盛一梁，沈建飛，吳 嫣，張 靜，朱星宇

(太倉市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 太倉 215400)

·綜述·

質(zhì)子泵抑制劑與臨床常用藥物相互作用的研究進展Δ

盛一梁*，沈建飛，吳 嫣，張 靜，朱星宇

(太倉市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 太倉 215400)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)是目前最常用的治療酸相關(guān)性疾病的藥物，主要通過抑制H+-K+-ATP酶阻斷胃酸分泌，也能抑制組胺、乙酰膽堿及胃泌素等多種刺激引起的胃酸分泌，具有抑酸作用強、特異性高及持續(xù)時間長等特點。目前，在國內(nèi)上市的PPI主要有埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑及雷貝拉唑等。PPI主要由肝藥酶CYP的同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝，由于不同CYP2C19和CYP3A4基因表達(dá)各不相同，故應(yīng)用PPI后患者存在明顯的個體差異；其生物利用度主要受到CYP2C19的影響，部分受到CYP3A4的影響。PPI可以通過影響肝藥酶CYP同工酶而影響其他藥物的代謝，從而在臨床上表現(xiàn)為藥效改變或藥品不良反應(yīng)?，F(xiàn)對國內(nèi)外PPI與藥物相互作用的研究進行綜述。

1 PPI與氯吡格雷

氯吡格雷為ADP受體阻斷劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷會增加胃腸道出血風(fēng)險，故常聯(lián)合應(yīng)用PPI進行預(yù)防[尤其是經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)手術(shù)多常規(guī)應(yīng)用PPI預(yù)防消化道出血]。美國心臟病學(xué)會、美國心臟學(xué)會的相關(guān)指南指出，既往有消化道出血史者在單獨使用氯吡格雷或阿司匹林，或以上2種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，加用PPI可降低出血風(fēng)險。沈陽軍區(qū)總院對620例非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者在標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上分別給予泮托拉唑與奧美拉唑進行隨機對照試驗，結(jié)果顯示，奧美拉唑與泮托拉唑?qū)颊哐“逵嫈?shù)無明顯影響[1]。但另一項對124例接受PCI手術(shù)患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷和阿司匹林的研究結(jié)果顯示，使用奧美拉唑(20 mg/d)患者的血小板抗血管擴張劑刺激磷蛋白指數(shù)明顯高于安慰劑組，提示奧美拉唑可明顯影響二聯(lián)抗血小板的效果[2]。原因可能為奧美拉唑通過CYP2C19、CYP3A4代謝，其中CYP2C19占主導(dǎo)，這也是奧美拉唑與氯吡格雷發(fā)生藥物相互作用的主要機制。因此，為避免不良藥物相互作用，大量研究未選擇奧美拉唑，而選擇泮托拉唑等與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用[3-6]。國內(nèi)外指南及文獻也建議，對接受氯吡格雷抗血小板治療的患者推薦使用由CYP2C9代謝的泮托拉唑來降低胃腸道出血風(fēng)險。

2 PPI與華法林

華法林多用于預(yù)防心臟病所致心源性栓塞，心血管疾病伴胃腸道風(fēng)險的患者多聯(lián)合應(yīng)用PPI與華法林。研究結(jié)果顯示，華法林可抑制CYP2C19[7]，而奧美拉唑與蘭索拉唑大部分通過CYP2C19代謝，故2類藥物間存在相互作用。日本一項研究結(jié)果顯示，78例心臟手術(shù)患者在應(yīng)用華法林的基礎(chǔ)上分別服用奧美拉唑、蘭索拉唑及雷貝拉唑，其中雷貝拉唑?qū)θA法林的影響最小，可能與雷貝拉唑為非肝藥酶代謝藥物有關(guān)[8]。故建議對應(yīng)用華法林抗凝治療的患者給予雷貝拉唑。但京都府立醫(yī)科大學(xué)一項對接受華法林治療并同時給予某一種PPI(蘭索拉唑、奧美拉唑或雷貝拉唑)的患者的研究結(jié)果顯示，三組患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且PPI對患者的INR無明顯影響[9]。因此，PPI與華法林的聯(lián)合應(yīng)用還存在爭議，應(yīng)用華法林的患者若必須使用PPI，推薦使用非肝藥酶途徑代謝的雷貝拉唑。

3 PPI與地高辛

地高辛是治療充血性心力衰竭與室上性心律失常的常用藥物，心律失常伴胃腸道風(fēng)險的患者可能會聯(lián)合應(yīng)用PPI與地高辛。目前，關(guān)于PPI與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑可通過抑制胃酸分泌而增加口服地高辛的生物利用度[10]。但國外曾有關(guān)于某65歲女性患者聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑與地高辛治療3個月后出現(xiàn)地高辛中毒的報道[11]。另有研究結(jié)果顯示，雷貝拉唑與地高辛聯(lián)合應(yīng)用也可出現(xiàn)不良藥物相互作用，主要是基于胃部pH的變化[12]。因此，建議PPI停用7～10 d后再給予地高辛。

