以來，隨著新的成像技術(shù)的應(yīng)用和病理學(xué)的進(jìn)一步研究，原動(dòng)脈硬化性帕金森綜合征的概念最終被發(fā)展,確認(rèn)為VP。近幾十年來關(guān)于VP的研究取得一定進(jìn)展，相關(guān)報(bào)道很多，但其確切發(fā)病機(jī)制仍然不詳，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)多樣、無特異性，且其在臨床上各種類型帕金森綜合征中的發(fā)病率較低，易被誤診或漏診。為加強(qiáng)對VP的認(rèn)識(shí)及掌握，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，本文匯總相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)就VP的研究進(jìn)展做一綜述，主要從以下幾個(gè)方面展開。

1 流行病學(xué)

匯總相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)VP占所有類型帕金森綜合征患者的2.5%～5%[1]。這些研究表明，VP患者平均發(fā)病年齡要比PD患者晚4～10 y，通常發(fā)病表現(xiàn)為對稱性步態(tài)障礙、姿勢不穩(wěn)、跌倒、癡呆、錐體束征、假性球麻痹和尿失禁等。與PD患者相比，血管方面的危險(xiǎn)因素在VP患者中更常見一些[2]。從病原學(xué)角度來分類，VP屬于繼發(fā)性帕金森綜合征，病情主要隨著缺血性腦血管病(罕見病例為出血性表現(xiàn))的進(jìn)展而進(jìn)展[1]。VP患者常合并多種血管性危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究已證實(shí)高血壓、高血糖對VP發(fā)生的重要作用，其他腦血管病的危險(xiǎn)因素如吸煙、高血脂、家族史、高同型半胱氨酸、睡眠呼吸暫停綜合征等與VP發(fā)病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究確定。

2 病 理

與PD不同，VP的具體發(fā)病機(jī)制、病理改變至今尚未完全闡明。腦血管的缺血性病變(罕見病例為出血性表現(xiàn))是VP的標(biāo)志，并對VP的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響，這一點(diǎn)也已被諸多臨床影像學(xué)及臨床病理學(xué)研究所證實(shí)：VP患者罹患腦梗死的比例明顯高于正常人群或PD患者[1]。

VP的主要病理學(xué)特征指向腦小血管缺血、腦白質(zhì)病變、多發(fā)腔隙性腦梗死及偶發(fā)的大面積梗死、側(cè)腦室擴(kuò)大，不同程度的腦萎縮及腦動(dòng)脈粥樣硬化在尸體解剖中較為常見。Yamanouchi等[3]的研究表明VP組與正常對照組和Binswanger病組相比，其黑質(zhì)紋狀體的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量沒有顯著差異，在PD組患者則有明顯的缺失，這也是VP與PD的重要區(qū)別之一。因?yàn)閂P患者可有類似進(jìn)行性核上性麻痹的表現(xiàn)，如假性球麻痹、下肢癥狀為主、早期出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)等，而進(jìn)行性核上性麻痹患者多有中腦萎縮，提示VP可能有腦干的萎縮；Choi等人[4]證實(shí)VP患者比PD患者較常出現(xiàn)腦干萎縮，且其中中腦萎縮比腦橋萎縮更多見。有臺(tái)灣研究者[5]認(rèn)為VP患者腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度與VP癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。最近有學(xué)者[6]研究發(fā)現(xiàn)，腦葡萄糖代謝率的降低程度與帕金森癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；與正常志愿者相比，VP及PD患者的腦葡萄糖代謝率都明顯降低；但與PD患者相比，VP患者在額葉皮質(zhì)及尾狀核區(qū)域葡萄糖代謝率降低幅度較小。

3 臨床表現(xiàn)

