許 瑩，顧 勤，曲 晨（南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京0000）

P物質(zhì)與心力衰竭研究進(jìn)展

許 瑩1，顧 勤1，曲 晨2
（1南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，2南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京210000）

P物質(zhì)（Substance P，SP）是廣泛存在于感覺(jué)神經(jīng)末梢的一種速激肽，在機(jī)體受到刺激時(shí)從神經(jīng)末梢釋放，參與全身多種病理生理學(xué)過(guò)程如痛覺(jué)傳遞、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等．研究表明心臟表面有SP免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)纖維分布，特別是在心內(nèi)神經(jīng)節(jié)、心外膜和冠狀動(dòng)脈周?chē)植济芗谛呐K受到傷害性刺激時(shí)大量釋放，并在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙重作用：在心臟急性缺血期SP通過(guò)強(qiáng)有力的擴(kuò)血管作用尤其是舒張冠狀動(dòng)脈發(fā)揮心肌保護(hù)作用，而對(duì)于非缺血誘導(dǎo)的心肌重塑和慢性心臟衰竭往往起到不良的作用．本文回顧了SP在各類(lèi)心力衰竭中的生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制，并對(duì)其在心力衰竭中的作用作一綜述．

P物質(zhì)；心力衰竭；感覺(jué)神經(jīng)

0 引言

P物質(zhì)（Substance P，SP）是廣泛存在于感覺(jué)神經(jīng)末梢的一種神經(jīng)肽，屬于速激肽家族．除SP以外，這一家族還有另外兩個(gè)成員分別為神經(jīng)激肽A（Neurokinin A，NKA）和神經(jīng)激肽B（Neurokinin B，NKB）．NKB僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，由TAC2基因編碼．SP和NKA存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周感覺(jué)傳入神經(jīng)元，均由TAC1基因編碼［1］．TAC1基因的mRNA有四個(gè)亞型（α、β、γ和δ）．其中NKA僅接受β和γ亞型編碼，而SP可接受全部四種亞型編碼．說(shuō)明NKA總是會(huì)伴隨著SP合成、存儲(chǔ)和釋放，而SP可以單獨(dú)存在［1］．SP主要與神經(jīng)激肽?1（Neurokinin?1，NK?1）受體結(jié)合［2］，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)平滑肌收縮、血管舒張、致痛覺(jué)以及調(diào)節(jié)炎癥／免疫細(xì)胞功能等［3］．在心臟中，SP往往發(fā)揮著雙重的調(diào)節(jié)作用：即在心臟急性缺血期通過(guò)強(qiáng)有力的擴(kuò)血管作用尤其是舒張冠狀動(dòng)脈發(fā)揮心肌保護(hù)作用，而在非缺血誘導(dǎo)的心肌重塑和慢性心臟衰竭往往起到不良的作用［4－5］．本文主要通過(guò)回顧SP在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)作用，探討SP在心力衰竭中的臨床意義．

1 SP與心力衰竭的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

既往的研究證實(shí)，SP存在于動(dòng)物心臟的感覺(jué)神經(jīng)末梢中，主要是有 C纖維感覺(jué)神經(jīng)．1980年，Reinecke等［6］發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物心臟中含有SP，其研究證實(shí)豚鼠心臟的冠狀動(dòng)脈周?chē)嬖赟P陽(yáng)性的感覺(jué)神經(jīng)纖維．隨后有研究表明［7］SP也存在于心房肌、心室肌以及二尖瓣、三尖瓣區(qū)域．同時(shí)，Wharton等［8］發(fā)現(xiàn)SP也存在于心內(nèi)膜中，尤其是周?chē)墓切×汉托氖胰轭^肌．Papka等［9］觀察到在心外膜以及心包壁也有分泌SP的神經(jīng)元分布．隨著研究繼續(xù)深入，Dalsgaar等［10］發(fā)現(xiàn)分泌SP的神經(jīng)纖維在心臟中往往是與冠狀動(dòng)脈并行．Hoover等［11］研究顯示在接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者中，分泌SP的神經(jīng)纖維主要存在于右心房．而對(duì)肥厚性心肌病患者進(jìn)行的心肌活檢發(fā)現(xiàn)，分泌SP的神經(jīng)纖維往往與小動(dòng)脈，毛細(xì)血管以及小靜脈并行［12］．除此之外，在動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈外膜血管周?chē)舶l(fā)現(xiàn)有SP存在［13］．