4 PPI與苯妥英鈉

苯妥英鈉為臨床抗驚厥、抗癲癇的常用藥物，也可用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常。Andersson等[13]研究結(jié)果顯示，8例患者給予奧美拉唑與苯妥英鈉治療3周后，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度無明顯改變。但Prichard等[14]的研究結(jié)果顯示，10例健康患者給予奧美拉唑與苯妥英鈉9 d后，苯妥英鈉的藥時曲線下面積增加25%、半衰期延長45%。表明以上藥物存在不良相互作用，原因可能為奧美拉唑抑制了苯妥英鈉的代謝，導(dǎo)致后者清除率下降。故應(yīng)用苯妥英鈉時，應(yīng)避免同時應(yīng)用奧美拉唑。

5 PPI與地西泮

6 PPI與抗菌藥物

近年來，幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)的耐藥率逐漸升高，臨床常采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑)或四聯(lián)療法(標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI+標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑+2種抗菌藥物)。PPI為Hp根除治療方案中的基礎(chǔ)性藥物，通過抑制胃酸分泌、提高胃內(nèi)pH而促進抗菌藥物發(fā)揮作用，從而提高Hp根除率?？死顾貫橹委烪p感染的常用抗菌藥物，PPI聯(lián)合克拉霉素等具有協(xié)同抗Hp感染作用，可增強治療效果[18]。由于大多數(shù)抗菌藥物在胃內(nèi)低pH環(huán)境中活性降低，不能有效發(fā)揮殺菌作用，故建議聯(lián)合用藥時注意胃部pH變化，及時根據(jù)pH變化調(diào)整藥物劑量，同時應(yīng)注意細(xì)菌耐藥問題。

酮康唑、伊曲康唑為臨床常用抗真菌藥，其吸收主要依賴胃酸的分泌，酸性環(huán)境有利于其吸收[19]。PPI通過高效快速抑制胃酸分泌和清除Hp而快速治愈潰瘍，會導(dǎo)致酮康唑、伊曲康唑在胃內(nèi)吸收減少，血藥濃度降低，影響治療效果[20]。故不建議PPI與酮康唑、伊曲康唑等抗真菌藥聯(lián)合應(yīng)用。

四環(huán)素為廣譜抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用，其作用機制是與核蛋白體的30S亞單位結(jié)合，阻止氨酰基-tRNA進入A位，從而阻止核糖核蛋白體結(jié)合。該藥在胃內(nèi)的吸收受pH影響，在堿性環(huán)境中會轉(zhuǎn)化為難溶于水的游離型四環(huán)素[21];而PPI具有抑制胃酸分泌的作用，胃部低酸環(huán)境會導(dǎo)致四環(huán)素的脂溶性降低，影響其的吸收及治療效果。其他抗菌藥物，如氨芐西林、羧芐西林等亦是如此。故應(yīng)用上述抗菌藥物時應(yīng)避免同時應(yīng)用PPI。

7 PPI與緩釋制劑、腸溶制劑

緩釋制劑指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑；腸溶制劑指口服藥物在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放, 而在要求的時間內(nèi)于pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的劑型。上述劑型主要受釋放環(huán)境pH的控制，而PPI會抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH升高，從而影響上述劑型藥物在胃內(nèi)的釋放，降低藥物療效[22]。故不建議PPI與緩釋制劑、腸溶制劑同時應(yīng)用，必須合用時應(yīng)根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)選擇合適的藥物。

8 PPI與其他藥物

PPI還對鐵制劑、胰酶抑制劑等藥物有一定影響。其中，鐵制劑中Fe3+在胃酸作用下轉(zhuǎn)化為更易吸收的Fe2+，PPI的抑制胃酸作用會影響其轉(zhuǎn)化。研究結(jié)果顯示，PPI可影響胰酶在胃中的分解而增加其在小腸內(nèi)的生物利用度[23]。因此，臨床上應(yīng)盡量避免同時應(yīng)用PPI與上述藥物。

綜上所述，PPI在臨床應(yīng)用廣泛，治療酸相關(guān)性疾病效果顯著，治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量臨床試驗所證實。但由于PPI與諸多藥物存在不良相互作用，故在聯(lián)合應(yīng)用時需綜合考慮臨床藥理學(xué)、藥物的作用特點及患者病情。目前，已有針對可逆性PPI的相關(guān)研究[24]。研究結(jié)果顯示，可逆性PPI能可逆性、競爭性地抑制H+-K+-ATP結(jié)合位點，不依賴于酸的活化，起效更迅速，療效更持久，且不依賴于肝藥酶CYP同工酶代謝，不良藥物相互作用發(fā)生率顯著降低，可能是今后臨床聯(lián)合用藥的發(fā)展方向[25]。

[1]Gu RX，Wang XZ，Li J，et al.Effects of omeprazole or pantoprazole on platelet function in non-ST-segment elevation acute coronary syn-drome patients receiving clopidogrel[J].Mil Med Res，2016，3:38.

[2]Grove EL，Storey RF，Würtz M.Platelet function testing in ather-othrombotic disease[J].Curr Pharm Des，2012，18(33):5379-5391.

