涂艷陽，李 倩，張永生，成迎端，王 欣，楊宏偉

（第四軍醫(yī)大學:1唐都醫(yī)院實驗外科，2唐都醫(yī)院，陜西西安710038；3賽福地，美國新澤西08902；4哈佛醫(yī)學院神經(jīng)外科，美國波士頓02115）

溶瘤病毒的腫瘤免疫治療研究進展

涂艷陽1，李 倩1，張永生2，成迎端3，王 欣4，楊宏偉4

（第四軍醫(yī)大學:1唐都醫(yī)院實驗外科，2唐都醫(yī)院，陜西西安710038；3賽福地，美國新澤西08902；4哈佛醫(yī)學院神經(jīng)外科，美國波士頓02115）

溶瘤病毒作為一種新的腫瘤治療制劑，通過病毒對腫瘤細胞的殺傷作用和誘導全身性抗腫瘤免疫反應兩種作用機制引發(fā)抗腫瘤免疫反應.其具體的分子機制尚不明確，但可能由病毒在腫瘤細胞中的復制增殖而誘導細胞死亡、與腫瘤細胞抗病毒元件的相互作用、促進內在自發(fā)的或適應性抗腫瘤免疫反應等多種作用因素參與.本文綜述了溶瘤病毒作為抗腫瘤治療劑的免疫治療原理、基因編輯提高溶瘤病毒的治療效力及其臨床應用.

溶瘤病毒；腫瘤細胞；免疫治療

0 引言

溶瘤病毒是基于天然或基因工程改造的病毒，能夠特異性地在腫瘤細胞中復制并殺傷腫瘤細胞.溶瘤病毒的這一腫瘤選擇性復制特性距首次發(fā)現(xiàn)已有一個多世紀.近年來溶瘤病毒在臨床試驗中顯示出良好的治療療效，使其再次成為一個研究熱點［1］.近期，一種經(jīng)工程改造的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的1型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1，HSV-1）在晚期黑素瘤患者中完成了Ⅲ期臨床試驗并顯示出較好的持久反應率［1］.該病毒由安進公司（Amgen）命名為T-Vec，是首個獲美國FDA批準用于腫瘤治療的溶瘤病毒免疫治療制劑.

病毒感染結果具有多樣性，這取決于病毒編碼基因的致病性、病毒與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用以及病毒復制或誘導潛伏感染的能力差異.與常規(guī)病毒疫苗不同的是，溶瘤病毒能夠在瘤灶原位直接感染，溶解腫瘤細胞.此外，溶瘤病毒不需借助腫瘤細胞死亡裂解釋放的特定腫瘤相關抗原而發(fā)揮作用，而且病毒能提供額外的“危險信號”促進有效的抗腫瘤免疫反應.溶瘤病毒通過兩種不同的途徑發(fā)揮抗腫瘤活性.其一，在腫瘤細胞中選擇性復制擴增，導致腫瘤細胞直接溶解；其二，誘導全身性抗腫瘤免疫.這兩種抗腫瘤機制的比重與腫瘤細胞的類型、病毒的特性以及病毒與腫瘤微環(huán)境、宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用密切相關.

溶瘤病毒誘導的免疫反應是一把雙刃劍.一方面，在病毒感染活躍期通過腫瘤抗原的呈遞病毒能夠促進抗腫瘤免疫反應；另一方面，抗病毒中和效應則會抑制病毒復制和感染腫瘤細胞，而最終的治療效果則是由這兩種反向作用來共同決定的.

許多病毒被納入溶瘤病毒免疫治療載體之列，已有大量研究旨在優(yōu)化這些病毒載體，例如減弱病毒致病性、增強免疫原性等［2］.迄今已有腺病毒（adenoviruses）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus）、脊髓灰質炎病毒（poliovirus）、痘病毒（poxviruses）、柯薩奇病毒（coxsackie virus）、新城疫病毒（newcastle disease virus）、麻疹病毒（measles virus）、呼腸孤病毒（reovirus）等用于臨床試驗.目前兩種溶瘤病毒藥物T-Vec和H101已獲批上市.其中，H101是一種經(jīng)基因改造的溶瘤腺病毒，是中國首個批準上市的腫瘤病毒治療制劑，其聯(lián)合化療用于鼻咽癌的治療［3］.

