孫秋艷，方 偉，陳 晨（重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000）

·臨床藥師園地·

1例肝移植術(shù)后合并肺諾卡氏菌病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

孫秋艷，方 偉，陳 晨（重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000）

1例45歲男性患者，因“肝移植術(shù)后半年，發(fā)熱、咳嗽、咳痰1 d”入院，入院后臨床診斷：肝移植手術(shù)后合并肺諾卡氏菌病?？垢腥局委熯x用復(fù)方磺胺甲唑治療3 d后無(wú)效，調(diào)整抗感染方案為利奈唑胺。臨床藥師評(píng)估其抗感染治療方案，并持續(xù)關(guān)注其藥物療效及不良反應(yīng)，對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。在患者選用復(fù)方磺胺甲唑治療效果不佳時(shí)，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)患者病情進(jìn)行分析，建議將抗感染方案調(diào)整為利奈唑胺。治療30 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院。

肺諾卡氏菌??；利奈唑胺；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

諾卡氏菌病是由諾卡氏菌屬中的需氧放線菌引起的一種罕見的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌感染。諾卡氏菌屬某些種能夠引起人類和動(dòng)物的局部或全身性化膿性疾病[1]。諾卡氏菌感染的易感人群最常見于免疫抑制患者和固體器官移植患者。諾卡氏菌既能通過(guò)皮膚傷口引起局部感染，也能引起嚴(yán)重的肺部疾患或廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。盡管諾卡氏病發(fā)病率低，但具有較高的死亡率。傳統(tǒng)的療法包括復(fù)方磺胺甲唑（TMP-SMX）、阿米卡星、亞胺培南、頭孢菌素、米諾環(huán)素等，但預(yù)后效果不佳。近年來(lái)利奈唑胺已經(jīng)成為抗諾卡氏菌感染一個(gè)強(qiáng)有力的藥物，但療效、可行性和安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。筆者通過(guò)對(duì)1例肝移植術(shù)后合并肺諾卡氏菌病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師針對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)及方向，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，45歲，體質(zhì)量61 kg，HBsAg陽(yáng)性10余年，肝移植術(shù)后半年，發(fā)熱、咳嗽、咳痰1 d?；颊?0余年前體檢發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性。3年前曾出現(xiàn)肝功能異常，檢查發(fā)現(xiàn)腹水，曾在我院住院治療，診斷為乙型肝炎肝硬化失代償，予阿德福韋酯抗乙肝病毒，后患者更換為恩替卡韋片。11個(gè)月前患者出現(xiàn)嘔血、黑便，在我院肝膽外科住院，給予抑酸、降門靜脈壓、止血等治療后患者出血停止。后出現(xiàn)腹水，住院治療后好轉(zhuǎn)。半年前患者在外院行肝移植術(shù)，術(shù)后予口服他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排異。出院后繼續(xù)口服恩替卡韋及抗排異藥物。1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，伴隨出現(xiàn)咳嗽、咳痰?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治入院。

既往史：20余年前曾患“肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核”。自訴已治愈。

入院查體：T 38.9 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，查體合作。皮膚鞏膜中度黃染，可見肝掌。雙肺叩診過(guò)清音，雙肺可聞及少許濕啰音，余無(wú)特殊。

輔助檢查：凝血活酶時(shí)間21.3 s，纖維蛋白原1.78 g·L-1，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度110.1%，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44.6 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50.7 U·L-1，堿性磷酸酶135 U·L-1，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶82 U·L-1，總膽紅素21.0 μmol·L-1，直接膽紅素9.4 μmol·L-1，間接膽紅素15.6 μmol·L-1。肌酐59 μmol·L-1，尿素氮5.7 mmol·L-1，白細(xì)胞15.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。肺部CT示左肺下葉顯示一個(gè)3 cm的大結(jié)節(jié)。

入院診斷：1）肝移植術(shù)后；2）肺部感染？

2 主要治療經(jīng)過(guò)

