孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，劉新燦，李 明

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替羅非班致重度血小板減少癥1例

孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，劉新燦，李 明

替羅非班；血小板減少癥

1 典型病例

病人，男，78歲，漢族，以“發(fā)作性心前區(qū)疼痛20年，加重伴持續(xù)心前區(qū)疼痛2小時”為主訴于2014年6月7日入院。病人20年前無明顯誘因突發(fā)心前區(qū)疼痛，伴胸悶氣短，汗出，無放射痛，每次持續(xù)約數分鐘，休息后可緩解，未予治療。此后曾行心電圖檢查提示：陳舊性下壁心肌梗死，在門診予以藥物保守治療(具體藥物不詳)。2小時前無明顯誘因上述癥狀再發(fā)加重，伴胸悶氣短，汗出，乏力，無惡心嘔吐，頭暈及意識喪失，休息及自行含化速效救心丸癥狀不緩解，急來我院急診科就診，行心電圖提示：下壁、廣泛前壁ST-T段壓低，T波倒置，下壁異常Q波，考慮診斷“冠心病，急性非ST段抬高型心肌梗死”，急診入住我科。既往否認糖尿病、高血壓病及腦梗死病史，5年前曾行膝關節(jié)置換術，否認藥物過敏史。入院后查體：血壓126/92 mmHg，心率75次/min，頸靜脈無充盈，兩肺呼吸音正常，未聞及干濕啰音；心界向左擴大，心律整齊，心音可，A2>P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。急查血常規(guī)示：紅細胞(RBC)3.2×1012/L，血紅蛋白(Hb)109 g/L，血小板(PLT)104×109/L，白細胞(WBC)4.08×109/L；急查心肌酶及心肌損傷標志物及腎功能、電解質：磷酸肌酸(CK)188 U/L，磷酸肌酸同工酶(CK-MB)17 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)161 U/L，肌紅蛋白(MYO)301.5 ng/mL，肌鈣蛋白T(TNT)0.18 ng/mL，尿素氮(Bun)8.72 mmol/L，肌酐(Cr)101.9 μmol/L，鉀(K)3.97 mmol/L，鈉(Na)143 mmol/L，氯(Cl)111 mmol/L，肝功能、血脂未見明顯異常。入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性廣泛前壁非ST段抬高型心肌梗死Killip分級1級，陳舊性下壁心肌梗死；②膝關節(jié)置換術后。入院后立即給予阿司匹林片300 mg嚼服，氯吡格雷片600 mg頓服。與病人家屬積極溝通，告知病情危重及可能發(fā)生的意外，建議病人行急診PCI術，病人家屬予以理解，同意急診手術，急診冠脈造影結果示：左主干(LM)未見明顯異常，左前降支(LAD)多發(fā)粥樣硬化斑塊形成，中段可見血栓影，局限性狹窄約50%，心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流Ⅲ級；左回旋支(LCX)散在動脈粥樣硬化斑塊形成；右冠狀動脈(RCA)近段彌漫性狹窄約80%，中段閉塞，遠端無顯影。依據冠脈造影結果，考慮病人罪犯血管為前降支，暫不干預右冠狀動脈，術后繼續(xù)給予雙聯抗血小板、抗凝、調質穩(wěn)斑及護胃等對癥治療，加用替羅非班(曲之全，南開允公藥業(yè)有限公司)靜脈泵入，心臟彩超示：右心房(LAS)53 mm，左室舒張末期直徑(LVD)56 mm，左心房(RAS)40 mm，右心室(RVD)35 mm，左室射血分數(EF)45%，左心室？左心房？、右房增大，下壁運動幅度減低，余室壁運動幅度正常，病人病情逐漸穩(wěn)定。6月18日擬開通病人右冠狀動脈，予RCA病變處置入支架2枚，手術順利，病人生命體征平穩(wěn)，14：30術后安返病房，再次給予依諾肝素鈉注射注及替羅非班(艾卡特 Merck&Co.lnc.)，術后急查血常規(guī)、腎功能、電解質、心肌酶及血凝四項，PLT135×109/L血小板壓積0.14%，N端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)1 583 pg/mL，活化部分凝血酶原時間(APTT)61.7 s，病人于15：20突發(fā)寒戰(zhàn)不適，疑是藥物過敏反應，立即給予地塞米松針10 mg抗過敏治療，約2 min～3 min后緩解，警惕是否有替羅非班介導的血小板減少癥，暫停用替羅非班，2 h后復查血常規(guī)示：PLT35×109/L， APTT39.1 s，余未見異常，立即停用阿司匹林片、氯吡格雷片、依諾肝素及中藥活血化瘀藥。18：30復查血常規(guī)示：PLT23×109/L。20：20復查血常規(guī)：PLT16×109/L。21：26復查血常規(guī)示：PLT14×109/L，尿常規(guī)及血凝四項未見明顯異常。23：10復查血常規(guī)示：PLT13×109/L。6月19日01：00復查血常規(guī)示：PLT11×109/L，血小板壓積0.01%。03：14復查血常規(guī)示：PLT10×109/L，血小板壓積0.01 %，目前病人生命體征平穩(wěn)，未訴特殊不適，全身皮膚黏膜、牙齦及尿便未見出血征象，密切觀察病人病情變化，若血小板繼續(xù)下降，必要時給予輸注血小板治療。05：30復查血常規(guī)示：PLT14×109/L，病人左側股骨大轉子處可見皮下瘀斑約15 cm×20 cm，中心部位較硬，考慮病人體位壓迫出血所致，囑病人適當調整體位，暫不特殊處理。18：30復查血常規(guī)示：PLT17×109/L。23：28復查血常規(guī)示：PLT22×109/L。6月20日06：28復查血常規(guī)示：PLT25×1109/L。6月21日06：54復查血常規(guī)示：PLT49×109/L。6月22日06：50復查血常規(guī)示：PLT67×109/L，為預防急性不良事件及支架內急性血栓形成，今日加用阿司匹林片及氯吡格雷片，繼續(xù)密切觀察血小板情況。至6月24日09：30復查血常規(guī)示：PLT106×109/L。6月25日09：18復查血常規(guī)示：PLT115×109/L。病人出院后隨訪2周，復查血小板計數在正常范圍。

