邢健生 綜述 白志明 審校

陰莖勃起功能障礙的治療進(jìn)展

邢健生 綜述 白志明 審校

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科（?？?570208）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到和（或）維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約20%的成年男性患有ED，并且呈逐年上升趨勢(shì)；此外，2型糖尿病、心血管疾病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和心理性因素等均可增加發(fā)生ED的風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。臨床上對(duì)ED的治療主要是針對(duì)原發(fā)病的防治及心理上的疏導(dǎo)，其長(zhǎng)期療效不甚理想，從而嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量，降低工作效率、增加醫(yī)療花費(fèi)。這既給公眾的身心健康帶來(lái)嚴(yán)重影響，也給治療手段帶來(lái)了挑戰(zhàn)。因此，提供有效的治療手段是當(dāng)務(wù)之急。

目前，ED的治療方法大體分為非侵入性和侵入性兩種：（1）非侵入性療法 該法主要是藥物治療，用于臨床一線治療，最具有代表性的是磷酸二酯酶-5抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5-i），主要有：西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非和阿伐那非[6-8]。這4種PDE5-i均有類似的療效和副作用[8]。西地那非和伐地那非擁有相同的半衰期，均為4h；而他達(dá)拉非的半衰期最長(zhǎng)，達(dá)17.5h；阿伐那非的半衰期最短只有3h。伐地那非要謹(jǐn)慎用于Q-T間期延長(zhǎng)患者。（2）侵入性療法 該法包括陰莖海綿體內(nèi)注射血管活性藥物等，一般臨床上用于二線治療[9]。海綿體內(nèi)注射血管活性藥物可以單獨(dú)使用，也可以結(jié)合前列腺素E1、酚妥拉明、血管活性腸肽、罌粟堿和阿托品使用。還有一些侵入性的二線治療方案，如尿道內(nèi)前列腺素E1微球注入、植入真空負(fù)壓吸引裝置和陰莖假體植入術(shù)，這些侵入性療法均給患者帶來(lái)了痛苦和很多不良反應(yīng)[9-11]。

盡管目前用于ED治療的方法很多，但這些療法仍令許多患者感到不滿意、不愿接受或不能忍受等。近些年，通過(guò)對(duì)陰莖勃起的生理機(jī)制進(jìn)行廣泛深入研究，取得了一些新的進(jìn)展。一些較新的治療藥物，如多巴胺類和黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，其主要作用于引起勃起的通路。此外，低能量沖擊波療法、干細(xì)胞再生技術(shù)以及基因治療也是治療勃起功能障礙的另一新的選擇手段。本文旨在對(duì)該領(lǐng)域的一些最新研究成果進(jìn)行綜述，內(nèi)容包括新型藥物、局部干預(yù)及利用再生醫(yī)學(xué)生物技術(shù)等治療新手段。

一、多巴胺類藥物

多巴胺是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)末梢起到類似于局部傳遞的作用。阿撲嗎啡是一種多巴胺類藥物，在上世紀(jì)80代首次研發(fā)出，并受到廣泛關(guān)注[12]。它主要是通過(guò)激活下丘腦室旁核中央?yún)^(qū)的多巴胺受體D1和D2起作用，并具有起效快、勃起維持時(shí)間較長(zhǎng)等特點(diǎn)。根據(jù)這一生理機(jī)制，目前有兩種高選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑ABT-724和ABT-670正在進(jìn)行臨床前研究，研究表明這兩種D4受體激動(dòng)劑在活體大鼠模型中對(duì)大鼠的生理性勃起有作用，而沒(méi)有其他多巴胺類藥物的副作用[13]。雖然高選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑ABT-724和ABT-670目前僅停留在II期臨床試驗(yàn)階段，但是可以預(yù)見(jiàn)，這將是一個(gè)有意義的治療方向，若將這一類藥物與PDE5-i聯(lián)合使用，是否能夠快速、長(zhǎng)效地改善勃起情況。