VP的臨床表現(xiàn)具有明顯異質(zhì)性?？傮w來說，與PD患者相比，初診的VP患者病程較短，疾病進(jìn)展更快；其發(fā)病年齡比其他類型帕金森綜合征要晚一些，多在60歲以后，可以呈急性或亞急性方式起病，病程中其臨床表現(xiàn)可或多或少地自行改善；常見的錐體外系表現(xiàn)包括步態(tài)紊亂、姿勢不穩(wěn)、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩等；起病時(shí)最常見的起始癥狀是步態(tài)紊亂；姿勢步態(tài)異常多呈緩慢步態(tài)，步距較短，常雙側(cè)對稱起病，下肢受累較明顯；肌張力增高多表現(xiàn)為痙攣和鉛管樣強(qiáng)直，而較少齒輪樣強(qiáng)直，因?yàn)檫@里的肌張力增高不同于PD的錐體外系受損，而多是源于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損所導(dǎo)致；可有“寫字過小征”；較少有抖動(dòng)，可表現(xiàn)為非搓藥丸樣靜止性抖動(dòng)，與典型的PD靜止性抖動(dòng)有差別。Gago 等[7]研究發(fā)現(xiàn)VP患者的姿勢不穩(wěn)以身體的前后搖擺多見。

此病通常還可存在其他癥狀包括非運(yùn)動(dòng)癥狀，如假性延髓麻痹、錐體束征、尿失禁、視幻覺、嗅覺障礙、認(rèn)知障礙等。但總體來看，VP的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率相對PD較低。Glass等[8]對28例經(jīng)病理解剖證實(shí)的VP病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VP的視幻覺比PD較少見。Benitez等人[9]通過多種神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)來研究VP，發(fā)現(xiàn)與同等年齡的健康志愿者相比，VP患者發(fā)生認(rèn)知損害的頻率明顯增高，且其認(rèn)知損害為全面性的，包括執(zhí)行功能、詞語記憶及語言等。Colosimo等[10]對83名VP患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：疲勞、精神癥狀、注意力/記憶力損害在其中最為常見；其次是：睡眠紊亂、泌尿系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀和疼痛，一半以上的患者可合并出現(xiàn)以上癥狀；其中，VP的認(rèn)知能力下降可發(fā)生在其病程的早期階段并進(jìn)展，這也有別于PD。

依據(jù)臨床特征及神經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)，VP可分為兩種類型：較為常見的一種由一些較高齡的患者組成，隱匿性發(fā)病、不間斷進(jìn)展，多合并皮質(zhì)下缺血性病變，具有突出的下肢受累表現(xiàn)，兩側(cè)對稱，姿勢步態(tài)異常，可伴有逐步進(jìn)展的排尿困難及認(rèn)知能力下降，通常沒有典型的帕金森樣抖動(dòng)，占VP患者的2/3 以上；另一種類型特征為急性發(fā)病，直接影響黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下灰質(zhì)核團(tuán)如黑質(zhì)、紋狀體、蒼白球、丘腦等神經(jīng)核團(tuán)的梗死或其他類型病變(如：血管炎、出血等)，癥狀多呈非進(jìn)行性或緩慢進(jìn)展。

4 輔助檢查

VP在結(jié)構(gòu)影像學(xué)方面約90%～100%有異常發(fā)現(xiàn)，但其影像學(xué)改變無特異性，只能證實(shí)其腦血管病變，而不能作為其確診依據(jù)[2]。VP腦血管病變的常見影像學(xué)異常包括：腦白質(zhì)或基底節(jié)區(qū)多發(fā)的腔隙性腦梗死、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化、廣泛的腦白質(zhì)病變、側(cè)腦室擴(kuò)大等[11]。結(jié)構(gòu)影像學(xué)表現(xiàn)可幫助診斷VP，并對其他類型的帕金森綜合征有一定排除意義：如正壓性腦積水、腦占位性病變、Binswanger病等。