該患者院外發(fā)熱，肺部CT示左肺下葉顯示一個(gè)3 cm的大結(jié)節(jié)，白細(xì)胞15.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。初步診斷：1）肝移植術(shù)后；2）肺部感染？入院后立即給予亞胺培南-西司他?。? g，q 8 h，ivgtt）經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。為了確定病因，在入院第2天進(jìn)行了肺活檢穿刺。入院4 d后患者咳嗽、咳痰較前無(wú)明顯改善，復(fù)查血象、CRP及PCT示：白細(xì)胞20.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞比率90.8%，CRP 117 mg·L-1，PCT 10 ng·mL-1，患者體溫一直波動(dòng)在38.5 ～ 39.0 ℃。入院第5天，肺組織培養(yǎng)出諾卡氏菌屬，其病理活檢顯示膿腫。因此，該患者諾卡氏菌肺炎診斷成立，同時(shí)頭顱MRI排除了腦膿腫的存在?？垢腥痉桨刚{(diào)整為復(fù)方磺胺甲唑片（TMPSMX）（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid），3 d后患者癥狀無(wú)明顯改善。復(fù)查CT提示肺部病變進(jìn)一步擴(kuò)大，形成膿腫，浸潤(rùn)和胸腔積液。臨床藥師建議將抗感染方案調(diào)整為利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt），使用利奈唑胺4 d后該患者的咳嗽、咳痰明顯緩解，體溫降至正常，感染指標(biāo)也逐漸下降。靜脈治療1個(gè)月后，采用口服利奈唑胺（600 mg，q 12 h）序貫治療，患者出院。定期隨訪，利奈唑胺治療5個(gè)月后患者出現(xiàn)了無(wú)癥狀貧血（Hb 79 g·L-1），考慮為利奈唑胺相關(guān)的不良反應(yīng)。停用利奈唑胺，復(fù)查肺部CT提示病灶已完全吸收。該患者臨床治愈，在停用利奈唑胺后貧血癥狀好轉(zhuǎn)。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染方案的評(píng)價(jià)及療效監(jiān)護(hù)

諾卡氏菌病在不同患者的臨床表現(xiàn)呈多樣性。因此，抗菌藥物的選擇是基于累積經(jīng)驗(yàn)的回顧、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外抗菌活性研究?；前奉愃幬锉徽J(rèn)為是抗諾卡氏菌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。所以該患者一經(jīng)診斷為諾卡氏菌肺炎后即經(jīng)驗(yàn)性選用一線治療藥物TMPSMX（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid，po）合理。根據(jù)《國(guó)家抗微生物治療指南（第一版）》[2]，推薦對(duì)于原發(fā)性肺諾卡菌病TMP-SMX的劑量為：磺胺甲唑/甲氧芐啶75 mg/15 mg（/kg.d），口服，分2 ～ 4次，該患者體質(zhì)量61 kg，用法用量合理。

應(yīng)用TMP-SMX 3 d后，患者癥狀無(wú)改善，復(fù)查CT病灶進(jìn)一步進(jìn)展。臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，諾卡菌屬包括超過(guò)80種細(xì)菌，其中對(duì)人致病的至少有33種。能引起人類疾病的主要有星形諾卡菌（N.asteroides）、巴西諾卡菌（N.brasiliensis）、鼻疽諾卡菌（N.farcinica）、豚鼠諾卡菌（N.otitidis-caviarum）、南非諾卡菌復(fù)合體（N.transvalensis complex）。雖然TMP-SMX被認(rèn)為是治療諾卡氏菌感染最有效的藥物，但近些年越來(lái)越多的對(duì)TMP-SMX耐藥的諾卡氏菌株被發(fā)現(xiàn)，而對(duì)TMP-SMX耐藥的諾卡氏菌株出現(xiàn)在一些特定的菌種中，如鼻疽諾卡菌、南非諾卡菌復(fù)合體[3]。但這些耐TMP-SMX的菌株在體外實(shí)驗(yàn)中仍對(duì)阿米卡星、利奈唑胺等有良好的敏感性[4]。該患者應(yīng)用足量的TMP-SMX后療效不佳，考慮該患者感染的諾卡氏菌可能為耐TMP- SMX的菌種，建議醫(yī)生將抗感染方案調(diào)整為利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。