二、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑

黑皮質(zhì)素參與人體的很多生理過(guò)程。在上世紀(jì)60代有學(xué)者首次報(bào)道黑皮質(zhì)素參與人類性功能的調(diào)控，陰莖勃起和性行為的調(diào)控均與黑皮質(zhì)素有關(guān)[14]。目前研究的兩種黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑分別是醋酸美拉諾坦Ⅱ（melanotan Ⅱ）和布雷默浪丹（Bremelanotide）[15]。臨床試驗(yàn)表明，20例服用醋酸美拉諾坦Ⅱ的受試者中有17例的陰莖能夠勃起，且持續(xù)堅(jiān)硬長(zhǎng)達(dá)41min，不良反應(yīng)有惡心、打噴嚏和延遲性勃起等[16,17]。而布雷默浪丹，則是通過(guò)滴鼻給藥，起效快。ⅡB期臨床試驗(yàn)表明ED患者在使用布雷默浪丹滴鼻3個(gè)月以上可明顯改善其在國(guó)際勃起功能調(diào)查問(wèn)卷5（IIEF-5）中的評(píng)分情況[18,19]。布雷默浪丹滴鼻療法同樣也有不良反應(yīng)存在，具體表現(xiàn)為惡心和高血壓。這使得學(xué)者們進(jìn)一步研究將其給藥方式改為局部皮下注射，以期盡可能減少不良反應(yīng)發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，使用皮下注射黑皮質(zhì)素類似物PT-141聯(lián)合服用西地那非治療ED已經(jīng)在部分患者中起到較理想的效果[20]。

三、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

PDE5-i的療效依賴于cGMP的產(chǎn)生，而cGMP則通過(guò)一氧化氮（nitric oxide，NO）激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclases，SGC）后催化三磷酸鳥(niǎo)苷生成。對(duì)于一些前列腺切除術(shù)后或糖尿病的患者來(lái)說(shuō)，由于一些神經(jīng)受損使得NO-cGMP通路遭到干擾，這將導(dǎo)致PDE5-i的療效不佳[21]。有兩種化合物能夠激活sGC：血紅素依賴性激活劑（BAY 63-2521和BAY 60-4552）和非血紅素依賴性激活劑（BAY 58-2667）[22]。血紅素依賴型激活劑的作用是當(dāng)NO結(jié)合到部分血紅素輔基時(shí)減少sGC酶和協(xié)同酶的活化。在發(fā)生氧化或sGC的血紅素輔基失活后，通過(guò)血紅素依賴型激活劑的作用激活sGC，這將是一種極具突破性和創(chuàng)新性的酶激活機(jī)制。

四、Rho激酶抑制劑

如上所述，內(nèi)皮源性NO（eNO）可使陰莖組織松軟和糖尿病引起的NO-cGMP通路受損，進(jìn)而導(dǎo)致勃起功能障礙。肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化調(diào)節(jié)陰莖海綿體內(nèi)平滑肌的收縮；而去磷酸化是由平滑肌肌球蛋白磷酸酶介導(dǎo)的，這種磷酸酶的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)子是Rho激酶中的絲氨酸/蘇氨酸激酶[23]。在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)了Rho激酶的兩種抑制劑，分別是法舒地爾和Y-27632，這兩種抑制劑能夠使大鼠的陰莖勃起并維持堅(jiān)硬[24,25]。SAR 407899是一種最近研發(fā)出的Rho激酶抑制劑，在將其與安慰劑和西地那非的對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SAR 407899誘導(dǎo)陰莖勃起并維持堅(jiān)硬的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，其療效更令人滿意[24]。

五、局部外用治療

局部外用治療是目前有望替代二線用藥治療的一種療法，因?yàn)檫@種療法安全、使用方便且無(wú)需對(duì)尿道內(nèi)或陰莖海綿體進(jìn)行干預(yù)。該療法的主要代表藥之一是Topiglan。Topiglan是由前列腺素E1（前列地爾）結(jié)合SEPA（一種經(jīng)皮吸收的軟劑）合成[26]。局部外用前列地爾已經(jīng)有報(bào)道用在貓科動(dòng)物和人類的研究，并已證明該療法能夠誘發(fā)陰莖勃起且鮮有不良反應(yīng)。若將這種局部外用治療與PDE5-i類藥物聯(lián)合作為一種組合治療方案，將可能使治療ED的效果更佳。這種治療方案已在國(guó)外獲得批準(zhǔn)。另一種正在研究的局部外用治療ED的藥物是西地那非乳霜，目前正處于臨床前研究階段[27,28]。局部外用療法有一定的局限性，包括基于個(gè)體化陰莖組織存在滲透的變異以及對(duì)過(guò)敏性皮膚的反應(yīng)。

