中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)

細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范

中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)

前 言

本標(biāo)準(zhǔn)按照 GB/T 1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第 1 部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》給出的規(guī)則起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。

本標(biāo)準(zhǔn)由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)制定，由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)實(shí)施。

本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)骨組織庫分會(huì)、浙江金時(shí)代生物技術(shù)有限公司。

本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：郭全義、王健、趙翔、陳陽、李俊、王曉明、王華、靳繼德、趙師充。

本標(biāo)準(zhǔn)為首次發(fā)布。

引 言

在我國，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)正快速發(fā)展，其增長熱點(diǎn)覆蓋了從細(xì)胞庫到細(xì)胞制劑制備、細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)等各個(gè)方面。其中，細(xì)胞庫作為整個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的上游，是細(xì)胞制劑研發(fā)制備與細(xì)胞治療的基礎(chǔ)。只有確立了安全、規(guī)范、穩(wěn)定、可追溯的細(xì)胞庫的管理，才能從源頭保證整個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的規(guī)范性和安全性。

當(dāng)前，由于缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范，各細(xì)胞庫之間，或者細(xì)胞庫與細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)或應(yīng)用機(jī)構(gòu)之間無法進(jìn)行正常的評估和交流，一定程度上不利于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化發(fā)展，導(dǎo)致社會(huì)資源的重復(fù)投入和浪費(fèi)。

為了適應(yīng)我國細(xì)胞庫產(chǎn)業(yè)的需要，進(jìn)一步規(guī)范細(xì)胞庫的質(zhì)量管理，促進(jìn)國際間同行的交流，有必要制定中國醫(yī)藥生物技術(shù)行業(yè)的細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范。

細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范

1 范圍

1.1 本規(guī)范給出了在細(xì)胞從入庫、冷凍、深低溫保藏到出庫的完整過程中防止病原微生物的引入和傳播；避免污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，要求和建議，旨在確保細(xì)胞庫的質(zhì)量管理符合預(yù)定的用途和要求，保持貯存細(xì)胞的生物學(xué)效用和功能。

1.2 本規(guī)范適用于大規(guī)模、長期貯存干細(xì)胞和（或）免疫細(xì)胞的機(jī)構(gòu)；不適用于血庫、臍血庫、生物制品生產(chǎn)用的細(xì)胞庫以及其他組織庫和標(biāo)本庫。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 19000-2015 質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語

ICH 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 Q9（ICH Draft Consensus Guideline Q9 Quality Risk Management）

AABB 細(xì)胞治療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)第 8 版（AABB Standards for Cellular Therapy Services 8th Edition）

3 術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 細(xì)胞庫 cell banking facility

規(guī)模化、長期貯存細(xì)胞的設(shè)施。

3.2 細(xì)胞制劑 cell-based medicinal products

以不同類型細(xì)胞為主要成分，具有明確生物學(xué)效應(yīng)，符合相應(yīng)質(zhì)量及安全標(biāo)準(zhǔn)，用于治療疾病或改善健康狀況的制劑。

3.3 群體倍增水平 population doubling level；PDL

一個(gè)細(xì)胞系自開始體外培養(yǎng)至一段時(shí)間后的群體倍增數(shù)。群體倍增數(shù)應(yīng)按下式計(jì)算：

p= log10（N÷N0）× 3.33

式中：

p—— 群體倍增數(shù)；

N0—— 該細(xì)胞系起始培養(yǎng)時(shí)的細(xì)胞數(shù)；

N—— 該細(xì)胞系生長一段時(shí)間后的細(xì)胞數(shù)。

3.4 初級細(xì)胞庫 pre-master cell bank

初級細(xì)胞又名細(xì)胞種子（cell seed），指來源于單一個(gè)體的組織或細(xì)胞，經(jīng)過一定方式培養(yǎng)而成的、并經(jīng)鑒定性質(zhì)均一的細(xì)胞群體。初級細(xì)胞庫是指分裝于一定數(shù)量、并在一定條件下貯存初級細(xì)胞的容器集合。初級細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備主細(xì)胞庫。

3.5 主細(xì)胞庫 master cell bank

由初級細(xì)胞庫的細(xì)胞培養(yǎng)至特定倍增水平或傳代水平，經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細(xì)胞群體，分裝于一定數(shù)量，并在一定條件下貯存的容器集合。主細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備工作細(xì)胞庫或細(xì)胞制劑。

3.6 工作細(xì)胞庫 working cell bank

由主細(xì)胞庫的細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)至特定倍增水平或傳代水平, 并經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細(xì)胞群體，分裝于一定數(shù)量，并在一定條件下貯存的容器集合。工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備細(xì)胞制劑。

3.7 供體 donor

提供細(xì)胞和（或）組織的個(gè)體。

3.8 污染 contamination

在制備、取樣、包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，采集物、物料、細(xì)胞受到物理、化學(xué)或生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

