李佳綜述，格日力審校

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院高原醫(yī)學(xué)研究中心；青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實驗室； 青?！q他聯(lián)合重點(diǎn)實驗室，青海 西寧 810001)

白色脂肪棕色化的調(diào)控因素及其潛在治療*

李佳綜述，格日力◎?qū)徯?/p>

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院高原醫(yī)學(xué)研究中心；青海省高原醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)實驗室； 青?！q他聯(lián)合重點(diǎn)實驗室，青海 西寧 810001)

高原物種完好適應(yīng)高原低壓、低氧、寒冷極端環(huán)境的能量代謝機(jī)制是怎樣的，他們?nèi)绾卧诤涞臓顟B(tài)下避免低體溫?fù)p傷研究作為高原醫(yī)學(xué)研究的一個熱點(diǎn)問題得到關(guān)注。近年來，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過寒冷刺激，人或動物的棕色脂肪被激活，并誘導(dǎo)白色脂肪發(fā)生“棕色化”反應(yīng)，從而有效調(diào)節(jié)體溫[1]，改善糖脂代謝，保持機(jī)體能量平衡。目前國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)很多與白色脂肪棕色化有關(guān)的信號通路及多種參與調(diào)控棕色化的因素，但機(jī)制并不十分明確。哺乳動物有兩種類型的脂肪組織，即白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)[2]。WAT主要是儲存過剩的能量以及分泌瘦素、脂聯(lián)素等內(nèi)分泌因子[3]，脂肪細(xì)胞分泌的激素和細(xì)胞因子對糖代謝、脂代謝都有重要意義[4]。BAT的主要功能是產(chǎn)熱及保持機(jī)體能量平衡，其通過解耦聯(lián)蛋白-1(UCP-1)解耦聯(lián)線粒體氧化呼吸過程中三磷酸腺苷(ATP)的合成，使ATP轉(zhuǎn)換成熱能[5]，最終以非顫抖性產(chǎn)熱的方式釋放能量[6]，從而起到保暖及保持機(jī)體能量代謝平衡的作用[7]。因此，研究參與白色脂肪“棕色化”的因素具有重要意義。本文將從白色脂肪棕色化的含義、調(diào)控因素及其潛在治療作一綜述。

1 脂肪組織及白色脂肪棕色化

1.1 脂肪組織

1.1.1 白色脂肪組織

WAT主要分布在腹股溝區(qū)、腰腹部和下肢等。脂肪組織脂滴大，線粒體含量少。其主要功能是提供長時間的代謝燃料，在人們從事勞動活動時及時補(bǔ)給；在需要能量補(bǔ)充，或沒有能量攝取的情況下，經(jīng)儲存的甘油三酯釋放脂肪酸，通過脂肪酸氧化維持組織能量平衡[8，9]。WAT在機(jī)體主要有兩種存在形式：即內(nèi)臟WAT(vWAT)和皮下WAT(scWAT)[10]，二者都具有儲存脂滴、分泌激素、強(qiáng)化免疫及支撐周圍組織的作用。多項研究證實皮下白色脂肪的積累可以改善胰島素敏感性及減少2型糖尿病的危險因素，而內(nèi)臟脂肪的增加更容易導(dǎo)致2型糖尿病和心血管并發(fā)癥[11]。