六、低能量沖擊波療法

運(yùn)用體外低能量沖擊波療法（low-intensity shockwave therapy，LIST）治療ED，被視為是一種新的、極具應(yīng)用前景的治療手段[29]。LIST在很早以前即已被廣泛用于治療泌尿外科相關(guān)疾病和泌尿外科以外的一些疾病[30,31]。這種治療作用機(jī)制是由聲波的傳導(dǎo)產(chǎn)生壓力脈沖，從而用于治療腎結(jié)石、肌腱炎和外周血管疾病[32]。而對(duì)于運(yùn)用該療法治療ED的原理，有研究報(bào)道，LIST可能通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜的微創(chuàng)以及機(jī)械影響的作用，導(dǎo)致如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、內(nèi)皮源性一氧化氮合酶（eNOs）、血管性假性血友病因子（VWF）等血管生成因子的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)新生血管生成和組織的血管形成[33,34]。至此，我們推測(cè)，LIST可能通過(guò)增加局部循環(huán)血流量，改善局部血運(yùn)循環(huán)以及血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而對(duì)ED起到治療作用。

根據(jù)最初的人類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看LIST是有前景的，但目前仍處于臨床前研究階段[35]。Gruenwald等[34]對(duì)重度ED且接受PDE5-i治療效果不佳的患者進(jìn)行了一項(xiàng)具有前瞻性的研究。在這項(xiàng)研究中，共采用29例符合實(shí)驗(yàn)要求的患者均予以接受LIST療法，該治療為每周兩次、連續(xù)治療3周，結(jié)果表明29例患者經(jīng)治療后IIEF-5評(píng)分較治療前有明顯提高，此外這些患者的陰莖血流動(dòng)力學(xué)及局部血流量均較治療前有明顯改善。最近，Kitrey等[36]對(duì)58例接受LIST療法的ED患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，結(jié)果同樣表明治療后患者的IIEF-5評(píng)分和陰莖血流動(dòng)力學(xué)得到明顯改善；同時(shí)發(fā)現(xiàn)有超過(guò)50%的ED患者在接受LIST治療后，陰莖能夠堅(jiān)硬勃起且硬度能達(dá)到滿意插入陰道。LIST療法治療ED方面短期的不良影響目前尚未見(jiàn)報(bào)道，但其長(zhǎng)期對(duì)機(jī)體有無(wú)影響及遠(yuǎn)期療效均尚未明確。未來(lái)這一方面的研究將有必要去關(guān)注更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，了解陰莖動(dòng)脈系統(tǒng)重塑有無(wú)造成長(zhǎng)期損害。

總之，目前的研究數(shù)據(jù)表明LIST療法對(duì)ED患者以及使用PDE5-i治療無(wú)效的ED患者均有較理想的效果。陰莖LIST療法是ED治療手段一種新理念，具有非常實(shí)際的應(yīng)用前景。