3.9 潔凈區(qū) clean zone

需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生、滯留和擴(kuò)散。

3.10 隔離 quarantine

為了防止污染和（或）交叉污染，將細(xì)胞或物料存放在規(guī)定的物理分隔區(qū)域內(nèi)，或者用其他標(biāo)準(zhǔn)程序加以區(qū)別的操作。

3.11 深低溫保藏 cryopreservation

在深低溫（如液氮，-196 ℃）條件下保存活體細(xì)胞的技術(shù)。

3.12 凍存液 cryoprotectant

當(dāng)與活細(xì)胞相結(jié)合時(shí)，能保護(hù)細(xì)胞在冷凍和復(fù)蘇過程不受損害的溶液或試劑。

3.13 標(biāo)識 label

粘貼或附著在對象上的用于區(qū)分不同對象的標(biāo)記、注釋或條碼。

3.14 可追溯性 traceability

通過審查文件和記錄，追溯所考慮對象如供體、受者、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)備、操作流程、細(xì)胞、樣本或服務(wù)等的歷史、應(yīng)用情況或所處位置的能力。

3.15 供應(yīng)商 supplier

物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。

4 細(xì)胞庫的基本要求

4.1 質(zhì)量管理體系

4.1.1 應(yīng)建立與細(xì)胞貯存相符的質(zhì)量管理體系，包括但不限于：

a) 制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)；

b) 建立貯存各個(gè)環(huán)節(jié)中細(xì)胞、采集物或關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

c) 設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，負(fù)責(zé)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)；

d) 明確各個(gè)部門的質(zhì)量管理要求；

e) 定期檢查質(zhì)量管理體系的有效性和適用性。

4.1.2 應(yīng)建立并實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系，包括但不限于：

a) 取樣、樣品、樣品貯存、環(huán)境監(jiān)測等管理；

b) 質(zhì)量控制中心的管理；

c) 批準(zhǔn)和放行的管理；

d) 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察；

e) 確認(rèn)和驗(yàn)證；

f) 變更控制；

g) 內(nèi)部審核和外部審核（含供應(yīng)商評估）；

h) 質(zhì)量回顧分析；

i) 偏差處理；

j) 糾正措施和預(yù)防措施；

k) 不合格品控制；

l) 投訴與不良反應(yīng)的管理。

4.1.3 應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)對細(xì)胞貯存的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通和審核。

4.1.4 如涉及委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行采集、培養(yǎng)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸或廢棄物處理等工作，應(yīng)建立并實(shí)施對所委托工作的質(zhì)量管理體系，內(nèi)容包括但不限于：

a) 所委托工作的質(zhì)量要求；

b) 評估受委托機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系是否滿足所委托工作的質(zhì)量要求；

c) 委托雙方的質(zhì)量管理職責(zé)；

d) 委托協(xié)議、通知和其他相關(guān)文件的管理；

e) 變更控制；

f) 委托工作中的交接和檢驗(yàn)。

4.2 崗位職責(zé)和人員管理

4.2.1 應(yīng)明確規(guī)定與細(xì)胞庫質(zhì)量有關(guān)的部門和崗位職責(zé)。

4.2.2 應(yīng)為各個(gè)崗位配備足夠數(shù)量并具有相應(yīng)資質(zhì)（職稱、學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的專業(yè)操作人員和管理人員。如個(gè)別崗位職責(zé)需委托他人，受委托人應(yīng)同樣滿足該崗位職責(zé)的資質(zhì)要求，委托人仍然承擔(dān)最終責(zé)任。

4.2.3 應(yīng)對與細(xì)胞庫質(zhì)量有關(guān)的所有人員進(jìn)行與崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)和繼續(xù)教育培訓(xùn)。

4.2.4 關(guān)鍵人員應(yīng)至少包括質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和細(xì)胞操作負(fù)責(zé)人。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人不得與細(xì)胞操作負(fù)責(zé)人兼任。

4.2.5 關(guān)鍵人員應(yīng)為全職人員，應(yīng)具有與職責(zé)相關(guān)的專業(yè)知識，同時(shí)應(yīng)具有5年以上相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)或接受過相應(yīng)的專業(yè)培訓(xùn)，應(yīng)能夠履行職責(zé)要求。

4.3 設(shè)施和功能區(qū)管理

4.3.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的質(zhì)量要求對細(xì)胞庫的選址和內(nèi)、外環(huán)境進(jìn)行管理：

a) 應(yīng)建立在自然環(huán)境良好的區(qū)域，應(yīng)遠(yuǎn)離空氣嚴(yán)重污染、水質(zhì)嚴(yán)重污染或病原微生物（含未知或無檢測手段的病原微生物）豐富的場所，應(yīng)遠(yuǎn)離振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域；

b) 應(yīng)進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估；

c) 細(xì)胞庫的內(nèi)環(huán)境應(yīng)清潔，地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對細(xì)胞的加工和貯存造成污染；

d) 建筑物應(yīng)布局合理，間距恰當(dāng)，人流、物流應(yīng)不穿越或少穿越；

e) 應(yīng)建立并實(shí)施防蟲、防鼠、防花粉等措施，防止無關(guān)動(dòng)植物進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域。