Oishi等人[12]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，VP患者的N100、P200、P300潛伏期明顯延長，大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、大腦白質(zhì)的血流量明顯下降；PD患者在大腦皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)的血流量減少， P300潛伏期延長。中國學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)，PD患者血中C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平與其病情嚴(yán)重程度有關(guān)，C反應(yīng)蛋白水平還與患者的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，但VP患者中C反應(yīng)蛋白、血同型半胱氨酸水平則與其H-Y分期、統(tǒng)一帕金森病評分量表運(yùn)動(dòng)部分得分無關(guān)，無論在PD患者還是VP患者，其血中C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸升高程度都與非運(yùn)動(dòng)癥狀量表得分有關(guān)，因此尚不能排除VP患者同PD患者一樣，腦內(nèi)存在一定炎癥、可試行抗炎治療的可能性。Herbert等人[14]研究腦脊液中的神經(jīng)遞質(zhì)代謝物水平，發(fā)現(xiàn)VP患者的高香草酸含量明顯低于PD患者，但與正常對照組無明顯差別，尚不能作為區(qū)分VP、PD的生物學(xué)標(biāo)志物。Navarro等[15]研究心臟對于123I-間碘苯甲胍的吸收時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD患者總吸收量減少，而VP患者顯示正?；蜉p度減少，在VP及PD患者，心臟縱隔比要明顯低于正常志愿者，而且前者的心臟縱隔比更高；他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，嗅覺試驗(yàn)在鑒別VP、PD時(shí)具有一定的意義，應(yīng)用賓夕法尼亞氣味測定試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對照組在嗅覺上的表現(xiàn)要優(yōu)于VP、PD患者，VP患者的嗅覺功能介于正常對照組、PD患者之間。Jang等人[16]利用三重刺激技術(shù)對VP患者、PD患者、正常健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VP組患者的振幅比明顯低于PD組、對照組，鑒于其振幅比與統(tǒng)一帕金森病評分量表第3部分-反映運(yùn)動(dòng)功能的評分呈正比關(guān)系，該發(fā)現(xiàn)有助于診斷VP并評估其病程。近年來，許多學(xué)者采用彌散張量成像技術(shù)探討帕金森綜合征患者的影像學(xué)特點(diǎn)。Deverdun等[17]研究了35例老年帕金森綜合征患者，在對彌散張量成像數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與變性病起源的帕金森綜合征相比，血管性帕金森綜合征患者雙側(cè)內(nèi)囊的各向異性分?jǐn)?shù)值及左側(cè)頂上小葉內(nèi)白質(zhì)的平均彌散率明顯降低。譚曉琳等[18]利用有關(guān)量表及彌散張量成像檢查評估VP、PD患者的下肢活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)VP組具有更嚴(yán)重的活動(dòng)障礙，如凍結(jié)步態(tài)、啟動(dòng)困難等，且其下肢的活動(dòng)障礙病情進(jìn)展明顯快于PD組；VP組的雙下肢活動(dòng)障礙與雙側(cè)額葉纖維束相關(guān)，而PD組雙下肢活動(dòng)障礙與黑質(zhì)的纖維束相關(guān)；在兩組患者中，無論是在黑質(zhì)及雙側(cè)額葉的各向異性分?jǐn)?shù)值方面，還是在額葉和黑質(zhì)網(wǎng)狀部、致密部的表觀彌散系數(shù)方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此彌散張量成像有望成為鑒別VP與PD的新方法。

5 診 斷

如前所述，鑒于VP臨床表現(xiàn)的非特異性及相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的缺乏，其在臨床上的確診較困難。雖然關(guān)于VP已經(jīng)有了相當(dāng)多的臨床研究及報(bào)道，但截至目前，VP尚沒有公認(rèn)的臨床確診標(biāo)準(zhǔn)。臨床上較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，有Tomura等人的1985年標(biāo)準(zhǔn)、Yamanouchi等人的1997年標(biāo)準(zhǔn)、 Winikates等人的1999年標(biāo)準(zhǔn)、Zijlmans等人的2004年標(biāo)準(zhǔn)、Rektor等人的2006年標(biāo)準(zhǔn)等。