[3]Furuta T，Sugimoto M，Kodaira C，et al.Influence of low-dose proton pump inhibitors administered concomitantly or separately on the antiplatelet function of clopidogrel[J].J Thromb Thrombolysis，2017，43(3):333-342.

[4]Moayyedi P,Sadowski DC.Proton pump inhibitors and clopidogrel-hazardous drug interaction or hazardous interpretation of data?[J].Can J Gastroenterol，2009，23(4):251-252.

[5]Arbel Y，Birati EY，F(xiàn)inkelstein A，et al.Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study[J].Clin Cardiol，2013，36(6):342-346.

[6]Parri MS，Gianetti J，Dushpanova A，et al.Pantoprazole significantly interferes with antiplatelet effect of clopidogrel: results of a pilot randomized trial[J].Int J Cardiol，2013，167(5):2177-2181.

[7]Chang M，S?derberg MM，Scordo MG，et al.CYP2C19*17 affects R-warfarin plasma clearance and warfarin INR/dose ratio in patients on stable warfarin maintenance therapy[J].Eur J Clin Pharmacol，2015，71(4):433-439.

[8]Kimura H, Hata M, Shiono M, et al. Genomic Analysis for Preve-nting Complications due to Proton Pump Inhibitor and Warfarin Com-bination Therapy after Open-Heart Surgery[J]. J.j.c, 2014, 43(4):163-169.

[9]Shirayama T, Shiraishi H, Kuroyanagi A, et al.Interaction between Wa-rfarin and Proton Pump Inhibitors[J].IJCM，2014，5(14):836-843.

[10] 任紅心，韓雷，趙寧民，等.影響地高辛血藥濃度的因素分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(19):33-35.

[11] Kiley CA，Cragin DJ，Roth BJ.Omeprazole-associated digoxin toxicity[J].South Med J，2007，100(4):400-402.

[12] Sobrino-Cossío S，López-Alvarenga JC，Remes-Troche JM，et al.Pro-ton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease: “a cust-om-tailored therapeutic regimen”[J].Rev Esp Enferm Dig，2012，104(7):367-378.

[13] Andersson T，Lagerstr?m PO，Unge P.A study of the interaction betw-een omeprazole and phenytoin in epileptic patients[J].Ther Drug Monit，1990，12(4):329-333.

[14] Prichard PJ，Walt RP，Kitchingman GK，et al.Oral phenytoin phar-macokinetics during omeprazole therapy[J].Br J Clin Pharmacol，1987，24(4):543-545.

[15] ?elebi A.The prevalence of CYP2C19 mutations in Turkish patients with dyspepsia and influence on H.pylori eradication therapy[J]. Turk J Gastroenterol，2012，23(6):805-806.

[16] Zvyaga T，Chang SY，Chen C，et al.Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19[J].Drug Metab Dispos，2012，40(9):1698-1711.

[17] Jianu CS, Fossmark R，Viset T，et al.Gastric carcinoids after long-term use of a proton pump inhibitor[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，36(7):644-649.

[18] Sakurai K，Suda H，Ido Y，et al.Comparative study: Vonoprazan and proton pump inhibitors in Helicobacter pylori eradication therapy[J].World J Gastroenterol，2017，23(4):668-675.

[19] Vermeer LM，Isringhausen CD，Ogilvie BW，et al.Evaluation of Keto-conazole and Its Alternative Clinical CYP3A4/5 Inhibitors as Inhi-bitors of Drug Transporters: The In Vitro Effects of Ketoconaz-ole, Ritonavir, Clarithromycin, and Itraconazole on 13 Clinically-Relevant Drug Transporters[J].Drug Metab Dispos，2016，44(3):453-459.

[20] Puttick MP，Phillips P.Itraconazole:Precautions regarding drug inte-ractions and bioavailability[J].Can J Infect Dis，1994，5(4):179-183.

[21] Harb AH，El Reda ZD，Sarkis FS，et al.Efficacy of reduced-dose regimen of a capsule containing bismuth subcitrate, metronidazole, and tetracycline given with amoxicillin and esomeprazole in the treatment of Helicobacter Pylori infection[J].United European Gastroenterol J，2015，3(1):95-96.

[22] 楊欣.奧美拉唑與其他藥物相互作用及不良反應(yīng)[J].臨床合理用藥雜志，2013，6(1):84.

[23] Sander-Struckmeier S，Beckmann K, Janssen-van Solingen G，et al. Retrospective analysis to investigate the effect of concomitant use of ga-stric acid-suppressing drugs on the efficacy and safety of pan-crelipase/pancreatin (CREON?) in patients with pancreatic exo-crine insufficiency[J].Pancreas，2013，42(6):983-989.

[24] Ramakrishna B.Proton pump inhibitors:A balanced view[J].Indian J Med Res，2015,142(3)：352.

[25] Shin JM，Kim N.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the pro-ton pump inhibitors[J].J Neurogastroenterol Motil，2013，19(1):25-35.

R975+.2

A

1672-2124(2017)11-1582-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.047

蘇州市產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新專項項目(No.SYSD2016030)

*主管中藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：253642341@qq.com

2017-06-05)