1 溶瘤病毒的免疫治療原理

溶瘤病毒介導腫瘤消退的具體機制尚未完全闡明，但大多數(shù)溶瘤病毒則是憑借其直接殺傷宿主腫瘤細胞實現(xiàn)的.殺傷效力依賴于細胞靶向受體、病毒復制和宿主細胞的抗病毒反應元件的效率［4］.溶瘤病毒的溶瘤能力也依賴于病毒的種類、劑量、病毒趨向性以及腫瘤細胞對不同細胞死亡方式（包括細胞凋亡、壞死、程序性細胞死亡、自噬）的易感性差異.

正常細胞中存在多種用于檢測、清除病毒顆粒的信號通路［5］.這些信號通路可被局部釋放的干擾素（IFN）、胞內Toll樣受體（TLRs）刺激，后者可被病毒元件所激活［6］.TLRs是細胞表面和胞內的識別受體，可與病原體相關分子（PAMPs）反應激活，PAMPs在病原細菌、病毒中十分常見，包括病毒衣殼、DNA、RNA、病毒蛋白產(chǎn)物.TLR信號可以激活宿主細胞的抗病毒反應和全身性天然免疫反應.一些參與溶瘤病毒清除的下游宿主細胞因子和受體主要包括TNF相關因子（TRAF）［7］、IFN調節(jié)因子（IRF）［8］和視黃酸誘導基因蛋白I（retinoin acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）［9］.這些抗病毒機制加強了IFN的局部釋放，從而激活PKR活性.PKR可由病毒元件激活，激活后會終止細胞蛋白的合成、促進細胞迅速死亡和病毒的清除.腫瘤細胞中上述信號通路則存在異常，因此病毒清除受阻［10］.不同種類的病毒會利用自身不同的異常信號通路來阻止細胞凋亡的發(fā)生，從而為病毒爭取更多時間來完成病毒的生命周期.病毒在腫瘤細胞中復制后，大部分溶瘤病毒會誘導細胞死亡的發(fā)生，可以直接消除活的腫瘤細胞，也能啟動全身性免疫應答.宿主免疫應答由細胞死亡類型和病毒感染細胞所釋放的危險信號共同誘導.

1.1 適應性免疫應答病毒的擴增復制和病原性是機體免疫系統(tǒng)進化的主要驅動因素，且病毒疫苗還能夠引發(fā)適應性免疫應答.溶瘤病毒介導的免疫治療作用主要是通過激活或改變天然免疫和適應性免疫反應以達到抗腫瘤的治療療效.病毒感染宿主后天然免疫和適應性免疫細胞、信號因子（細胞因子和炎癥趨化因子）均參與其中，二者之間的相互作用在抗腫瘤免疫治療的有效性上發(fā)揮著重要作用.溶瘤病毒感染引發(fā)的炎癥反應導致適應性免疫應答，反過來又會抵抗病毒的擴散.因此，最初機體的免疫系統(tǒng)被視作溶瘤病毒治療中的一種負向作用，其原因包括:①原有的或治療誘導的免疫反應抑制病毒的感染和傳遞；②抗病毒天然免疫反應抑制病毒的復制擴增；③天然免疫細胞的浸潤限制了病毒的擴散傳遞［11］.早期的研究利用缺乏適應性免疫應答的免疫缺陷小鼠的人類異種移植腫瘤模型，而目前應用免疫功能正常小鼠的同源腫瘤模型進行的研究表明，借助引發(fā)免疫反應來實現(xiàn)抗腫瘤的治療效應具有可行性和有效性［11］.多種溶瘤病毒可充當病毒疫苗，在腫瘤灶局部引發(fā)強烈、持久性、特異性的適應性免疫反應，發(fā)揮抗腫瘤效應.