《中國血管性帕金森綜合征診治專家共識(shí)》等[19]認(rèn)為VP診斷應(yīng)具備下列3個(gè)核心要素：(1)帕金森綜合征：下肢步態(tài)障礙或偏側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)障礙；(2)腦血管損傷的證據(jù)：影像學(xué)證實(shí)或由卒中引發(fā)的局限性癥狀和體征；(3)帕金森綜合征和腦血管疾病的損害之間的因果關(guān)系：經(jīng)過收集病史、行體格檢查、行實(shí)驗(yàn)室和腦影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征與腦血管病變確有因果關(guān)系，并能除外其他導(dǎo)致帕金森綜合征的原因。如前所述，VP有兩種類型，所以診斷可分為兩類：(1)腦卒中后急性發(fā)病或在1 y內(nèi)逐漸出現(xiàn)腦卒中病變的對側(cè)肢體以少動(dòng)-強(qiáng)直為主要表現(xiàn)的偏側(cè)帕金森綜合征;(2)發(fā)病隱匿，發(fā)病初期即呈現(xiàn)雙下肢步態(tài)障礙、姿勢不穩(wěn)或認(rèn)知能力下降，上肢癥狀較輕，無PD典型的搓丸樣靜止性抖動(dòng)，腦影像學(xué)檢查可見廣泛皮質(zhì)下腦白質(zhì)損害，多巴胺能藥物療效欠佳；診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)顱腦外傷、確診腦炎、起病時(shí)有抗精神病藥物應(yīng)用史、腦影像學(xué)檢查證實(shí)腦腫瘤或交通性腦積水，其他原因引起的帕金森綜合征等。

鑒于VP與其他類型帕金森綜合征有許多重疊的特征，故病理解剖或許是診斷VP的唯一金標(biāo)準(zhǔn)；病理解剖既能顯示血管病變，并能排除PD和其他非典型帕金森綜合征(如突觸核蛋白病、Tau蛋白病等)從而診斷[1]。

6 鑒別診斷

PD是VP最容易被誤診的疾病。Horvath等人[20]基于醫(yī)院尸檢的研究數(shù)據(jù)，通過與VP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷進(jìn)行比較，以此來研究VP臨床診斷的準(zhǔn)確性；發(fā)現(xiàn)：261例死亡時(shí)診斷為帕金森綜合征的患者中經(jīng)病理剖檢確認(rèn)23例VP(占8.8%)，其中僅有3例在生前被正確診斷；相反，共有12例患者生前被臨床診斷為VP，但只有4例得到尸檢證實(shí)，在該研究中臨床診斷正確率最低(33.3%)；此外，209例生前臨床診斷為PD的患者中有16例經(jīng)尸檢證實(shí)實(shí)際上是VP。

Vale等人[11]通過研究認(rèn)為，與PD患者相比，VP患者發(fā)病年齡較晚，多數(shù)急性起病，下肢癥狀突出，伴尿失禁、錐體束征、姿勢不穩(wěn)(凍結(jié)步態(tài)、易跌倒)以及癡呆，這些都有助于臨床上兩者的鑒別。VP除了要和PD鑒別外，還要考慮下列疾病:其他類型的繼發(fā)性帕金森綜合征(由藥物、感染、中毒、外傷等明確病因所致)、帕金森疊加綜合征(如進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮等)以及一些伴有帕金森樣表現(xiàn)的遺傳變性性疾病(如Wilson病、Huntington病、彌散性路易體病等)，一般都有其不同的特點(diǎn)，較容易鑒別。

7 治 療

VP是以腦血管病變?yōu)椴±砘A(chǔ)的繼發(fā)性帕金森綜合征，對VP的治療應(yīng)同時(shí)包含兩個(gè)方面：對腦血管病的綜合性防治、對帕金森綜合征的對癥治療?；诙鄶?shù)情況下缺血性腦血管病對VP的病因作用，為阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，針對性做好缺血性腦血管病的一、二級預(yù)防，盡可能地減少血管方面的危險(xiǎn)因素就顯得非常重要，如合理飲食、適度進(jìn)行體力活動(dòng)、戒煙限酒、調(diào)節(jié)情緒、控制血壓血糖血脂、正確使用抗血小板藥物等，但是這些措施并不能逆轉(zhuǎn)或緩解已經(jīng)存在的臨床癥狀?？古两鹕C合征治療仍是改善VP患者生活質(zhì)量的首要手段。