3.2 復(fù)方磺胺甲唑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

磺胺類藥物為諾卡氏菌病抗菌治療的首選藥物，該患者初始治療選用復(fù)方磺胺甲唑，療效監(jiān)護(hù)具體內(nèi)容如下：每日監(jiān)護(hù)患者咳嗽、痰量、痰的性質(zhì)及顏色等癥狀，體溫、呼吸、心率、肺部干濕啰音等體征。每3天監(jiān)護(hù)血常規(guī)、PCT、CRP等感染指標(biāo)，7 ～ 10 d復(fù)查胸部X片或CT，以評(píng)估抗菌藥物的療效，以便及時(shí)調(diào)整抗菌藥物和藥物劑量。如抗菌藥物應(yīng)用3 d，感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)無(wú)改善或改善不明顯則應(yīng)調(diào)整抗感染方案。在不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)方面：復(fù)方磺胺甲唑?yàn)榛前奉悘?fù)方制劑，其不良反應(yīng)涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，在泌尿系統(tǒng)中，復(fù)方磺胺甲唑在尿液中濃度高，易在尿道中析出結(jié)晶，可引起血尿、結(jié)晶尿、尿少等癥狀[5]；在生殖系統(tǒng)中，可導(dǎo)致男性陰莖水腫、糜爛、潰瘍等，可導(dǎo)致女性外陰腫脹、色素沉著等，出現(xiàn)生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能與過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)；在消化系統(tǒng)中，復(fù)方磺胺甲唑?qū)е碌膼盒募皣I吐發(fā)生率高達(dá)27%，另外還可引起舌系帶水腫，出現(xiàn)彌漫性潰瘍，甚至還可引起致死性的肝損害；在呼吸系統(tǒng)中，可出現(xiàn)喉部發(fā)癢、咽喉部異物感、雙側(cè)聲帶水腫、聲音嘶啞、胸悶憋氣、雙肺呼吸音降低等；在心血管系統(tǒng)中，可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速、QT間期延長(zhǎng)、血壓升高等；在造血系統(tǒng)中，可發(fā)生再生障礙性貧血、巨幼紅細(xì)胞貧血及血小板減少[6-7]；此外復(fù)方磺胺甲唑還可導(dǎo)致過(guò)敏性休克、過(guò)敏性結(jié)膜炎、急性蕁麻疹等。所以在服用復(fù)方磺胺甲唑期間應(yīng)注意觀察全身皮膚及黏膜有無(wú)水腫、潰瘍發(fā)生并定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

3.3 利奈唑胺的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

諾卡氏菌屬感染致死性較強(qiáng)，主要病理為化膿性病變，如腦膿腫等，利奈唑胺對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如桿菌屬、軍團(tuán)菌屬、諾卡氏菌及部分厭氧菌都有抗菌活性，且具有良好的體液和組織穿透性，容易通過(guò)血腦屏障。該患者在復(fù)方磺胺甲唑治療效果不佳的情況下，調(diào)整為利奈唑胺。利奈唑胺的不良反應(yīng)有骨髓抑制（包括貧血、各類血細(xì)胞減少及血小板減少）、視神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、乳酸酸中毒、5-羥色胺綜合征。骨髓抑制是利奈唑胺所致嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，且發(fā)生率較高，特別是對(duì)于用藥超過(guò)兩周、有過(guò)骨髓抑制病史、合并慢性感染疾病或者合并使用其他可誘導(dǎo)骨髓抑制藥物的患者，所以用藥期間應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，關(guān)注患者的各類血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白含量的變化。同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行視覺功能、血乳酸濃度等監(jiān)測(cè)。而發(fā)生5-羥色胺綜合征可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、呼吸困難、血壓升高等，用藥期間還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)有無(wú)上述癥狀的出現(xiàn)。該患者在應(yīng)用利奈唑胺5個(gè)月后出現(xiàn)血紅蛋白的降低，該患者在整個(gè)治療過(guò)程中不存在其他可導(dǎo)致貧血發(fā)生的疾病，也沒有飲食的改變，且該患者的貧血癥狀在停用利奈唑胺后好轉(zhuǎn)，故該患者發(fā)生的貧血考慮為利奈唑胺所致。