溶瘤病毒感染腫瘤細胞進而引發(fā)炎癥級聯(lián)反應和免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），使得溶瘤病毒成為啟動抗腫瘤免疫應答的一種有力誘導物［12-13］.其中一些細胞死亡方式具有免疫原性并釋放出諸如鈣網(wǎng)蛋白、ATP等危險相關分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）和腫瘤相關抗原（TAA）.研究［14］報道腫瘤細胞感染多種溶瘤病毒后均會發(fā)生ICD，而且應用溶瘤腺病毒聯(lián)合替莫唑胺化療藥物治療的患者同樣有ICD發(fā)生，該病毒的治療特性使其與其他免疫治療方法可協(xié)同作用.但溶瘤病毒介導細胞死亡的機制和應用該特性增強免疫原性仍有待于進一步研究.慢性炎癥反應也會促進腫瘤形成、抑制T細胞的抗腫瘤活性［15］.因此，抑制抗病毒免疫反應和促進抗腫瘤免疫應答處于一種復雜的平衡關系中，其共同決定溶瘤病毒治療的最終療效.例如，在一些小鼠腫瘤模型中，溶瘤病毒呈低量級的復制或不擴增，抗腫瘤效應則主要依賴于溶瘤病毒所引發(fā)的免疫反應［16］.

1.2 天然免疫反應盡管適應性免疫應答是溶瘤病毒發(fā)揮抗腫瘤效應的主要方式，但在病毒注入機體的最初階段，宿主的固有免疫反應能夠清除病毒、殺傷已感染病毒的細胞，使后續(xù)的由于病毒大量復制增殖、介導細胞毒性效應而引發(fā)的免疫反應無法發(fā)生.溶瘤病毒注射給藥的部位也是宿主抗病毒反應的一個重要決定因素.例如經(jīng)靜脈、動脈內注射給藥途徑，溶瘤病毒會被體液防御系統(tǒng)中的循環(huán)補體、抗體快速識別、清除，并已被大量研究報道證實［17-19］.此外，腫瘤細胞內和微環(huán)境中的防御性抗病毒反應也會顯著抑制病毒復制數(shù)量級［20-24］.天然免疫細胞會對注入的溶瘤病毒做出迅速反應，清除病毒和受病毒感染的腫瘤細胞［25-26］.利用組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑、免疫調節(jié)藥物、抗病毒反應抑制基因等均能夠抑制天然免疫反應，從而增加溶瘤病毒的復制擴增和細胞毒性效應［27］.這種藥物在溶瘤病毒進入機體的瞬間能夠暫時性地干擾機體的抗病毒反應，確保溶瘤病毒大量復制增殖，發(fā)揮高效的溶瘤作用.當藥物抵抗宿主天然免疫反應的效力減弱時，已有大量病毒和腫瘤相關抗原得到釋放，可被機體抗病毒反應所識別，引發(fā)繼發(fā)的長效性免疫效應啟動腫瘤免疫.目前這種由溶瘤病毒引發(fā)的天然免疫調節(jié)的應用仍需大量實驗證實.

1.3 腫瘤免疫逃逸的阻斷腫瘤細胞自身進化出多種復雜的免疫逃逸機制.例如，腫瘤細胞和其腫瘤微環(huán)境表達具有免疫抑制功能的表面受體，能夠失活效應性免疫細胞，并且分泌IL-10、TGFβ等細胞因子來募集免疫抑制細胞到達腫瘤部位［28-31］.溶瘤病毒則能夠借助改變細胞因子環(huán)境和免疫細胞的種類等多種機制來逆轉這種免疫抑制微環(huán)境［32］.這些改變促進了免疫介導的腫瘤細胞的識別和清除、引發(fā)腫瘤相關抗原的擴散［33-34］.腫瘤細胞的殺傷死亡導致新的腫瘤抗原的釋放，而這些抗原原先由于呈遞受阻而掩蔽于免疫系統(tǒng)中.

