栗 靜綜述， 石正洪審校

頸動脈易損性斑塊的研究進展

栗 靜綜述， 石正洪審校

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)病率不斷攀升，其病變主要累及全身的大、中型動脈血管。其中，頸AS作為觀察全身血管粥樣病變的窗口，可以反映整體動脈硬化負荷。頸動脈狹窄和斑塊形成是頸AS的臨床標志，與缺血性卒中(ischemic stroke，IS)的發(fā)生關系密切。已有研究證實，相較頸動脈狹窄的程度，頸動脈易損性斑塊在IS發(fā)病中的作用更為關鍵[1]。所以，突破評估頸動脈狹窄的局限性，判斷斑塊是否穩(wěn)定，可能是卒中更為有效的臨床危險分層方法。目前，頸動脈斑塊的發(fā)病機制尚不十分明確，針對其易損性的客觀診斷標準亦無一致定論。因此，明確頸動脈易損性斑塊的危險因素及其與IS的關系，有助于易損性斑塊的臨床預防和篩查工作；評估頸動脈斑塊易損性，識別卒中高危人群，早期采取干預措施，對于IS的有效防控具有重要意義?，F(xiàn)對頸動脈易損性斑塊的相關概念、危險因素及研究意義綜述如下。

1 易損性斑塊概念

AS是動脈硬化最常見的類型，通常以受損血管內(nèi)膜的脂質(zhì)和復合糖類積聚為始發(fā)病變，隨之纖維基質(zhì)增殖和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并伴有大量炎性細胞浸潤。因此，AS的本質(zhì)是動脈對內(nèi)膜損傷所作出的炎癥-纖維增生性反應。在多種危險因素的協(xié)同作用下，粥樣硬化病變不斷進展，出現(xiàn)多種繼發(fā)性改變?nèi)绨邏K破裂、新生血管及局部血栓形成等，這些具有不穩(wěn)定性和血栓形成傾向、可快速進展為責任斑塊引起臨床事件的粥樣病變則為易損性斑塊。易損性斑塊概念的提出是近20多年心腦血管領域的重大突破和進展，它主要以薄纖維帽和富脂質(zhì)壞死核、斑塊內(nèi)出血、活動性炎癥及鈣化為特征[2]，包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節(jié)性病變等。此外，具有偏心性分布、不規(guī)則表面、糜爛、潰瘍等特征的斑塊亦屬于易損性斑塊的范疇。

2 AS斑塊影像學評估

目前用于AS斑塊評估的影像學檢查主要有超聲(ultrasound，US)、計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)和數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。US因其無創(chuàng)、無輻射及可重復性高等優(yōu)勢普遍用于頸動脈斑塊的初步篩查，可顯示斑塊的形態(tài)、大小等特征，通過評估頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)和斑塊回聲特點對頸動脈斑塊進行劃分，但由于US對軟組織的分辨能力較低，難以準確評估斑塊的組成成分，并受操作人員的主觀判斷影響較大，使其應用受限。CTA空間分辨力良好，掃描速度快，通過多種三維后處理技術快速進行圖像重建可全面清晰地顯示斑塊形態(tài)，依據(jù)CT值的不同對斑塊成分進行定性或定量分析，對潰瘍和鈣化斑塊的檢出敏感性較高。不足之處在于斑塊多種成分間CT值互相重疊導致CTA不能對其準確地進行區(qū)分，以及CT本身的輻射性和造影劑的危害，故CTA多用于斑塊性質(zhì)的初步評估。近年來新推出的雙能量CT如雙源CT、能譜CT等可彌補上述不足，且圖像質(zhì)量更高，具有較好的應用前景。隨著核磁成像技術的不斷發(fā)展，MRA也逐漸用于頸動脈斑塊易損性的評估，其組織分辨率較高，可多參數(shù)、多序列、任意平面成像，根據(jù)信號特征對斑塊的成分加以辨別，判斷斑塊性質(zhì)，而掃描時間長、易產(chǎn)生偽影及禁忌癥較多等原因限制了其在臨床的大規(guī)模應用。DSA雖為診斷血管狹窄的金標準，但對于管壁病變顯示欠佳，無法評估斑塊的大小、形態(tài)、成分及易損性，且DSA為有創(chuàng)檢查，具有一定風險，患者接受程度普遍較低。由此可見，由于各種影像學檢查原理和方法的不同，敏感性和特異性的差異，目前尚無一種方法可獨立地鑒別易損性斑塊，因此，多種方法聯(lián)合應用可以更準確的判斷頸動脈斑塊的性質(zhì)，檢查方法的選擇上且需考慮患者的意愿，從而更好地為臨床診斷和早期干預提供客觀依據(jù)。