心臟迷走神經(jīng)興奮可以減少右心房分泌SP，但不能減少心室分泌SP，所以心室的SP分泌的神經(jīng)元可能在胸脊髓的區(qū)域［14］．SP既往被認(rèn)為是C纖維感覺(jué)神經(jīng)元分泌，辣椒素可以使C纖維感覺(jué)神經(jīng)元變性，從而促進(jìn)SP釋放；而研究證實(shí)，使用辣椒素處理大鼠心臟后，仍有少量的SP分泌，說(shuō)明SP還有其他的分泌途徑．小鼠心臟在缺氧條件下內(nèi)皮細(xì)胞可釋放少量SP［15］．

從SP受體方面來(lái)看，分別使用選擇性NK?1受體激動(dòng)劑和選擇性 NK?2受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致右心房神經(jīng)元的活性降低，而使用選擇性神經(jīng)激肽?3（Neurokinin?3，NK?3）受體激動(dòng)劑可使神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)．在新生大鼠心肌細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了NK?1和NK?3受體基因表達(dá)，但未發(fā)現(xiàn)NK?2受體基因表達(dá)［16］．

辣椒素常常被認(rèn)為是SP的拮抗劑，在使用辣椒素預(yù)處理的缺血再灌注的小鼠心臟模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)預(yù)處理的小鼠心臟再灌注后心率、冠狀動(dòng)脈血流以及左心室壓力均降低［17］．使用SP預(yù)處理的小鼠心臟再灌注后其收縮功能和冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)．然而Chiao等［18］對(duì)豚鼠心臟進(jìn)行15 min缺血再灌注60 min后，發(fā)現(xiàn)使用NK?1受體拮抗劑或辣椒素預(yù)處理的心臟在再灌注結(jié)束后左心室壓力和左心室舒張壓明顯增強(qiáng)．這兩個(gè)研究結(jié)果相互矛盾可能與缺血時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)．Ren等［19］發(fā)現(xiàn)，SP在糖尿病大鼠心臟缺血再灌注后并沒(méi)有升高，而在正常鼠中SP水平升高，使用SP預(yù)處理的糖尿病鼠缺血再灌注后肌酸激酶和肌鈣蛋白I降低，表明SP可能減少心肌細(xì)胞死亡．總之，在冠狀動(dòng)脈缺血再灌注時(shí)SP水平會(huì)升高，但是不確定其對(duì)心臟的保護(hù)作用是否是至關(guān)重要的．

2 SP與心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

目前絕大多數(shù)關(guān)于SP的研究基于動(dòng)物或者人的正常心臟，對(duì)于SP在心力衰竭模型中的作用研究相對(duì)較少．最新的研究證實(shí)，SP在心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭中發(fā)揮重要作用．在寄生蟲(chóng)感染導(dǎo)致的擴(kuò)張性心肌病動(dòng)物模型中，SP和NK?1受體表達(dá)水平均明顯增加［18］．小鼠感染心肌炎病毒14 d后，SP水平升高，心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞橫截面積增加，細(xì)胞凋亡加速［20］．說(shuō)明寄生蟲(chóng)及病毒感染致心肌肥大時(shí)SP可能參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡、肥大和炎癥反應(yīng)．在 SP（TAC1）基因敲除的心力衰竭動(dòng)物模型中，左心室肥大且心室腔擴(kuò)大［21］；而在同樣的心力衰竭模型中，SP可通過(guò)激動(dòng)NK?1受體，降低TNF?α表達(dá)水平，從而減輕心室肥大［21］．鑒于SP主要分布在感覺(jué)神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細(xì)胞，最初的分泌高峰可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈壓力增加，從而造成心肌肥厚．Church等［16］的研究表明，新生大鼠心肌細(xì)胞存在NK?1和NK?3受體的基因表達(dá)，藥理研究也證實(shí)了NK?1和NK?3受體功能的存在．SP與NK?1受體和NK?3受體結(jié)合誘導(dǎo)心房利鈉肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）合成增加，而ANP也是心肌細(xì)胞肥大的病理性標(biāo)志之一．