4.3.2 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的要求對細(xì)胞庫的設(shè)施進(jìn)行管理：

a) 應(yīng)有滿足要求的面積；

b) 應(yīng)設(shè)置功能區(qū)，功能區(qū)可包括細(xì)胞操作區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、深低溫保藏區(qū)、醫(yī)療廢物存放區(qū)和其他輔助區(qū)等。各功能區(qū)應(yīng)有獨(dú)立的空間、設(shè)施和設(shè)備；

c) 功能區(qū)的設(shè)計(jì)、建造、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)滿足細(xì)胞貯存的要求，應(yīng)能防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，應(yīng)便于清潔、操作和維護(hù)；

d) 應(yīng)采用持續(xù)供電系統(tǒng)和集中供氮系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)和穩(wěn)定地提供電力和液氮，確保深低溫保藏條件長期穩(wěn)定。

4.3.3 細(xì)胞操作區(qū)應(yīng)設(shè)立潔凈區(qū)，潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)、建設(shè)、管理、進(jìn)出、使用、清潔、消毒、環(huán)境檢測等參見《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》無菌藥品附錄。

4.3.4 與細(xì)胞直接接觸且非最終滅菌的物料和器具的操作應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中進(jìn)行，包括但不限于：

a) 無法高溫滅菌的試劑的配制、分裝和過濾除菌，如凍存液的配制、分裝等；

b) 已滅菌的物料和器具的裝配。

4.3.5 質(zhì)量控制區(qū)應(yīng)與細(xì)胞操作區(qū)和深低溫保藏區(qū)物理隔離，應(yīng)設(shè)有醒目標(biāo)識。

4.3.6 質(zhì)量控制區(qū)內(nèi)的細(xì)胞接收室、無菌檢查室、特定病原體攜帶樣品操作室應(yīng)采用獨(dú)立通風(fēng)系統(tǒng)。

4.3.7 深低溫保藏區(qū)內(nèi)的環(huán)境、通風(fēng)、照明和空氣指標(biāo)（包括氧分壓）應(yīng)符合液氮安全存放

要求和安全操作要求；應(yīng)裝備空氣成分自動(dòng)監(jiān)測和報(bào)警系統(tǒng)。

4.3.8 深低溫保藏區(qū)內(nèi)的地面應(yīng)耐壓、耐凍、防滑。

4.3.9 醫(yī)療廢物存放區(qū)應(yīng)設(shè)在遠(yuǎn)離其他功能區(qū)、可封閉、能耐受清洗和消毒的獨(dú)立設(shè)施中。

4.4 物料和設(shè)備管理

4.4.1 應(yīng)對物料和設(shè)備進(jìn)行管理。管理的范圍包括但不限于：

a) 物料的評估（含供應(yīng)商評估）、采購、抽樣、檢驗(yàn)、標(biāo)識、存放、領(lǐng)用等工作；

b) 設(shè)備的采購、安裝、確認(rèn)、標(biāo)識、使用、清潔、校驗(yàn)、維修等工作；

c) 電子設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、標(biāo)識、校驗(yàn)、維護(hù)等工作；

d) 應(yīng)用軟件的設(shè)計(jì)、安裝、備份、維護(hù)等工作。

4.4.2 所使用的凍存材料和試劑包括但不限于：

a) 凍存管、凍存袋等接觸細(xì)胞的內(nèi)包裝材料；

b) 配制凍存液的試劑；

c) 配制凍存液、重懸細(xì)胞、分裝細(xì)胞以及采樣等操作中所使用的器材；

d) 貯存工藝中與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的試劑和物料，如檢測用試劑等。

4.5 衛(wèi)生和安全管理

4.5.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的質(zhì)量要求對工作人員的安全、健康、衛(wèi)生及良好行為規(guī)范進(jìn)行管理：

a) 應(yīng)對專業(yè)操作人員進(jìn)行安全教育，培訓(xùn)合格后方可上崗操作；

b) 應(yīng)對可能影響貯存質(zhì)量的功能區(qū)域設(shè)立人員準(zhǔn)入制度和登記制度；

c) 應(yīng)對可能直接接觸細(xì)胞或采集物的專業(yè)人員進(jìn)行上崗前健康檢查和年度健康檢查以決定是否可以上崗或繼續(xù)任職；

d) 應(yīng)建立特定功能區(qū)域內(nèi)的人員衛(wèi)生要求和良好行為要求；

e) 應(yīng)建立進(jìn)入特定功能區(qū)域前的人員衛(wèi)生檢查制度；

f) 應(yīng)在各個(gè)功能區(qū)內(nèi)配備必要的防護(hù)措施。

4.5.2 應(yīng)對特種設(shè)備、危險(xiǎn)品等進(jìn)行管理，包括但不限于：

a) 對特種設(shè)備、容器或運(yùn)輸工具的安裝、確認(rèn)、檢驗(yàn)、使用、維護(hù)等參見《國家特種設(shè)備安全管理法》；

b) 對麻醉藥品和精神藥品、化學(xué)品及危險(xiǎn)品的使用和管理參見《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》；