1.1.2 棕色脂肪組織

BAT主要分布在肩胛區(qū)、頸部、外周血管區(qū)、腎周和心外膜等。與WAT不同的是，其主要功能是產(chǎn)熱。BAT幾乎存在于所有哺乳動物體內(nèi)[12，13]。其產(chǎn)熱功能是新生哺乳動物和嬰兒對寒冷刺激的一種天然防護(hù)。BAT不僅具備天然的抗低溫作用，還可以通過解耦連線粒體ATP的合成調(diào)節(jié)質(zhì)子梯度。許多研究表明，寒冷刺激或飲食介導(dǎo)促使UCP-1表達(dá)，用以調(diào)節(jié)能量平衡，包括增加葡糖糖和自由脂肪酸氧化，導(dǎo)致產(chǎn)熱增加，保護(hù)機(jī)體對抗低溫環(huán)境[14，15]。BAT由許多小的脂滴組成，含有大量線粒體[16，17]。以甘油三酯形式儲存在脂滴里的能量易于快速水解和脂肪酸氧化[18]。BAT前體細(xì)胞來源于與肌細(xì)胞同源的Myf5陽性細(xì)胞[19]，與肌細(xì)胞不同的是，BAT在生長發(fā)育的過程中表達(dá)PRDM16(含PR結(jié)構(gòu)域的蛋白16)和BMP7(骨形成蛋白7)，這兩種轉(zhuǎn)錄因子促使它們成為成熟的棕色脂肪細(xì)胞[20]。近年來發(fā)現(xiàn)BAT也存在于成年人體內(nèi)，而且可以顯著降低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，其大量的血管分布利于機(jī)體產(chǎn)熱和甘油三酯代謝，對體重有顯著的影響，并調(diào)節(jié)代謝平衡[21，22]。當(dāng)寒冷感知信號神經(jīng)元傳遞到下丘腦視交叉前區(qū)時，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，刺激UCP-1表達(dá)和激活BAT。

1.2 白色脂肪棕色化

米色脂肪組織，即白色脂肪發(fā)生“棕色化”，這類脂肪細(xì)胞是介于白色脂肪和棕色脂肪細(xì)胞中間狀態(tài)的脂肪細(xì)胞，其來源于WAT本身。棕色變的白色脂肪具有與棕色脂肪相似的生理功能，即增加產(chǎn)熱，保護(hù)機(jī)體在寒冷環(huán)境下避免低體溫?fù)p傷以及改善機(jī)體代謝平衡。WAT中出現(xiàn)BAT揭示了“棕色化”的真正含義。眾所周知，不管是皮下白色脂肪還是內(nèi)臟白色脂肪的過度增加都會發(fā)展為2型糖尿病和肥胖，從而導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。所以，BAT和白色脂肪棕色化對人體及哺乳動物是十分有利的。因此，探明調(diào)控白色脂肪棕色化的因素具有深遠(yuǎn)意義。

2 影響棕色化的因素

自從20世紀(jì)科學(xué)家們開始聚焦于“棕色化”以來，這一領(lǐng)域重要的標(biāo)志性研究就是對寒冷暴露的人和動物的研究。許多類似模型的研究都顯著表明，人類BAT的激活是在極度寒冷的條件下通過刺激交感神經(jīng)誘導(dǎo)的[23]。然而，也有一些觀點(diǎn)認(rèn)為不僅僅是交感神經(jīng)系統(tǒng)起作用，還有一些神經(jīng)遞質(zhì)的影響?？v觀所有研究，調(diào)控UCP-1基因產(chǎn)熱的條件不僅有寒冷暴露或交感神經(jīng)激活，還包括低氧、運(yùn)動、飲食以及激素刺激[24]。通過這些調(diào)節(jié)因子，我們找到了一些調(diào)節(jié)棕色化過程的信號通路，包括過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子-1(PGC-1a)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ[25])、PRDM16[26]，活化轉(zhuǎn)錄因子2(ATF2)，以及TFAM(線粒體轉(zhuǎn)錄因子A)等信號途徑。此外，其他轉(zhuǎn)錄和共調(diào)節(jié)因子包括鳶尾素(IRISIN)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF21)[27，28]，離子電位通道V型蛋白-4(TRPV4)以及一些微小RNA(microRNAs)[29]。

2.1 環(huán)境因素

2.1.1 寒冷

寒冷環(huán)境刺激BAT的激活和招募[30]，不僅促進(jìn)BAT增殖，而且使WAT發(fā)生棕色化改變。這是由于寒冷刺激外周感覺神經(jīng)元的瞬時感受器電位(TRP)，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，通過PKA/p38-MAPK信號通路激活BAT。這些信號通路還可通過轉(zhuǎn)錄因子PGC1α、CREB以及ATF2激活UCP-1的表達(dá)。目前，研究者主要著眼于去甲腎上腺素和β-腎上腺素激動劑對BAT的作用，卻忽略了交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末端除了釋放去甲腎上腺素，還釋放一些神經(jīng)遞質(zhì)，它們也會對BAT的功能起到一定的調(diào)節(jié)作用。此外，寒冷刺激可誘導(dǎo)白色脂肪和BAT中的巨噬細(xì)胞分泌兒茶酚胺，進(jìn)而增加能量代謝。因此，寒冷對白色脂肪棕色化的作用受多種因素調(diào)控，明確這些因素的調(diào)控機(jī)理具有重要意義。