2 討 論

替羅非班是一種高特異性的非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用于血小板聚集的最終共同途徑：通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的交連位點，競爭性抑制纖維蛋白原或血管假血友病相關因子介導的血小板聚集，抑制血小板的黏附、活化和聚集，從而最大限度抑制血小板，目前主要應用于急性冠脈綜合征，預防血栓形成，改善微血管灌注，使急診PCI病人更安全，獲益更大[1-2]。替羅非班可阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，并劑量依賴性地抑制膠原、花生四烯酸、ADP和凝血酶等介導的血小板聚集。臨床上主要是通過檢測血小板聚集率，評估血小板聚集功能，通過對血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療強度評價，從抗血小板功能的角度客觀評估臨床療效[3]。

臨床研究顯示，使用抗血小板藥物后，血小板受抑制持續(xù)時間和程度與減少冠狀動脈血栓急性事件發(fā)生有極大的關系[4]。臨床急性冠脈綜合征病人應用抗血小板藥物較為廣泛?？寡“逅幬锾媪_非班導致的出血及血小板減少癥，亦是臨床上不可避免的問題。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑與其誘導的血小板減少癥之間的關系是非劑量依賴性的，有研究表明其所致的輕度和重度血小板減少癥分別為2.3%和0.3%，極重度血小板減少癥(定義為血小板<20×109/L)較罕見。對于極重度血小板減少癥，多數學者建議血小板計數<20×109/L或10×109/L可輸注血小板，亦有學者持不同意見[5-7]。目前GIT發(fā)生的機制尚不明確，考慮可能的機制為自身免疫反應：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa誘導血小板GP受體的變構，形成新的抗原決定基，從而被血漿中存在的替羅非班依賴性IgG抗體識別和結合，而被從循環(huán)中清除，最終導致血小板減少[8]。在臨床應用替羅非班，幾乎均聯合應用不同劑量低分子肝素制劑，一定要排除HIT的發(fā)生，Ⅰ型HIT多發(fā)生在肝素應用后24 h～48 h，血小板計數降低程度較輕，一般在正常范圍，極少低于100×109/L，；Ⅱ型HIT比較嚴重，但發(fā)生較晚，多在初次應用肝素后4 d～14 d。而大量研究表明GIT一般在用藥后1 h～24 h內出現，且血小板下降迅速程度嚴重，但停藥后血小板相對恢復至正常較快，多于停藥1 d～6 d后可恢復正常范圍[9-10]。

本例病人治療過程中出現重度GIT，考慮與聯合應用多種抗血小板及抗凝藥物有關，但綜合整個治療過程分析，該病人行第2次冠脈造影之前一直在應用阿司匹林片、氯吡格雷片及依諾肝素鈉注射液(應用7 d)，期間未出現任何不適癥狀，且治療后復查血常規(guī)血小板計數是正常的，排除其他藥物及低分子肝素誘導的血小板減少癥，考慮替羅非班(艾卡特)介導的血小板減少癥可能性更大。依據血小板恢復情況，停藥后恢復較快，與其他藥物誘導的血小板減少癥特點不符，且血小板恢復至大于50×109/L時，為避免不良事件及預防急性血栓形成，加用雙聯抗血小板藥物，監(jiān)測病人血小板計數仍持續(xù)上升，直至恢復正常范圍，故臨床考慮為替羅非班所致。

臨床上應用替羅非班過程中，應密切監(jiān)測血小板變化，應用替羅非班后2 h～24 h應多次復查血常規(guī)，了解血小板計數變化情況，以便盡早發(fā)現GIT。發(fā)現GIT后應首先立即停止應用替羅非班，必要時暫停阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片及低分子肝素應用，密切監(jiān)測血小板計數變化，依據病人病情及臨床癥狀，血小板極低時(<10×109/L)可考慮輸入血小板或丙球白蛋白，預防導致內臟出血，尤其是腦出血，但證據尚不充分，有待進一步探討。

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(本文編輯薛妮)

國家自然科學基金青年基金項目(No.81303073)；河南省高校年科技創(chuàng)新團隊“中西醫(yī)結合防治心血管疾病”(No.13IRTSTHN012)；河南省教育廳人文社會科學項目(No.2013-GH-131)

河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(鄭州 45003)，E-mail：yfysyq@sina.com

信息：孫彥琴，朱翠玲，閆奎坡，等.替羅非班致重度血小板減少癥1例[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1812-1814.

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.043

1672-1349(2017)14-1812-03

2016-09-25)