2 提高溶瘤病毒免疫療效

利用基因工程改造將外源治療性轉基因插入溶瘤病毒基因組中，使其兼具治療基因局部高表達和溶瘤活性的功能.基因表達于腫瘤部位可避免由全身用藥所引起的免疫調節(jié)反應毒性.GM-CSF是目前臨床上應用最多的細胞因子，已被整合入多種溶瘤病毒的基因組中，在臨床前研究中顯示了一定程度的治療效力［33，35-36］.此外，其他細胞因子如白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-12（IL-12）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、可溶性CD80、CCL3等也已被用于腫瘤病毒治療研究中［37］.腫瘤微環(huán)境的細胞因子和趨化因子能夠打破免疫細胞的抑制狀態(tài)產(chǎn)生治療性免疫反應.IL-12是一種有效的抗腫瘤細胞因子，具有抗血管生成活性.在具免疫功能的腫瘤干細胞模型中，HSV表達IL-12減少了新生血管的形成和腫瘤調節(jié)性T細胞（Treg），引發(fā)了T細胞介導的免疫反應［38］.表達CXCR4拮抗物的牛痘病毒（vaccinia virus，VV）減少了腫瘤脈管系統(tǒng)的數(shù)量以及骨髓來源上皮和髓樣細胞的累積，誘導發(fā)生抗腫瘤體液免疫應答［39］.

多種免疫調節(jié)劑用于抵抗抗病毒反應和促進溶瘤病毒的擴增、傳播.環(huán)磷酰胺能夠通過抑制天然免疫細胞、抗體反應、減少Treg細胞和增強CTL的抗腫瘤活性來增加溶瘤病毒的復制和抑制腫瘤生長［26，40］.另外，溶瘤病毒治療還可與化療聯(lián)合應用，能誘導ICD、增強腫瘤細胞抗原性或對免疫細胞的易感性、抑制具有負調控的Treg細胞和髓樣來源的抑制細胞（MDSC）［41］.

3 臨床治療應用

許多溶瘤病毒免疫治療已應用于臨床試驗中，但絕大部分仍處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段.目前有報道表達GM-CSF的HSV-1（T-Vec）已進行Ⅲ期臨床試驗，其適應癥是黑素瘤［1］.受試者隨機分組接受T-Vec或GM-CSF的瘤內注射治療.初步報告顯示，T-Vec治療組的持久反應率達到16%，而GM-CSF治療組的持久反應率僅為2%；在總反應率上，T-Vec治療組為26%，也明顯高于GM-CSF治療組的6%.兩組的中期分析同樣顯示T-Vec治療組具有更好的總生存率.

表達GM-CSF的牛痘病毒（JX-594）在肝癌患者中已完成Ⅱ期臨床試驗［42］.低劑量和高劑量的JX-594均采用血管內給藥途徑注入肝腫瘤中，發(fā)現(xiàn)病毒注射部位和遠端腫瘤部位在這兩種病毒劑量下均呈現(xiàn)出相同的反應率和肝病控制程度，表明其抗腫瘤效應歸功于免疫反應.研究發(fā)現(xiàn)JX-594抗腫瘤免疫反應發(fā)生于JX-594病毒復制和GM-CSF表達之后.

溶瘤呼腸孤病毒也完成了Ⅱ期臨床試驗，用于轉移性黑素瘤患者的治療，給藥方式是靜脈注射［43］.盡管在21例患者中均未見客觀性治療反應，但在具有評估價值的13例患者的活檢組織中，發(fā)現(xiàn)2例患者的免疫組化結果顯示病毒在腫瘤中進行了有效的大量復制，并且這些患者體內的中和抗體滴度也明顯升高.研究人員推測，該治療無效的原因可能與抗病毒的中和抗體滴度迅速增高有關.

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R730.5

A

2095-6894（2017）01-20-04

2016-12-09；接受日期：2016-12-23

國家自然科學基金資助項目（81572983，81272419）

涂艷陽.副主任醫(yī)師，副教授.Tel:029-84777469 E-mail: tufmmu＠188.com

張永生.教授，主任醫(yī)師，院長.Tel:029-84777001 E-mail: zhangys_td＠163.com