c) 對勞動(dòng)防護(hù)用品和設(shè)備的配備和管理參見《中華人民共和國職業(yè)病防治法》和《勞動(dòng)防護(hù)用品監(jiān)督管理規(guī)定》；

d) 對醫(yī)療廢物的管理，參見《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》。

4.5.3 應(yīng)建立并實(shí)施針對斷電、自然災(zāi)害、生物危害、化學(xué)危害、人員意外傷害、設(shè)備故障或者其他突發(fā)性事件的應(yīng)急預(yù)案的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，應(yīng)按照預(yù)案的內(nèi)容定期組織人員培訓(xùn)和演習(xí)，應(yīng)定期修改和更新應(yīng)急預(yù)案。

4.5.4 應(yīng)建立液氮發(fā)生泄漏，或者液氮設(shè)備發(fā)生故障或破損等事故的應(yīng)急預(yù)案，應(yīng)配備備用的液氮深低溫保藏設(shè)備。

4.5.5 應(yīng)急預(yù)案的內(nèi)容應(yīng)包括但不限于：

a) 制定事故報(bào)告方式和內(nèi)容以及安全防護(hù)措施；

b) 確定聯(lián)系人和聯(lián)系方式，以便出現(xiàn)緊急狀況時(shí)及時(shí)到場進(jìn)行維護(hù)；

c) 根據(jù)緊急狀況和事故類型制定應(yīng)急事故處理方案；

d) 次生傷害的預(yù)報(bào)和預(yù)防；

e) 配置備用的設(shè)備、空間和轉(zhuǎn)運(yùn)工具；

f) 應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確地報(bào)告相關(guān)部門名稱；

g) 書面事故結(jié)論的格式和存檔方式。

4.6 文件管理

4.6.1 應(yīng)建立文件管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。

4.6.2 應(yīng)建立書面的質(zhì)量管理文件（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量管理文件、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）。文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核，并由適當(dāng)?shù)娜藛T簽名和注明日期。

4.6.3 使用電子系統(tǒng)進(jìn)行管理時(shí)，應(yīng)制定電子系統(tǒng)的管理規(guī)范，規(guī)范電子系統(tǒng)的開發(fā)、安裝、人員培訓(xùn)、數(shù)據(jù)完整性的監(jiān)控、系統(tǒng)維護(hù)、備份等工作。

4.6.4 應(yīng)記錄與細(xì)胞庫質(zhì)量管理有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)。記錄應(yīng)能保證細(xì)胞庫的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以被追溯。

4.6.5 記錄的內(nèi)容應(yīng)符合現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系，應(yīng)由各項(xiàng)工作的操作者及時(shí)按照實(shí)際情況填寫。

4.6.6 紙質(zhì)記錄應(yīng)準(zhǔn)確、清晰并有電子備份。用電子方法貯存的記錄應(yīng)定期建立紙質(zhì)備份。

4.6.7 貯存細(xì)胞的記錄應(yīng)包括但不限于接收記錄、培養(yǎng)記錄（如適用）、分裝記錄（如適用）、凍存記錄、檢驗(yàn)記錄、貯存細(xì)胞的入庫放行記錄、出庫批準(zhǔn)記錄，細(xì)胞來源機(jī)構(gòu)提供的記錄（如采集記錄、供體健康篩查等）、關(guān)鍵物料設(shè)備的供應(yīng)方提供的記錄（如質(zhì)量分析報(bào)告等）、物料的檢測記錄、細(xì)胞庫與合作方或者客戶之間的協(xié)議等。

4.6.8 貯存細(xì)胞的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應(yīng)保管到該批細(xì)胞被使用或處理后的30年。細(xì)胞庫其他一般工作（如質(zhì)量控制、員工培訓(xùn)、機(jī)構(gòu)管理等）的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應(yīng)保管 30 年。在整個(gè)保管期限內(nèi)應(yīng)定期對記錄的保管情況進(jìn)行檢查。

4.6.9 細(xì)胞庫與合作方或者客戶之間應(yīng)簽署協(xié)議以明確各方職責(zé)。細(xì)胞庫應(yīng)建立協(xié)議的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