按傳統(tǒng)觀點(diǎn)，VP對左旋多巴的治療反應(yīng)較差。雖然VP與PD的鑒別標(biāo)準(zhǔn)之一為VP對左旋多巴反應(yīng)不佳，特別是以下半身癥狀、步態(tài)障礙為主的VP患者，但有不少學(xué)者通過研究指出，部分VP患者對左旋多巴治療有一定改善性表現(xiàn)，有報(bào)道[21]稱VP患者對左旋多巴有反應(yīng)性的比例在20%～40%，且提示可根據(jù)VP患者頭部磁共振上的病變部位決定是否應(yīng)用左旋多巴治療。Glass等[8]研究發(fā)現(xiàn)：VP臨床表現(xiàn)類型與其對左旋多巴反應(yīng)性無關(guān)，不管是下半身表現(xiàn)顯著的患者還是其他方面表現(xiàn)顯著的患者對藥物反應(yīng)都可表現(xiàn)為陽性。左旋多巴對VP之所以有效，可能是由于發(fā)生功能障礙的黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺能神經(jīng)末梢仍然保持足夠的功能，可以把外源性左旋多巴轉(zhuǎn)換成多巴胺，并能修復(fù)內(nèi)源性的多巴胺系統(tǒng)功能[22]。

由于VP和正壓性腦積水都有皮質(zhì)下白質(zhì)損害、側(cè)腦室擴(kuò)大及步態(tài)障礙等特征，而腦脊液分流術(shù)可改善腦積水所致步態(tài)障礙，因此抽取少量腦脊液可能改善VP患者的一部分癥狀，Tisell等的研究已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)[23]，但其確切療效還需要大樣本及長期隨訪數(shù)據(jù)的支持。Ishitobi等人[24]報(bào)道了1例合并精神錯(cuò)亂的VP患者，其對抗帕金森治療(如：多巴制劑、金剛烷胺等)無效，而使用阿立哌唑單一療法后，精神錯(cuò)亂及帕金森綜合征癥狀都獲得較好緩解。Villanueva-Porras等人[25]對小樣本VP患者試行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，發(fā)現(xiàn)其可改善患者的僵直及行走緩慢等運(yùn)動(dòng)癥狀，但目前尚缺乏大樣本研究。最近有學(xué)者[26]使用甘磷酸膽堿經(jīng)靜脈及口服序貫應(yīng)用治療VP及PD患者，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合療法可明顯改善VP患者的認(rèn)知能力。自由基清除劑、單胺氧化酶-B抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺、復(fù)合維生素、神經(jīng)節(jié)苷脂、高壓氧、干細(xì)胞移植、丘腦底核腦深部電刺激、立體定向手術(shù)等對VP治療的作用尚需循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步驗(yàn)證。

8 小 結(jié)

VP在病原學(xué)上是一種獨(dú)立的繼發(fā)性帕金森綜合征類型，可由多種腦血管疾病引起；根據(jù)其臨床表現(xiàn)、神經(jīng)病理等，可分為兩大類型，不同類型有不同的臨床特征，并可影響到治療方案的選擇。近幾十年來，得益于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及病理研究的深入，我們關(guān)于該病的認(rèn)識(shí)逐漸提高，但由于尚未發(fā)現(xiàn)VP特有的影像學(xué)及病理學(xué)特征，其病理生理學(xué)機(jī)制還不明確，目前主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、磁共振上白質(zhì)病變及皮質(zhì)下梗死的出現(xiàn)做出臨床診斷，學(xué)者們提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，但尚未統(tǒng)一。改善VP患者生活質(zhì)量的主要藥物限于左旋多巴，同時(shí)應(yīng)兼顧對癥治療及加強(qiáng)對腦血管病常規(guī)危險(xiǎn)因素的控制。未來還需繼續(xù)借助影像診斷技術(shù)的發(fā)展及病理生理、分子水平的研究加深對該病的認(rèn)識(shí)與掌握，以期更好地服務(wù)臨床。

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2016-12-09；

2017-01-29

南京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.201503064)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210019)

葉 民，E-mail：yemin1970@163.com

1003-2754(2017)02-0183-03

R742.5