3 AS斑塊病理分型

1995年，美國心臟病學協(xié)會(American Heart Association，AHA)提出的AS斑塊病理分型[3]將粥樣病變依次分為Ⅰ～Ⅵ型，并對第Ⅴ、Ⅵ型進行亞型劃分，強調(diào)了AS病變的組成、結構變化及線性發(fā)展過程。第Ⅵ型所描述的復合病變包括斑塊破裂、出血、壞死、鈣化、附壁血栓形成及血管重構等過程，是進展性斑塊最為嚴重的發(fā)展階段，易導致多種缺血性事件的發(fā)生。2000年，Virmani等[4]基于241例冠心病患者的尸檢結果對AHA分型做了些許補充和調(diào)整，將斑塊的病理學改變分為內(nèi)膜增厚、脂紋、病理性內(nèi)膜增厚、纖維帽動脈粥瘤、薄纖維帽動脈粥瘤、鈣化結節(jié)和纖維鈣化斑塊7類，對每類病變進行了詳細描述并分析了血栓形成的可能性，更加側重每類病變自身的病理變化而非斑塊的縱向發(fā)展過程。后來，AHA在原來的分型基礎上將第Ⅴ型中的Ⅴb和Ⅴc兩亞型重新歸類為Ⅶ型鈣化性病變和Ⅷ型纖維性病變，其他分型基本保持不變，則Ⅰ、Ⅱ型為管壁增厚，Ⅲ型為扁平斑塊，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型皆為軟斑，Ⅶ、Ⅷ兩型則為硬斑。這些病理分型為AS斑塊的深入研究提供了基礎平臺和方向，對于臨床治療決策的制定具有指導意義。

4 AS病變血管重構概述

Baumbach和Heistad[5]于1989年首次提出血管重構這一概念，用于描述自發(fā)性高血壓大鼠腦部小動脈的形態(tài)學變化，后來逐漸被引申至心血管系統(tǒng)，多指血管的結構和功能在高血壓、冠心病等慢性疾病的影響下所發(fā)生的適應性改變。在AS進程中，血管隨斑塊逐漸增大而發(fā)生代償性擴張以保證足夠的管腔內(nèi)徑這一過程為正性重構，當代償力度減小不足以維持官腔內(nèi)徑時，管壁收縮表現(xiàn)為管腔狹窄則為負性重構。Cilla等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與負性重構相比，發(fā)生正性重構的AS斑塊更易破裂，且正性重構與易損性斑塊的多種形態(tài)學改變相關[7]，加之正性重構斑塊表面機械應力增大，故正性重構被認為是易損性斑塊的另一特征，在一定程度上可以反映斑塊的穩(wěn)定程度。血流切應力為影響斑塊穩(wěn)定性的主要因素，研究發(fā)現(xiàn)正性重構的程度與血流切應力呈正相關[8]。因此，血流切應力導致血管正性重構改變可能是其影響斑塊穩(wěn)定性的機制之一，斑塊穩(wěn)定性的轉變是由不同因素間的交互作用所介導的多種復雜的病理生理過程實現(xiàn)的。

5 導致頸動脈易損性斑塊的危險因素

5.1 年齡 血管隨年齡增長呈現(xiàn)退行性改變，AS發(fā)生率增加。年齡是頸動脈斑塊發(fā)生的獨立危險因素[9]，頸動脈斑塊的形態(tài)因年齡差異也有所不同，高齡患者更易出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、鈣化、大的脂質(zhì)核心及薄纖維帽形成等改變[10，11]。Grufman等[12]對200例行頸動脈內(nèi)膜剝脫術患者的頸動脈斑塊進行組分分析發(fā)現(xiàn)，相比青年患者，年老者頸動脈斑塊內(nèi)脂質(zhì)、巨噬細胞含量增多，多種細胞因子及彈性蛋白水平降低，這說明老年患者血管壁脂質(zhì)沉積增加、組織修復能力減弱是導致其頸動脈斑塊易損性改變的主要原因。因此，應將老年人列為頸動脈斑塊的重點篩查對象，做好二級預防工作以延緩頸AS的進展。