4.6.10 應(yīng)建立通知的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，當(dāng)細(xì)胞接收、細(xì)胞凍存、細(xì)胞轉(zhuǎn)移或運(yùn)輸?shù)冗^程中出現(xiàn)異?；蛱厥馇闆r，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致該份細(xì)胞不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者預(yù)定用途時(shí)，細(xì)胞庫應(yīng)通知受影響的機(jī)構(gòu)或個(gè)人。

4.6.11 對外界（包括供應(yīng)方、使用方以及專業(yè)醫(yī)護(hù)人員等）提供的說明材料應(yīng)具合法性。說明材料中關(guān)于治療的內(nèi)容應(yīng)遵守相關(guān)法規(guī)，并經(jīng)過細(xì)胞庫負(fù)責(zé)人的審查和批準(zhǔn)。

5 細(xì)胞庫的質(zhì)量要求

5.1 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的制備階段、生物學(xué)特性、貯存目的和預(yù)定用途建立相適應(yīng)的細(xì)胞庫質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.2 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定獨(dú)立的檢測要求，并實(shí)施相應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目。

5.3 干細(xì)胞庫宜根據(jù)貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級管理，分級可包括初級細(xì)胞庫、主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫。

5.4 初級細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞宜在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中分離或制備；主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中制備。

5.5 免疫細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中分離或制備。

5.6 主細(xì)胞庫

a) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定同一種類和同一預(yù)定用途的貯存細(xì)胞的代次要求；

b) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量要求較初級細(xì)胞庫應(yīng)更加全面；

c) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量檢測項(xiàng)目不得直接引用初級細(xì)胞庫的質(zhì)量檢測結(jié)果。

5.7 工作細(xì)胞庫

a) 工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞的代次應(yīng)不超過臨床要求的最高限度代次；

b) 工作細(xì)胞庫應(yīng)根據(jù)工藝流程和貯存細(xì)胞的生物學(xué)特性對關(guān)鍵的質(zhì)量檢測項(xiàng)目進(jìn)行重新檢測。

5.8 如適用，應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的來源地特點(diǎn)建立相適應(yīng)的來源地質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并增加檢測項(xiàng)目（如寄生蟲檢測等）。

5.9 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞冷凍和深低溫保藏區(qū)內(nèi)分別設(shè)置獨(dú)立的房間并各自建立準(zhǔn)入管理。

6 細(xì)胞入庫

6.1 細(xì)胞來源

6.1.1 應(yīng)對細(xì)胞的來源機(jī)構(gòu)（含采集機(jī)構(gòu)、制備機(jī)構(gòu)或提供機(jī)構(gòu)）的資質(zhì)進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括但不限于：

a) 應(yīng)確認(rèn)來源機(jī)構(gòu)得到授權(quán)、指定、許可、注冊或認(rèn)證，可以提供細(xì)胞；b) 應(yīng)確認(rèn)提供細(xì)胞的操作人員已經(jīng)過培訓(xùn)，如適用，還應(yīng)有合格資質(zhì)；c) 如來源細(xì)胞是經(jīng)過采集獲得，應(yīng)確認(rèn)采集過程滿足細(xì)胞庫的質(zhì)量要求；

d) 如來源細(xì)胞是經(jīng)過制備獲得，應(yīng)確認(rèn)制備過程符合相關(guān)規(guī)范和細(xì)胞庫的質(zhì)量要求。

6.1.2 應(yīng)建立并向來源機(jī)構(gòu)明確細(xì)胞入庫的質(zhì)量要求，包括但不限于：

a) 對細(xì)胞自身的質(zhì)量要求；b) 對細(xì)胞樣品的份數(shù)要求；

c) 對采集記錄或制備記錄的要求；

d) 對細(xì)胞供體信息的要求；

e) 對細(xì)胞在采集或制備場所的臨時(shí)貯存條件的要求；

f) 對細(xì)胞的包裝和發(fā)運(yùn)的要求。

6.1.3 為保護(hù)供體權(quán)益，細(xì)胞庫在貯存細(xì)胞時(shí)，應(yīng)事先取得供體或其法定監(jiān)護(hù)人（或代表人）的同意和授權(quán)，并簽署知情同意書。細(xì)胞庫應(yīng)遵守倫理及法律要求保護(hù)供體的隱私。

6.1.4 為保證貯存細(xì)胞來源的可追溯性，細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)獲得并保管供體的健康調(diào)查資料。

6.2 細(xì)胞接收

6.2.1 應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的細(xì)胞接收室，進(jìn)行待接收細(xì)胞的檢查和取樣、待接收細(xì)胞附帶文件和記錄的檢查、賦予唯一性的標(biāo)識代碼、填寫接收記錄、暫時(shí)貯存等操作。