七、干細(xì)胞植入

干細(xì)胞治療是一種新的治療選擇，它能夠用于逆轉(zhuǎn)血管源性的ED以及內(nèi)在細(xì)胞凋亡引起不可逆功能性損傷導(dǎo)致的ED，還能夠減少患者對(duì)PDE5-i藥物治療的依賴。現(xiàn)已有將干細(xì)胞治療用在一些因陰莖海綿體神經(jīng)損傷或糖尿病的動(dòng)物ED模型中的研究。干細(xì)胞再生治療是基于干細(xì)胞能夠誘導(dǎo)分化成各種各樣的細(xì)胞，包括分化成內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞等[37]。在ED替代治療的研究中，常用干細(xì)胞類型有3種：脂肪源性干細(xì)胞、骨髓源性干細(xì)胞和肌源性干細(xì)胞，這些干細(xì)胞都可以誘導(dǎo)分化成中胚層生殖細(xì)胞系里的各種類型細(xì)胞。多能干細(xì)胞治療ED的機(jī)制可能是干細(xì)胞在損傷或病變組織中可能通過(guò)釋放不同的調(diào)節(jié)因子使宿主組織啟動(dòng)內(nèi)源性再生修復(fù)功能，對(duì)病變或損傷的組織進(jìn)行自我修復(fù)和更新過(guò)程。最近的臨床病例報(bào)道，7例患有糖尿病的ED患者經(jīng)接受陰莖海綿體內(nèi)注射1.5×107密度的同種異體臍帶血干細(xì)胞，植入治療6個(gè)月后有6例患者恢復(fù)晨勃，在聯(lián)合服用西地那非后，7例患者均能夠恢復(fù)陰莖勃起且勃起硬度能夠插入陰道，而這期間未見(jiàn)有不良反應(yīng)報(bào)道[38]。干細(xì)胞治療目前主要尚處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但干細(xì)胞移植治療是未來(lái)醫(yī)學(xué)的趨勢(shì)，相信隨著人們對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入，干細(xì)胞應(yīng)用于人類ED的治療將在不久的將來(lái)得以實(shí)現(xiàn)。

八、基因治療

基因治療是ED治療的一種潛在選擇方案，也是該領(lǐng)域未來(lái)的研究熱點(diǎn)及應(yīng)用趨勢(shì)。基因材料的優(yōu)勢(shì)在于它可以直接注射在陰莖，這使得能夠避免一些潛在的全身并發(fā)癥發(fā)生。此外，由于陰莖白膜血流相對(duì)緩慢，基因治療能使其效果維持更久[39]。Melman等[40]在研究基因轉(zhuǎn)移作為ED治療的首次人類試驗(yàn)中，向患有ED的男性陰莖海綿體內(nèi)注射含鉀通道亞單位的基因的裸DNA質(zhì)粒載體基因材料（即hMaxi-K），受試者被分成3組，分別給予500μg、1000μg和5000μg的hMaxi-K。這項(xiàng)研究在為期6個(gè)月的隨訪中，沒(méi)有一例男性患者出現(xiàn)移植相關(guān)的不良反應(yīng)或出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查的異常現(xiàn)象。而且，目前尚未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)hMaxi-K基因治療會(huì)導(dǎo)致弱精子癥等不良事件。該研究發(fā)現(xiàn)，hMaxi-K基因療法對(duì)ED有顯著改善，特別在接受較高劑量的hMaxi-K治療后，療效更顯著。因此可見(jiàn)，這種新療法對(duì)治療ED是安全、有效的。相信隨著人們的不斷深入研究，基因治療ED將很快得到推廣。

總 結(jié)

由于PDE5-i在治療ED方面的短期療效尚能被人們所接受，因此其在臨床上常被用作為治療ED的首選方案，這使得在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)人們對(duì)治療ED的新藥研發(fā)方面略顯疲軟。但是，在近些年來(lái)，學(xué)者們通過(guò)大量研究，現(xiàn)對(duì)人類正常陰莖勃起的生理機(jī)制已有了深刻認(rèn)識(shí)，這使得一些新型藥物的研發(fā)得到廣泛開(kāi)展，尤其對(duì)那些使用PDE5-i治療效果不佳的患者來(lái)說(shuō)更是福音。局部外用的前列地爾、體外低能量沖擊波局部干預(yù)和干細(xì)胞移植均是極具代表性和創(chuàng)新性的治療手段，相信不久將廣泛應(yīng)用于臨床。未來(lái)，人們對(duì)ED的治療理念將轉(zhuǎn)向針對(duì)具體病因的治療，并且治療方案也將按個(gè)體化制定，這就是最近所推廣的由傳統(tǒng)的診療理念轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)診治和個(gè)體化治療的精準(zhǔn)醫(yī)療模式。精準(zhǔn)醫(yī)療已日益成為現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨向，這也為今后繼續(xù)深入研發(fā)ED的治療新手段指引了方向。

致謝：本文由海南省重點(diǎn)科技項(xiàng)目（ZDXM20130064）的基金項(xiàng)目資助

勃起功能障礙; 磷酸二酯酶-5抑制劑;治療

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（2017-03-15收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.018

R 698.1