5.2 性別 由于男女激素分泌、生活方式的不同，性別是除年齡外影響頸動脈斑塊進展的另一個不可干預的危險因素[13]，然而，目前關于兩性因素對頸動脈斑塊易損性的影響仍存在爭議。研究報道，男性頸動脈斑塊內(nèi)出血、大的脂質(zhì)核心、薄/破裂的纖維帽及AHA分型中第Ⅵ型復合病變的發(fā)生率皆高于女性，且較女性更易發(fā)生斑塊內(nèi)炎性浸潤和新生血管形成等易損性改變[11，14]；而van den Oord等[15]認為女性是頸動脈易損性斑塊新生血管形成的危險因素。研究對象的選取、頸動脈斑塊評估手段及基礎疾病等都會對分析結果造成影響，這可能是研究結論不一致的原因。

5.3 高血壓 動物實驗表明，慢性高血壓會影響頸動脈斑塊的發(fā)生發(fā)展過程[16]。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)血壓水平尤其是較低的舒張壓是預測頸動脈斑塊內(nèi)出血的敏感指標，而有學者更加強調(diào)血壓的變異性對頸動脈斑塊發(fā)生和穩(wěn)定性的影響[18，19]。長期的高血壓狀態(tài)造成管壁切應力和張力改變，在此基礎上劇烈的血壓波動加速內(nèi)膜損傷，促使脂質(zhì)沉積和血小板黏附、聚集形成血栓，導致AS進程加快，易損斑塊形成。Huang等[13]研究也證實了這一點，通過服用降壓藥控制血壓平穩(wěn)，可減慢高血壓患者IMT和斑塊進展速度。

5.4 糖尿病 糖尿病是最常見的代謝性疾病之一，其頸動脈斑塊的發(fā)生率可高達90%[20]。糖尿病患者易合并脂代謝紊亂，病理機制涉及炎癥反應和氧化應激等過程，共同導致AS病變進展。Edsfeldt等[21]發(fā)現(xiàn)糖尿病促使斑塊內(nèi)纖維組織含量減少及有助于其生長的分子水平下調(diào)，從而導致斑塊的穩(wěn)定性下降，容易破裂。因此，多項研究顯示糖尿病與頸動脈斑塊多種易損性特征相關[20，22]，是頸動脈易損性斑塊的危險因素。

5.5 血脂異常 高脂血癥是AS公認的危險因素。以往觀點認為，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)發(fā)揮抗AS作用，近期一項隊列研究發(fā)現(xiàn)HDL3-C與頸動脈斑塊面積呈負相關，而HDL2-C與斑塊厚度呈正相關[23]。頸動脈IMT與低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水平呈正相關[24]；總膽固醇則被認為是影響斑塊脂質(zhì)核心形成的唯一血脂指標，與頸動脈斑塊的破裂傾向有關[25]。Blazejewska-Hyzorek等[26]針對IS患者的載脂蛋白E基因進行研究發(fā)現(xiàn)，ε2等位基因是頸動脈易損性斑塊的獨立危險因素，而ε2攜帶者體內(nèi)多種血脂組分代謝途徑受損，導致血漿中乳糜微粒和極低密度脂蛋白大量堆積。因此，對于血脂異常人群應及時治療，定期監(jiān)測血脂水平以預防頸動脈斑塊的發(fā)生發(fā)展。

5.6 肥胖 肥胖會促進頸AS的發(fā)展，導致頸動脈IMT增厚[27]，合并代謝綜合征時可以預測頸動脈斑塊的發(fā)生[28]。Kadoglou等[29]就肥胖與頸動脈斑塊的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者體內(nèi)脂肪因子apelin降低、內(nèi)脂素升高及脂質(zhì)含量增加與斑塊的易損性有關，并進一步證實通過阿托伐他汀治療提高apelin水平、降低LDL-C含量可以增加斑塊的穩(wěn)定性。由此可見，肥胖人群可能是通過體內(nèi)的脂肪因子及自身代謝紊亂等因素影響頸動脈斑塊的性質(zhì)。