6.2.2 收到細(xì)胞后應(yīng)進(jìn)行待接收細(xì)胞的檢查，以確定其可接受性。檢查項(xiàng)目包括但不限于：

a) 細(xì)胞包裝物的外觀是否符合要求；

b) 細(xì)胞的標(biāo)識是否符合要求；

c) 細(xì)胞運(yùn)輸容器的完整性；

d) 采集或制備記錄的完整性；

e) 接收時(shí)細(xì)胞容器內(nèi)的溫度。

6.2.3 接收細(xì)胞時(shí)應(yīng)填寫接收記錄，內(nèi)容包括但不限于：

a) 細(xì)胞名稱；

b) 細(xì)胞來源機(jī)構(gòu)名稱；

c) 唯一性的標(biāo)識代碼；

d) 細(xì)胞采集或制備日期；

e) 細(xì)胞附帶的文件清單；

f) 檢查結(jié)果；

g) 檢查結(jié)論（合格、隔離或不合格等）；

h) 接收人員和復(fù)核人員的簽名；

i) 接收日期和時(shí)間；

j) 如適用，唯一性的供體標(biāo)識。

6.2.4 應(yīng)根據(jù)待接收細(xì)胞的運(yùn)輸條件和細(xì)胞貯存的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指定細(xì)胞的暫存條件。

6.2.5 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有異?；蛱厥馇闆r時(shí)，接收人員應(yīng)填寫記錄并及時(shí)通知質(zhì)量管理人員。

6.2.6 發(fā)現(xiàn)待接收細(xì)胞或其樣品未達(dá)到細(xì)胞庫的接收要求時(shí)，細(xì)胞庫應(yīng)以通知的方式告知相關(guān)的機(jī)構(gòu)或人員。如適用，細(xì)胞庫應(yīng)與有關(guān)機(jī)構(gòu)或人員簽署補(bǔ)充協(xié)議。

6.3 入庫放行

6.3.1 應(yīng)建立細(xì)胞隔離存放的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。未完成檢測、經(jīng)檢測合格或者經(jīng)檢測不合格的細(xì)胞應(yīng)分別存放在物理隔離的貯存罐或貯存區(qū)中，貯存條件不應(yīng)對細(xì)胞的質(zhì)量產(chǎn)生影響。

6.3.2 只有來源清楚、可追溯、經(jīng)檢驗(yàn)符合對應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞方可履行入庫程序。

6.3.3 履行入庫程序時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量管理部門審查該批細(xì)胞的批記錄；核對該批細(xì)胞的標(biāo)識、警示和說明材料以及其他相關(guān)管理記錄（如變更、偏差、控制記錄等），核實(shí)無誤后由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)入庫。

6.3.4 所有待入庫細(xì)胞應(yīng)同時(shí)提供符合細(xì)胞入庫要求的足夠份數(shù)的樣品，樣品（如細(xì)胞、組織、細(xì)胞懸液、血清、親屬樣品等）的成分和加工過程（如適用）應(yīng)和樣品對象完全一致。

7 細(xì)胞冷凍與深低溫保藏

7.1 冷凍

7.1.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞的種類、特性、數(shù)量、預(yù)定用途制定相應(yīng)的凍存液配方和細(xì)胞冷凍標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，經(jīng)過安全性和有效性驗(yàn)證后方可實(shí)施。

7.1.2 冷凍細(xì)胞所用的設(shè)備和容器應(yīng)無污染，并能長期耐受深低溫（如 -196 ℃）。

7.1.3 細(xì)胞冷凍前，操作人員應(yīng)核對細(xì)胞的標(biāo)識并記錄。

7.1.4 操作人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行深低溫冷凍標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測冷凍過程的溫度。

7.1.5 應(yīng)建立深低溫冷凍的可靠性考察，對冷凍后的細(xì)胞抽檢活率并記錄。

7.2 深低溫保藏

7.2.1 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的生物學(xué)特性和預(yù)定用途制定其深低溫保藏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

7.2.2 深低溫保藏的細(xì)胞應(yīng)貯存在 -150 ℃ 或更低溫度的液氮（液相或氣相）中。

7.2.3 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立貯存細(xì)胞的樣品保管的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.4 深低溫保藏的細(xì)胞應(yīng)賦予唯一性標(biāo)識，標(biāo)識（含識別代碼）應(yīng)經(jīng)過雙重確認(rèn)。

7.2.5 液氮深低溫保藏設(shè)備宜裝備：

a) 實(shí)時(shí)監(jiān)測裝置，監(jiān)測液氮保藏設(shè)備內(nèi)溫度和（或）液氮水平的裝置；

b) 遠(yuǎn)程自動(dòng)報(bào)警裝置，當(dāng)保藏條件發(fā)生異?；蛱厥馇闆r，可能導(dǎo)致貯存細(xì)胞出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)應(yīng)能自動(dòng)遠(yuǎn)程報(bào)警。