2.1.2 低氧

PPARγ在調(diào)節(jié)WAT和BAT的分化過程中有不可替代的作用。臨床上PPARγ的作用主要表現(xiàn)在它的激動劑促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)，尤其是在治療胰島素抵抗和2型糖尿病方面具有顯著療效[31]。Ohno[32]等在他們的研究中發(fā)現(xiàn)完全PPAR受體激動劑， 例如羅格列酮，可以結(jié)合和穩(wěn)定PPARγ配體結(jié)合域，促使PRDM16[33]的積累。PRDM16對皮下白色脂肪細(xì)胞棕色化有關(guān)鍵作用。PGC-1α是參與調(diào)控機(jī)體糖脂代謝、線粒體發(fā)生、適應(yīng)性產(chǎn)熱等生理過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄共激活分子。有研究發(fā)現(xiàn)，低氧暴露下，PGC-1α表達(dá)增加，與PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促進(jìn)WAT與BAT轉(zhuǎn)化[34]，與常氧下“白色脂肪棕色化”[35]作用效果一致。低氧刺激可通過代償激活一系列細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，促使機(jī)體不同組織PGC-1α表達(dá)及介導(dǎo)細(xì)胞信號通路，進(jìn)而改善機(jī)體能量代謝體系。有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動過程中，缺氧可誘導(dǎo)骨骼肌中PGC-1α表達(dá)，表明缺氧刺激可促使PGC-1α調(diào)節(jié)氧化代謝[36]。但目前對此研究甚少。Yin等[37]構(gòu)建大鼠新生兒缺氧缺血性腦損傷模型中，分別于6 h和24 h檢測大鼠神經(jīng)線粒體基因和PGC-1α的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)線粒體基因表達(dá)增加，而PGC-1α表達(dá)未曾發(fā)生變化。Lu等[38]對3T3-L1脂肪細(xì)胞進(jìn)行4 h/d短暫性低氧處理，發(fā)現(xiàn)短暫性低氧可通過AMPK及其相關(guān)基因(如PGC-1α、PPARγ、GLUT1等)重組脂肪細(xì)胞分化，增強(qiáng)其胰島素敏感性。在低氧刺激下，PGC-1α調(diào)控脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱、線粒體生成、糖脂代謝，以及在脂肪細(xì)胞分化過程發(fā)揮重要作用[39]。隨著肥胖人群的增多，低氧刺激白色脂肪“棕色化”有望成為干預(yù)肥胖的靶向措施[40]。目前由于低氧刺激對機(jī)體PGC-1α調(diào)控作用的研究較少，而且很多研究結(jié)果存在爭議，甚至有研究者認(rèn)為低氧抑制白色脂肪棕色化通路。有研究結(jié)果證實，脂肪組織HIF-1α通過抑制BAT作用導(dǎo)致肥胖的發(fā)生[41]。筆者認(rèn)為產(chǎn)生這些分歧的原因可能與實驗的設(shè)計和低氧時間、低氧濃度及海拔等因素有關(guān)。因此，尚需進(jìn)一步研究與探討其作用機(jī)制，以探明PGC-1α與HIF-1α間如何作用，進(jìn)而影響機(jī)體糖脂代謝、線粒體生成、脂肪酸氧化。