5.7 吸煙 吸煙是頸動脈斑塊的獨立危險因素[9]，即使被動吸煙發(fā)生頸動脈斑塊的危險性也大為增加。一項大樣本隊列研究顯示[30]，被動吸煙的兒童成年后發(fā)生頸動脈斑塊的風險是無吸煙史兒童的1.7倍，若加以吸煙防護措施，則其風險降為1.6倍，若從未注意兒童的吸煙防護工作，該類兒童成年后頸動脈斑塊的發(fā)生風險將升高至4倍。Redgrave等[10]曾報道，吸煙者行頸動脈內(nèi)膜剝脫術的平均年齡早于無吸煙史者7歲，這說明吸煙明顯加快了頸AS的發(fā)展速度。長期吸煙導致血管壁平滑肌增生，纖維組織損害，煙草中的活性物質(zhì)會誘發(fā)脂質(zhì)氧化，促進血栓形成。因此，吸煙人群較非吸煙者更易發(fā)生頸動脈易損性斑塊[31]。

5.8 飲酒 長期酒精攝入>50 g/d是早期發(fā)生AS的預測因子，其危險性超過大量吸煙[32]。Xie等[33]調(diào)查發(fā)現(xiàn)飲酒量與頸動脈斑塊的發(fā)生率呈J型曲線，適量飲酒對頸動脈病變具有保護作用，是頸動脈斑塊的保護因素。此外，飲酒方式也會對頸動脈病變產(chǎn)生影響?；A研究證實，狂歡飲酒使頸動脈斑塊的易損性增高[34]。酒精的代謝產(chǎn)物通過增加氧的消耗、活性氧和一氧化氮的產(chǎn)生引發(fā)氧化應激以及促進黏附分子、促炎細胞因子的表達等機制影響動脈粥樣病變的進展，導致易損性斑塊的形成[32]。

5.9 炎性標志物 AS是炎癥相關性疾病。Biscetti等[35]對頸動脈病變患者進行基因研究發(fā)現(xiàn)，多種促炎基因在易損性頸動脈斑塊個體中的表達較為普遍，提出炎性因素在斑塊的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。血清基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9水平與頸動脈斑塊內(nèi)出血、薄纖維帽的形態(tài)學改變有關[36]；超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平可以反映頸動脈斑塊新生血管形成的情況[37]；Shindo等[38]在研究中觀察到頸動脈易損性斑塊內(nèi)存在促炎細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和炎癥指標正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)、hs-CRP的上調(diào)以及抗炎標志物脂聯(lián)素、IL-10的下調(diào)現(xiàn)象。因此，MMP-9、hs-CRP、IL-6、TNF-α及PTX-3等炎性標志物皆可作為易損性斑塊的敏感指標，通過上述指標的濃度測定可以評估頸動脈斑塊的穩(wěn)定程度。

5.10 其他指標 隨著人們對卒中發(fā)病研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)除傳統(tǒng)的危險因素外，尿酸、胱抑素C(cystatin-C，Cys-C)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等生化指標均與卒中的發(fā)生密切相關，它們的共同之處在于皆參與了AS的形成和發(fā)展過程，這可能是它們導致卒中的機制之一。Li等[39]的隊列研究發(fā)現(xiàn)，尿酸是頸動脈易損性斑塊的獨立危險因素，且隨著尿酸水平的不斷升高，易損斑塊發(fā)生的風險比逐漸增加。Cys-C曾被報道與頸動脈斑塊彈性蛋白和膠原蛋白含量呈正相關，有維持斑塊穩(wěn)定性的作用[40]。而近期的一項研究表明，Cys-C對腎功能正常者的頸動脈斑塊具有穩(wěn)定作用；對于腎功能輕度受損的患者，Cys-C是導致其頸動脈斑塊易損性改變的危險因素，當Cys-C處于0.75 mg/L～1.30 mg/L范圍時，斑塊負荷增加[41]。Yang等[42]就血漿Hcy水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，隨著Hcy水平的升高，發(fā)生頸動脈易損性斑塊的危險性逐漸增加，男性患者風險比更高。此外，膽紅素因其抗AS作用被認為是頸動脈斑塊的保護因素，輕度升高的膽紅素可以預防頸動脈IMT的增厚和斑塊的發(fā)生[43]。因此，對于高尿酸血癥和高Hcy血癥患者的早期治療應引起重視；對于Cys-C和膽紅素應試圖尋找其發(fā)揮最佳保護作用的有效濃度，更好的防止頸動脈病變的發(fā)生發(fā)展。