7.2.6 應(yīng)建立深低溫保藏區(qū)的巡查制度，應(yīng)至少每 24 小時(shí)安排專人檢查液氮保藏設(shè)備的溫度、壓力、密封性、液氮液面等安全性指標(biāo)，以及液氮保藏區(qū)的溫度、濕度、大氣壓力、氧氣分壓、電力供應(yīng)等指標(biāo)，并記錄。

7.2.7 應(yīng)確認(rèn)和驗(yàn)證貯存細(xì)胞的管理系統(tǒng)，貯存細(xì)胞及其樣品在貯存期間應(yīng)能被準(zhǔn)確查找到。

7.2.8 深低溫保藏細(xì)胞的記錄應(yīng)包括：

a) 唯一性的識別代碼；

b) 細(xì)胞名稱；

c) 所含各類細(xì)胞的數(shù)量（或濃度）；

d) 細(xì)胞活率；

e) 凍存液名稱；

f) 深低溫保藏的細(xì)胞和其相關(guān)樣品的保藏位置；

g) 深低溫保藏期間的溫度記錄。

7.2.9 應(yīng)根據(jù)冷凍工藝、保藏條件、保藏容器對深低溫保藏的細(xì)胞制定并執(zhí)行深低溫保藏穩(wěn)定性考察，出具深低溫保藏質(zhì)量報(bào)告。用于穩(wěn)定性考察的細(xì)胞，其冷凍工藝、保藏條件和保藏容器應(yīng)與待考察的貯存細(xì)胞相同，其考察結(jié)果應(yīng)具有代表性。

7.2.10 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察內(nèi)容至少應(yīng)包括考察樣品的活細(xì)胞得率和樣品容器的完整性，考察時(shí)間應(yīng)涵蓋保藏有效期，考察批次數(shù)應(yīng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。

7.2.11 應(yīng)對深低溫保藏穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)的不合格結(jié)果或異常趨勢進(jìn)行調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)實(shí)施質(zhì)量復(fù)查。

7.2.12 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察結(jié)果、調(diào)查結(jié)果和復(fù)查結(jié)果要有記錄和總結(jié)報(bào)告，由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核后存檔以備追溯。

7.2.13 應(yīng)建立貯存細(xì)胞達(dá)到指定的到期日期后審核貯存細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.14 可根據(jù)深低溫保藏穩(wěn)定性考察結(jié)果重新指定貯存細(xì)胞的到期日期，如適用，應(yīng)制定重新標(biāo)記貯存細(xì)胞到期日期的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.15 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的樣品的生物學(xué)特性和預(yù)定用途制定樣品保管的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.16 應(yīng)建立貯存細(xì)胞及其樣品處理的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，如適用，處理方式應(yīng)符合貯存協(xié)議中列出的要求。

8 細(xì)胞出庫

8.1 出庫批準(zhǔn)

8.1.1 應(yīng)建立并實(shí)施貯存細(xì)胞出庫的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

8.1.2 履行出庫程序前，應(yīng)由質(zhì)量管理部門對該批細(xì)胞相關(guān)資料進(jìn)行審核，審核內(nèi)容包括但不限于：

a) 應(yīng)雙重確認(rèn)待出庫細(xì)胞標(biāo)識的準(zhǔn)確性和完整度；

b) 應(yīng)審核待出庫細(xì)胞的出庫申請；

c) 應(yīng)審核待出庫細(xì)胞的批記錄、相關(guān)管理記錄（如深低溫保藏穩(wěn)定性的考察記錄、可能的變更、偏差、控制記錄等）、警示與說明材料（如適用）；

8.1.3 審核合格后應(yīng)出具審核合格結(jié)論并由審核人員簽名。

8.1.4 審核合格后應(yīng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)出庫。

8.1.5 依據(jù)供體篩選或其他檢驗(yàn)結(jié)果，如果發(fā)現(xiàn)待出庫細(xì)胞有可能影響受者的健康或細(xì)胞的預(yù)期效果，應(yīng)先通知申請方，獲得知情同意書后方可批準(zhǔn)出庫。

8.1.6 細(xì)胞出庫后如需繼續(xù)保管樣品，應(yīng)明確規(guī)定樣品的繼續(xù)保管時(shí)間并通知出庫細(xì)胞的接收機(jī)構(gòu)或人員。

8.1.7 細(xì)胞出庫后應(yīng)獨(dú)立包裝在唯一性標(biāo)識的容器中。應(yīng)雙重確認(rèn)該容器標(biāo)識的準(zhǔn)確性。

8.1.8 如實(shí)行細(xì)胞庫的分級管理，從某一級別細(xì)胞庫移出的細(xì)胞無論是否打開，不可返回同一級別細(xì)胞庫再次貯存。

8.2 復(fù)蘇

8.2.1 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的種類、數(shù)量、凍存方式、預(yù)定用途制定相應(yīng)的復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