2.2 運(yùn)動

運(yùn)動不僅促進(jìn)棕色化進(jìn)程，還能改善身體機(jī)能。研究表明運(yùn)動增加與代謝密切相關(guān)蛋白GLUT4和PGC-1a的表達(dá)，運(yùn)動期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活可以促進(jìn)兒茶酚胺的釋放。因此，β-腎上腺受體激動劑可以促進(jìn)UCP-1在急性(脂質(zhì)分解)和慢性(線粒體合成、WAT棕色化)狀態(tài)下的激活[42]。Stanford[43]等人認(rèn)為，運(yùn)動對白色脂肪的改變意義重大，包括增加線粒體合成基因的表達(dá)及線粒體活性，促進(jìn)皮下白色脂肪棕色化以及改變WAT脂肪因子特性。另一些研究表明，人和嚙齒類動物在運(yùn)動過程中骨骼肌產(chǎn)生的許多肌細(xì)胞因子，包括肌抑素、β-氨基異丁酸也可以促進(jìn)棕色化進(jìn)程。一項針對人的初步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周的運(yùn)動訓(xùn)練，骨骼肌PGC1a和Fndc5 mRNA的表達(dá)增加，同時血漿IRISIN濃度降低。他們發(fā)現(xiàn)長時運(yùn)動對棕色化基因影響很小，而且并未發(fā)現(xiàn)IRISIN水平與皮下脂肪組織UCP1 mRNA的含量有何關(guān)聯(lián)[44]。因此，IRISIN是否能促進(jìn)人白色脂肪棕色化仍有許多爭議[45，46]。

2.3 營養(yǎng)素

2.3.1 辣椒素

辣椒素是辣椒屬植物中的一種生物堿，其主要引發(fā)辣椒的燒灼感，很久之前就被證實可以誘導(dǎo)白色脂肪棕色化。辣椒素誘導(dǎo)棕色化的機(jī)制最近才被Baskaran等闡明[47]。他們的研究發(fā)現(xiàn)通過給高脂誘導(dǎo)飲食的小鼠補(bǔ)充辣椒素后，在不減少食物攝取的條件下可以控制體重增長。這種作用是通過過表達(dá)瞬時受體電位陽離子通道(TRPV1)實現(xiàn)的，TRPV1的表達(dá)在給予高脂飲食后通常下調(diào)[48]。另一項體外實驗證實，辣椒素可以刺激鈣離子進(jìn)入皮下脂肪細(xì)胞內(nèi)表達(dá)TRPV1。鈣離子首先激活鈣離子依賴的蛋白激酶Ⅱ，進(jìn)而激活A(yù)MPK通路，促進(jìn)脂肪分解。

2.3.2 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸也是促進(jìn)棕色化的重要因素。近年來的研究表明，γ-氨基丁酸不僅具有潛在的抗氧化作用，還可以調(diào)節(jié)高血糖血癥，但作用機(jī)理不清楚[49]。Xie[50]等使用不同的γ-氨基丁酸補(bǔ)充劑，應(yīng)用不同的計量對高脂飲食的小鼠做了許多的類似的實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用γ-氨基丁酸治療后，在不同程度上促進(jìn)肌肉氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致高脂飲食小鼠的自由氨基酸紊亂，這可能是導(dǎo)致血糖快速降低的原因。當(dāng)然，研究者建議一定要注意控制γ-氨基丁酸的計量，尤其是應(yīng)用在抵抗肥胖時。然而，Braun[51]等認(rèn)為γ-氨基丁酸通過活化γ-氨基丁酸受體，減少胰島素的胞外分泌起作用。Nakamura[52]等的實驗證實，γ-氨基丁酸受體-1B亞基可以作為與生活方式相關(guān)疾病治療的靶向干預(yù)措施，他們發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸受體-1B亞基在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)十分普遍，且最初是在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)瘦素的表達(dá)。筆者認(rèn)為，產(chǎn)生這些差異結(jié)果可能與實驗的設(shè)計和γ-氨基丁酸的給藥方式、給藥劑量以及物種的反應(yīng)有關(guān)。因此，尚需尋找標(biāo)準(zhǔn)化的實驗方案，用以探討γ-氨基丁酸在調(diào)控白色脂肪棕色化過程的作用機(jī)理。