眾所周知，SP是誘導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生趨化因子和粘附分子的關(guān)鍵．Sapna等［22］發(fā)現(xiàn)SP能夠通過(guò)p42／44絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶C（Protein Kinase C，mPKC）誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性細(xì)胞間黏附分子?1（intercellularcell adhesion molecule?1， ICAM?1）．ICAM?1也有促炎的作用，能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF?α［23］．心肌梗塞后SP也可以通過(guò)心臟成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）［24］．SP與NK?1受體結(jié)合，可減少膠原蛋白合成，增加膠原蛋白降解［2］．但是SP和NK?1受體調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞功能機(jī)制還不明確．

大量文獻(xiàn)證明SP是神經(jīng)源性炎癥的中介和促炎細(xì)胞因子．Morrey等［25］研究證明在缺血再灌注的大鼠心臟中SP和腎素釋放增加．腎素可以預(yù)防NK?1受體被拮抗，并且穩(wěn)定肥大細(xì)胞，這表明SP可能會(huì)刺激肥大細(xì)胞促使腎素的釋放．體外試驗(yàn)標(biāo)明，SP通過(guò)NK?1受體刺激人肥大細(xì)胞，并促進(jìn)腎素釋放．Bot等［26］研究證實(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，SP可在體內(nèi)激活心臟肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放腎素；同時(shí)，SP可誘導(dǎo)心臟炎癥細(xì)胞（T細(xì)胞，肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）釋放血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ）及TNF?α［23］．SP與肥大細(xì)胞上NK?1受體結(jié)合促使其向胞外分泌炎性因子組胺等．在巨噬細(xì)胞中 SP通過(guò) ERK1／2，p38MAPK和PI3K?AKT信號(hào)通路活化NF?κB并釋放趨化因子［27］．SP可以使肥大細(xì)胞脫顆粒，通過(guò)NF?κB通路促進(jìn)TNF?α和IL?6的釋放．有研究［28］顯示，SP抗血清抑制基質(zhì)金屬蛋白酶?9（Matrix metallo?protein?9，MMP?9）的過(guò)度表達(dá)，可能有助于延緩心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)過(guò)程，抑制充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，改善病毒性心肌炎的遠(yuǎn)期預(yù)后．抗SP血清可以降低心室肌組織肥大細(xì)胞密度，通過(guò)減少肥大細(xì)胞分泌的致炎因子及抑制糜蛋白酶和類(lèi)胰蛋白酶分泌，可能延緩心力衰竭的進(jìn)展．

通過(guò)這些研究，我們?cè)噲D探索SP是否能在臨床中改善由于心肌重構(gòu)導(dǎo)致的各種心臟疾?。F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表明，SP在心臟重構(gòu)和功能方面存在雙重性；在目前人體中的研究中似乎也證實(shí)了這種觀點(diǎn)．在充血性心力衰竭患者的血漿中SP水平升高［19］，而且同時(shí)存在心絞痛癥狀的患者SP水平高于無(wú)心絞痛患者［29］．SP在擴(kuò)張性心肌病患者血漿中水平增高，同時(shí)對(duì)血壓降低也有影響［30］．我們認(rèn)為有必要通過(guò)SP研究尋找預(yù)防心衰的治療策略．

3 展望

短期內(nèi)SP可使血管擴(kuò)張通過(guò)增加心肌再灌注保護(hù)心臟，然而長(zhǎng)期來(lái)看SP似乎在慢性心力衰竭中起到有害的作用．因此，SP在對(duì)于心臟的影響非常復(fù)雜，并不僅僅是簡(jiǎn)單的短期與長(zhǎng)期反應(yīng)．顯然SP似乎不利心臟重塑，所以更應(yīng)明確其作用機(jī)制指導(dǎo)臨床上心力衰竭的治療．

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R541．6＋1

A

2095?6894（2017）02?57?03

2016－11－07；接受日期：2016－11－25

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81501202）；江蘇省高校自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（16KJD320003）

許 瑩．博士．E?mail：xuying．0110＠163．com

曲 晨．副主任醫(yī)師．E?mail：logairland＠163．com