8.2.2 應(yīng)按照復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程建立并實(shí)施貯存細(xì)胞和（或）樣品的復(fù)蘇，復(fù)蘇過程中應(yīng)保證細(xì)胞或樣品的密封性，不能造成泄漏、污染或混淆。

8.2.3 復(fù)蘇操作的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行日常清潔和定期消毒，并填寫記錄。

8.3 轉(zhuǎn)移和運(yùn)輸

8.3.1 向其他機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移細(xì)胞前，應(yīng)和接收機(jī)構(gòu)根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和接收后暫存的質(zhì)量要求建立協(xié)議，并在協(xié)議規(guī)定的溫度下進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

8.3.2 需要長時(shí)間冷凍轉(zhuǎn)移的細(xì)胞應(yīng)在轉(zhuǎn)移容器上裝備實(shí)時(shí)溫度檢測和記錄裝置。

8.3.3 需要以液氮為冷媒的轉(zhuǎn)移，應(yīng)派專業(yè)人員押運(yùn)。

8.3.4 應(yīng)采用合適的轉(zhuǎn)移容器和包裝方法以滿足細(xì)胞轉(zhuǎn)移的質(zhì)量要求。轉(zhuǎn)移容器的質(zhì)量應(yīng)定期檢驗(yàn)以確認(rèn)其在預(yù)期的轉(zhuǎn)移時(shí)間內(nèi)能將內(nèi)部溫度保持在要求的范圍內(nèi)。

8.3.5 應(yīng)對轉(zhuǎn)移的細(xì)胞及其容器做出正確的標(biāo)識，在轉(zhuǎn)移和運(yùn)輸過程中標(biāo)識應(yīng)保持準(zhǔn)確性、完整性和可識別性。

8.3.6 轉(zhuǎn)移和運(yùn)輸中的交接環(huán)節(jié)應(yīng)有記錄。

8.3.7 細(xì)胞在向同一細(xì)胞庫的其他部門轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)確保細(xì)胞的說明文件和記錄可被立刻查閱和確認(rèn)。

8.3.8 細(xì)胞在向其他的非細(xì)胞庫轉(zhuǎn)移時(shí)，細(xì)胞的說明文件和信息記錄應(yīng)與細(xì)胞一起轉(zhuǎn)移。

8.3.9 細(xì)胞在向其他的細(xì)胞庫轉(zhuǎn)移時(shí)，原細(xì)胞庫應(yīng)同時(shí)移交所轉(zhuǎn)移細(xì)胞的全部檔案。原細(xì)胞庫應(yīng)繼續(xù)保留該檔案的復(fù)印件。接收該轉(zhuǎn)移細(xì)胞的細(xì)胞庫應(yīng)妥善保管所接收細(xì)胞的所有檔案。

9 標(biāo)識管理與追溯

9.1 應(yīng)為貯存細(xì)胞、樣品、設(shè)備、物料、保藏容器、文件與記錄、可能的供體或受者等建立唯一性標(biāo)識，以便追溯。

9.2 標(biāo)識應(yīng)使用數(shù)字、字母、條形碼或二維碼格式，應(yīng)不可被遮擋、改動(dòng)或刪除。由地方或（和）國家政府批準(zhǔn)或許可的貯存細(xì)胞應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)或許可的條款進(jìn)行標(biāo)識。

9.3 應(yīng)建立并實(shí)施標(biāo)識的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，規(guī)程應(yīng)至少涵蓋以下方面：

a) 貯存細(xì)胞的標(biāo)識模板的設(shè)計(jì)、獲取和管理；

b) 驗(yàn)證標(biāo)識已滿足細(xì)胞庫的質(zhì)量管理要求（包括對特定病原體檢測陽性或其他特殊情況的貯存細(xì)胞的額外標(biāo)識要求）；

c) 使用前對標(biāo)識的鑒定、審核和批準(zhǔn)；

d) 標(biāo)識使用時(shí)的現(xiàn)場確認(rèn)；

e) 標(biāo)識的管理（包括使用、存放和廢棄等）。

9.4 應(yīng)至少在以下時(shí)間點(diǎn)核實(shí)標(biāo)識：

a) 接收細(xì)胞時(shí)；

b) 在細(xì)胞庫內(nèi)部將貯存細(xì)胞轉(zhuǎn)移到不同的位置，或者對貯存細(xì)胞的樣品進(jìn)行類似操作時(shí)；

c) 審查入庫申請和入庫放行時(shí)；

d) 審查出庫申請和批準(zhǔn)出庫時(shí)。

9.5 應(yīng)建立并實(shí)施對貯存細(xì)胞及其樣品進(jìn)行追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

9.6 追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程應(yīng)保證每一份貯存細(xì)胞及其所有樣品在最初來源和最終處理（出庫、制備或廢棄等）之間的所有步驟的可識別性和可追溯性。追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程還應(yīng)能滿足正向和反向的追溯需要。