2.3.3 β-氨基異丁酸

Roberts[53]首次證明β-氨基異丁酸是一種新型的小型細(xì)胞因子，是由PGC-1α調(diào)節(jié)的，能夠增加棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)。他們提出新的假設(shè)，即β-氨基異丁酸在人類多潛能造血干細(xì)胞(Hphsc)分化為成熟的白色脂肪細(xì)胞中是否能誘導(dǎo)棕色化反應(yīng)。結(jié)果證實，β-氨基異丁酸能在Hphsc分化為白色脂肪細(xì)胞過程中促進(jìn)棕色化基因表達(dá)，并增加線粒體活性。給予β-氨基異丁酸治療后，通過PPARγ信號通路促進(jìn)UCP-1表達(dá)增加的機(jī)制尚未明確。同時，熒光定量PCR的結(jié)果顯示，在腹股溝區(qū)白色組織中，棕色脂肪特異性基因UCP-1、CIDEA高表達(dá)，而且經(jīng)過β-氨基異丁酸治療后PGC-1a和細(xì)胞色素酶C也出現(xiàn)高表達(dá)。這些結(jié)果證明，β-氨基異丁酸可以在體內(nèi)誘導(dǎo)增加棕色或米色脂肪細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。綜上所述，β-氨基異丁酸是非腎上腺受體激活條件下誘導(dǎo)WAT棕色化的新型的小分子物質(zhì)。

另一個新的發(fā)現(xiàn)就是β-氨基異丁酸對糖尿病的作用。Shi[54]等的研究表明，口服β-氨基異丁酸減輕高質(zhì)飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力，凋亡和糖脂代謝紊亂，是通過AMPK信號通路調(diào)控。這些結(jié)果證實，β-氨基異丁酸對2型糖尿病及其他代謝性疾病靶點(diǎn)是通過有效減輕肝臟線粒體壓力和糖、脂代謝實現(xiàn)的。然而，Jung[55]等報道β-氨基異丁酸減輕胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)，以及誘導(dǎo)脂肪酸氧化是通過骨骼肌AMPK-PPARγ信號通路實現(xiàn)的。筆者認(rèn)為，產(chǎn)生這種差異的原因可能與實驗設(shè)計、給藥途徑及個體敏感性有關(guān)。

2.4 內(nèi)源性調(diào)控因子

2.4.1 肌肉素

肌肉素[56]是骨骼肌在運(yùn)動后產(chǎn)生的一種被稱為運(yùn)動因子的肽類，可以在血液中檢測到[57]。同時被認(rèn)為是骨骼肌特有的因子，能促進(jìn)骨骼肌線粒體合成以及保持運(yùn)動持久性。Liu[58]等發(fā)現(xiàn)肌肉素可以減少骨骼肌葡萄糖的攝入，這種作用是通過抑制Akt/PKB信號通路實現(xiàn)的。同時他們提出當(dāng)暴露在肌肉素狀態(tài)時，PPARγ和肝臟X受體a[59](LXRa)也可以導(dǎo)致骨骼肌對葡萄糖的攝入減少。Nishizawa也有同樣的發(fā)現(xiàn)[60]。因此認(rèn)為，肌肉素對線粒體合成和PPARγ調(diào)節(jié)的作用暗示它可能有促進(jìn)棕色化反應(yīng)的作用。

2.4.2 鳶尾素

在過去的許多年里，鳶尾素[61](一種由FNDC5[62]蛋白分泌的激素)引起了廣泛關(guān)注，認(rèn)為它也是促進(jìn)棕色化過程的一個因子。運(yùn)動使鳶尾素釋放入血，通過表達(dá)UCP-1促進(jìn)棕色化。給小鼠注射含鳶尾素微粒的腺病毒時，UCP-1基因高表達(dá)，從而增加產(chǎn)熱和改善肥胖和糖穩(wěn)態(tài)[63]。然而，關(guān)于人類鳶尾素的起源、調(diào)節(jié)和作用仍有許多爭議。Kurdiova[64]等針對FNDC5基因和鳶尾素蛋白做了兩項臨床研究：一項研究是關(guān)于藥物對2型糖尿病患者的治療，另一項研究是運(yùn)動對久坐、超重或肥胖個體的影響。根據(jù)這兩項研究，他們得出如下結(jié)論，首先，臨床研究與細(xì)胞培養(yǎng)都證實了糖尿病患者體內(nèi)Fndc5/IRISIN減少，但體外培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞未發(fā)生變化。這一結(jié)果揭示：有許多與糖尿病相關(guān)的因素調(diào)節(jié)體內(nèi)Fndc5/IRISIN的水平；其次，許多導(dǎo)致糖尿病的因素，包括高血糖癥、高甘油三脂血癥和內(nèi)臟性肥胖，以及肌細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積均與脂肪組織FNDC5和循環(huán)中鳶尾素水平負(fù)相關(guān)。同時體外模擬糖尿病，給予肌細(xì)胞棕櫚酸脂和葡萄糖可以降低FNDC5的表達(dá)。當(dāng)然，鳶尾素活性與肌細(xì)胞質(zhì)量，肌肉收縮能力和代謝狀態(tài)有關(guān)[65]。同時，肌生成抑制蛋白和瘦素對鳶尾素誘導(dǎo)的棕色化的調(diào)控也呈現(xiàn)出負(fù)向調(diào)控作用。