6 頸動脈易損性斑塊與IS的關系

Yang等[44]的調(diào)查報告顯示，卒中目前是我國首位致死性疾病，每年可導致170萬人口死亡，約占所有死亡人數(shù)的20%。我國已進入老齡化社會，卒中患病率呈上升趨勢，其造成的經(jīng)濟負擔每年高達400億元。其中，75%～80%為IS。近年來，大量文獻資料表明頸動脈易損性斑塊和IS之間存在較強的正性關聯(lián)，對IS的發(fā)生及復發(fā)有一定預測價值。

6.1 頸動脈易損性斑塊與IS的發(fā)生 Howard等[45]從英國和荷蘭的兩大生物庫中選取了1640例頸動脈斑塊患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，這些患者5年后IS的發(fā)生風險與斑塊表面血栓形成、低纖維成分、巨噬細胞浸潤及微血管密度等易損性改變明顯相關。系統(tǒng)評價也證實，頸動脈斑塊易損性改變是卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)的關鍵因素，其中斑塊內(nèi)出血、富脂質(zhì)壞死核、薄/破裂的纖維帽等特征導致卒中或TIA的風險比分別為4.59、3.00、5.93[46]。因此，頸動脈易損性斑塊是IS發(fā)生的危險因素，斑塊性質(zhì)的確定有助于卒中預測和風險分層。對于卒中高危人群的篩查不應局限于傳統(tǒng)的危險因素和頸動脈狹窄層面，對頸動脈斑塊病變的監(jiān)測和預防不容忽視。Nicolas等[47]的最新研究報道了一例頸外動脈導致同側腦血管栓塞引發(fā)的卒中病例，患者左側的頸外動脈存在潰瘍性斑塊，頸動脈超聲顯示其同側頸內(nèi)動脈有漂浮的血栓形成，發(fā)病后6 d行血栓動脈內(nèi)膜切除術發(fā)現(xiàn)頸動脈分叉部位呈斑塊破裂伴廣泛的血凝塊改變，提示頸動脈易損性斑塊破裂繼發(fā)血栓形成導致的動脈-動脈栓塞是IS的發(fā)生機制之一。

6.2 頸動脈易損性斑塊與IS的復發(fā) 頸動脈易損性斑塊不僅可以預測IS的發(fā)生，也與其復發(fā)關系密切。Li等[48]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性IS患者頸動脈易損性斑塊檢出率明顯高于初發(fā)者，易損性斑塊可使IS的復發(fā)風險增加3倍。Marnane等[49]對頸動脈斑塊的特點與卒中復發(fā)的關系展開研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞浸潤、纖維帽破裂、新生血管形成及低纖維成分等改變皆可導致卒中的復發(fā)，其中炎癥因素起主導作用。斑塊分布部位血管狹窄，血流速度較快，導致斑塊表面血流切應力增大，加之易損性斑塊自身負荷較高，在血流的沖擊作用下更易破裂，暴露脂質(zhì)和纖維基質(zhì)促進血小板粘附、聚集，最終血栓形成引發(fā)血管栓塞。此外，頸動脈易損性斑塊與卒中的梗死體積呈獨立的正相關，可以預測卒中的嚴重程度[50]，而卒中越嚴重其復發(fā)的風險越高，這可能也與易損性斑塊患者卒中的高復發(fā)率有關。

7 總結及展望

AS發(fā)病機制復雜，頸動脈斑塊更是多因素綜合作用的結果。識別斑塊特征，鑒別斑塊類型，是正確規(guī)劃治療方案的基礎。眾多危險因素通過不同的病理生理機制影響斑塊中脂質(zhì)及結締組織的相對含量，是決定斑塊穩(wěn)定性的關鍵因素，炎癥在這一過程中也發(fā)揮重要作用。頸動脈易損性斑塊可以預測IS的發(fā)生和復發(fā)，應大力推進頸動脈斑塊的篩查和防治工作，建立預防為主、防治結合的腦卒中防控體系，對于降低卒中的發(fā)病率、復發(fā)率和死亡率具有重要的現(xiàn)實意義。頸動脈易損性斑塊與卒中嚴重程度和預后的關系仍有待進一步研究，可為卒中的病情和預后評估及臨床治療提供幫助；可通過從基因和分子水平對易損性斑塊的確切機制進行深入探索和發(fā)掘，從而延緩或避免頸動脈斑塊的發(fā)生發(fā)展，更好的干預IS的發(fā)生。

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1003-2754(2017)01-0088-04

R543

2016-09-01；

2016-12-16

蘭州科技計劃項目 (No. 2011-1-134)

(蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000) 通訊作者：石正洪，E-mail：lzuszh@163.com