4 討論

復(fù)方磺胺甲唑作為諾卡氏菌感染的一線治療藥物已長(zhǎng)達(dá)50年。但單用磺胺藥的死亡率還是高達(dá)50%，特別是在播散性感染和累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染中，主要是由于一些耐TMP-SMX菌株的存在。利奈唑胺是一種唑烷酮類抗生素，在近幾年的抗諾卡氏菌治療中取得了越來(lái)越多的關(guān)注[8]。利奈唑胺具有良好的體液和組織穿透性，即使在腦脊髓液中也可達(dá)到有效的抗菌濃度。此外，利奈唑胺有靜脈和口服兩種劑型，口服生物利用度高達(dá)100%。但利奈唑胺所致的不良事件并不罕見，尤其是在長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月的使用過(guò)程中。藥物毒性為中斷利奈唑胺治療的最重要原因。在一些體外藥敏試驗(yàn)中利奈唑胺對(duì)所有的諾卡氏菌屬的菌種包括對(duì)耐TMP-SMX的菌株都有顯著的活性，它可能成為一種治療諾卡菌感染合理的替代藥物[9]。對(duì)于原發(fā)性肺諾卡菌病利奈唑胺的參考劑量為600 mg，q 12 h，推薦療程目前還沒有統(tǒng)一的意見，停藥時(shí)間結(jié)合患者的臨床癥狀的改善、影像學(xué)改變，不良反應(yīng)耐受情況而定。但長(zhǎng)期應(yīng)用利奈唑胺的安全性和有效性還有待進(jìn)一步考察，利奈唑胺用作諾卡氏菌的一線治療，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。目前可在經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用磺胺治療無(wú)效或者依據(jù)對(duì)物種的鑒定和藥敏試驗(yàn)支持的情況下，選擇利奈唑胺為主要的抗諾卡氏菌感染治療方案。

[1] Betran A, Villuendas MC, Rezusta A, et al. Clinical signif i cance, antimicrobial susceptibility and molecular identification of Nocardia species isolated from children with cystic fibrosis[J]. Braz J Microbiol, 2016, 47(3): 531-535.

[2] 何禮賢.國(guó)家抗微生物治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：98.

[3] McTaggart LR, Douceght J, Witkowska M, et al. Antimicrobial susceptibility among clinical Nocardia species identified by multilocus sequence analysis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(1): 269-275.

[4] Schlaberg R, Fisher MA, Hansona KE. Susceptibility profiles of Nocardia isolates based on current taxonomy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(2): 795-800.

[5] 位寧，張鵬，郭曉松，等.利奈唑胺不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)[J].中國(guó)藥業(yè)，2016，25（8）：90-92.

[6] 陳超，郭代紅，王東曉，等.利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（1）：22-25.

[7] 裴寧.利奈唑胺致重度貧血1例[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，46（9）：951-952.

[8] El-Naggari M, El Nour I, AI-Nabhani D, et al. Nocardia asteroides peritoneal dialysis-related peritonitis: first case in pediatrics, treated with protracted linezolid[J]. J Infect Public Health, 2016, 9(2): 192-197.

[9] De La Cruz O, Minces LR, SilveiraFP. Experience with linezolid for the treatment of nocardiosis in organ transplant recipienpts[J]. J Infect, 2015, 70(1): 44-51.

Pharmaceutical care on a patient with pulmonary nocardiosis after liver transplantation

SUN Qiu-yan, FANG Wei, CHEN Chen
(Department of Pharmacy, Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing 404000, China)

One 45-year-old male patient was admitted to hospital due to half a year after liver transplantation and had fever, cough, expectoration for 1 day. The patient was diagnosed as pulmonary nocardiosis after liver transplantation. Antiinfection treatments of compound sulfamethoxazole (SMZ-TMP) for 3 days were invalid. Then SMZ-TMP was changed to linezolid. The pharmaceutical care including evaluating the anti-infection regimen, the continuing eff i cacy and adverse drug effects was carried out by clinical pharmacists. Clinical pharmacists advised to use linezolid instead of SMZ-TMP according to the relevant literature and the patient's condition when SMZ-TMP didn't work. After 30 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Pulmonary nocardiosis; Linezolid; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0157 – 03

2016-11-17

2017-01-02）

方偉，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：delight9924@163.com

孫秋艷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：390608106@qq.com