2.4.3 甲狀腺激素

甲狀腺素調(diào)節(jié)UCP-1的合成不依賴于腎上腺素刺激，但甲狀腺激素和腎上腺素的信號通路相互關(guān)聯(lián)，并以一種協(xié)同合作的方式存在[66]。甲狀腺激素(T3)可直接誘導(dǎo)線粒體的生物活性和ucp-1的表達(dá)。T3主要通過甲狀腺分泌，脂肪細(xì)胞可以通過DIO2使T4向T3轉(zhuǎn)化。DIO2是通過腎上腺素刺激激活，并且易被其底物T4抑制[67]，在甲狀腺功能減低時抑制腎上腺素對BAT的作用，而甲狀腺功能亢進(jìn)則增加腎上腺素對BAT的作用[68]。脂肪細(xì)胞有兩種T3核受體，即TRα和TRβ，后者可以刺激ucp-1的表達(dá)，且與脂肪細(xì)胞內(nèi)T3濃度成正比。甲狀腺激素作為一種交感神經(jīng)系統(tǒng)激動劑，在中樞水平誘導(dǎo)ucp-1的表達(dá)[69]。

2.5 微小核糖核酸

微小核糖核酸(MicroRNAs)是一類僅有18～25個核苷酸的小RNA，是促進(jìn)白色脂肪棕色化的重要影響因素。Zheng[70]等在他們的研究中證實了microRNAs在促進(jìn)白色脂肪棕色化，尤其是附睪白色脂肪棕色化過程中的重要作用。他們的研究揭示了對UCP-1具有潛在靶向作用的microRNAs miR-9 和miR-338-3p，在促進(jìn)附睪脂肪組織棕色化的進(jìn)程中起重要作用，這種作用是通過對UCP-1基因的轉(zhuǎn)錄后抑制發(fā)揮作用的[71]。Liu等研究表明miR-133a抑制白色脂肪棕色化，且負(fù)向調(diào)節(jié)PRDM16。根據(jù)這些研究，他們發(fā)現(xiàn)miR-133a敲除小鼠存在特殊的代謝表型，包括誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，改善糖代謝，增加胰島素敏感性[72]。同樣，另一個研究小組的研究暗示miR-34a對肥胖相關(guān)的代謝紊亂可提供有效治療，尤其是抑制miR-34a的表達(dá)可增加UCP-1在所有脂肪組織的表達(dá)。這一作用是通過下調(diào)miR-34a改善肝臟FGF21信號通路和脂質(zhì)氧化[73]。另一個對肥胖和2型糖尿病起作用的microRNA是miR-155，盡管這項研究尚處于初級階段，但對小鼠的研究表明，減少50%的miR-155，可以增加米色脂肪細(xì)胞的招募和BAT的分化。所以，減少miR-155的表達(dá)可能是治療代謝紊亂的又一措施[74]。因為microRNA是一個大家族，目前只有小部分microRNA在代謝領(lǐng)域的作用被證實。例如miR-196a、miR-26和miR-30在肥胖和2型糖尿病等復(fù)雜疾病中起正向調(diào)控作用，而miR-155、miR-133、miR-27b和miR-34則起負(fù)向調(diào)控作用[75，76]。因此，需要設(shè)計更加完整的實驗，探討和發(fā)現(xiàn)更多調(diào)控白色脂肪棕色化的microRNA。

3 脂肪組織在代謝性疾病中的作用

現(xiàn)代社會的一些生活方式，包括久坐、高熱量飲食、缺乏運(yùn)動等很容易導(dǎo)致肥胖和一些代謝性疾病的發(fā)生，包括2型糖尿病、胰島素抵抗、血脂紊亂、心臟病以及癌癥等[77]。改變生活習(xí)慣是代謝紊亂病人最迫切的需求，但這很難付諸實踐，且只有少數(shù)人能做到。因此，在過去的很長時間里，研究者們投入了大量的精力和物力來尋找肥胖及相關(guān)性疾病潛在的治療方案。然而，現(xiàn)在的許多研究表明，解決這一問題的關(guān)鍵可能是脂肪組織本身。迄今為止，已有大量研究正著眼于BAT如何干預(yù)以及以哪種方式干預(yù)肥胖和2型糖尿病。盡管棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞都有產(chǎn)熱作用，但他們?nèi)杂性S多不同之處。當(dāng)然，它們也有許多相似的地方，比如都含有在激活后具有產(chǎn)熱功能的UCP-1蛋白。UCP-1基因激活后解耦連呼吸鏈中合成三磷酸腺苷的電子傳遞鏈，以能量釋放的方式產(chǎn)熱[78]。所以，超重的病人在寒冷刺激后能更好地激活BAT是容易理解的，而且這也更加證明其能逆轉(zhuǎn)BMI。許多研究證實對于極度肥胖的病人，其BAT的分布和激活程度很低，但是通過外科手術(shù)干預(yù)以后，BAT的活性也隨之增加[79]。一項研究表明，在環(huán)境溫度處于14 ℃～15 ℃的寒冷條件下暴露10天的8名患有2型糖尿病患者的外周胰島素敏感度增加43%[80]。最近一項針對小鼠的研究也表明，寒冷暴露可以改善糖尿病小鼠肝臟X受體激動劑抗糖尿病的作用。這項研究表明，通過寒冷刺激FGF21、IRISIN以及神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4(Nrg4)等促進(jìn)白色脂肪棕色化可能是干預(yù)胰島素依賴型糖尿病的有效措施[81]。同樣，有研究團(tuán)隊證實了FGF21在促進(jìn)棕色化進(jìn)程中的重要性，他們詳細(xì)地闡明了FGF21調(diào)節(jié)慢性適應(yīng)性產(chǎn)熱是通過增加產(chǎn)熱基因的轉(zhuǎn)錄以及增強(qiáng)棕色化脂肪的產(chǎn)熱能力實現(xiàn)[82]。上個世紀(jì)，科學(xué)家們通過應(yīng)用化學(xué)解偶聯(lián)劑2，4-二硝基酚模擬UCP-1的作用，當(dāng)給予高劑量時，造成了幾乎所有細(xì)胞不規(guī)律的解耦連呼吸，結(jié)果導(dǎo)致許多不良后果，包括低體溫和死亡。因此，探索和發(fā)現(xiàn)無副作用的白色脂肪棕色化進(jìn)程任重道遠(yuǎn)。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，交感神經(jīng)激活不是活化BAT的唯一因素，還有許多潛在的新因素促進(jìn)棕色化反應(yīng)。然而，它們的作用機(jī)制尚不清楚，同時我們或許會發(fā)現(xiàn)這些研究對人體并不像對嚙齒類動物那樣有效。因此，21世紀(jì)的任務(wù)就是要在BAT的指引下發(fā)現(xiàn)更多器官可能的分泌功能。盡管我們已經(jīng)明確以上許多因素都可以促進(jìn)白色脂肪棕色化，然而，尋找有效干預(yù)措施仍是一個大問題。在未來的研究道路上，隨著對影響棕色化因素的深入研究，去發(fā)現(xiàn)更加有效的分子，減少其他因素的干擾是一項重要工作。最終通過增加BAT的招募以及誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，有效實現(xiàn)白色脂肪棕色化。

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※：國家自然科學(xué)基金項目(31571231)；◎：通信作者，博導(dǎo)，教授，geriligao@hotmail.com 李佳(1987～)，女，漢族，湖北籍，2015級內(nèi)科學(xué)博士研究生

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10.13452/j.cnki.jqmc.2017.02.011

2017-01-02