宋潔，李樂

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細胞自噬與心肌肥厚

宋潔，李樂

310014 杭州，浙江工業(yè)大學藥學院

自噬是真核細胞內特有的一種進化上高度保守的代謝過程，通過降解功能異常或錯誤折疊的蛋白質以及受損或老化的細胞器來維持細胞能量的提供、物質的循環(huán)以及細胞的自我更新。研究發(fā)現(xiàn)自噬與多種心血管疾病關系密切，而在心肌肥厚中也發(fā)現(xiàn)有自噬的發(fā)生。Nakai 等[1]觀察到小鼠敲除5 基因后抑制自噬，導致心肌肥厚，并且有多項研究表明，自噬減弱可促進心臟肥厚反應，但兩者關系的具體機制尚未闡明。本文對近期關于自噬與心肌肥厚的關系研究作一綜述。

1 細胞自噬的基本過程

目前自噬可以分為巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy），其中巨自噬研究最為成熟。巨自噬是底物蛋白被一種雙層膜結構包裹形成自噬小泡，自噬小泡的外膜與溶酶體膜或者液泡膜融合，釋放包裹底物蛋白的泡狀結構到溶酶體或液泡中，并最終在一系列水解酶的作用下將其降解的過程，用以維持內環(huán)境能量的平衡以及高分子的合成。在微自噬中，底物蛋白通過溶酶體膜或者液泡內膜的內陷進行包裹并降解。分子伴侶介導的自噬特點是選擇性地降解細胞內蛋白質的氨基酸序列 KFERQ。分子伴侶鑒別出該序列后溶酶體相關性膜蛋白（lysosome-associated membrane protein，LAMP）2A促進蛋白將其運輸到溶酶體中進行降解。目前微自噬和分子伴侶介導的自噬在心血管疾病中的意義并未具體闡明[2]。

細胞自噬過程中有多種相關蛋白參與，如促凋亡蛋白 B 淋巴細胞瘤 2 家族的成員 Bcl2/腺病毒 E1B 相互作用蛋白 3（BNIP3）、酵母自噬基因 Atg6 的同系物 Beclin-1、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate activated protein kinase，AMPK）及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、叉頭蛋白 O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）、溶酶體相關膜蛋白-2（LAMP-2）等[3]。自噬過程中的相關基因目前已克隆出 36 種。當機體出現(xiàn)饑餓、缺血等應激情況時，將啟動自噬相關基因。

自噬的基本過程主要分為四步：自噬的誘導、自噬體的形成、自噬溶酶體的形成和內容物的降解。自噬過程受到復雜的上游信號通路的調控，mTOR 是其控制中樞，當細胞受到營養(yǎng)物質、細胞因子、ATP 和應激反應等影響時，會自行調節(jié)生長和代謝，間接激活或抑制 mTOR。例如細胞在營養(yǎng)充足的情況下，生長因子能夠激活磷脂酰肌醇 3 激酶 I（phosphatidylinositol 3-kinase-I，PI3K-I）蛋白，并通過絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinases，Akt）信號通路來激活 mTOR。若營養(yǎng)不充足的情況下或存在 mTOR 抑制劑如雷帕霉素等，mTOR 被抑制。mTOR 還可被絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2 通路激活，被 AMPK、p53（一種腫瘤抑制基因，53 kD 的蛋白質）或基因毒性應激抑制，從而間接影響細胞自噬。細胞自噬也可被B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等直接抑制或激活。除了化學信號能調控細胞自噬，本身物理過程對自噬也有影響。最近的科學研究提出了活化心肌細胞自噬作為心肌肥厚新型的治療途徑，可研究通過調控自噬的影響因素來預防或治療心肌肥厚，顯示其將來的治療前景。

2 細胞自噬與心肌肥厚

2.1 自噬與心肌肥厚的關系

隨著工業(yè)的不斷發(fā)展，心力衰竭的發(fā)病率和死亡率正在不斷上升，已成為目前心血管疾病研究的熱點，而心肌肥厚是心力衰竭的主要病因之一[4]。

心臟需要通過不斷泵血以提供身體氧氣和營養(yǎng)，為了維持其消耗的高能量，因此心臟配備多個復雜的生物系統(tǒng)以適應環(huán)境的變化。心臟增長（肥厚）、血管生成和代謝可塑性是維持心臟穩(wěn)態(tài)的重要過程，但長期的心肌肥厚最終會導致心力衰竭并增加猝死的發(fā)生率。生理性心肌肥厚通常發(fā)生在正常孩子的生長或女性懷孕期間，也可由體育鍛煉所致。相比之下，病理性肥厚可由長期異常的血流動力學變化、高血壓、心肌梗死等心血管疾病引起，且多是不可逆的。病理性肥厚與纖維化、毛細血管稀疏、促炎性細胞因子和細胞功能障礙等因素有關，而這些復雜的反應將導致適應不良的心肌重塑和心力衰竭。

近年來，自噬作為一種新的程序性細胞死亡方式吸引了廣大研究者的關注。自噬是細胞應對各種壓力而維持細胞穩(wěn)態(tài)的胞內代謝機制，是將胞內受損、變性或衰老的蛋白質以及細胞器運輸到溶酶體內進行消化降解的過程。正常水平的自噬可以保護細胞免受環(huán)境刺激的影響，但自噬過度或自噬不足卻可能導致疾病的發(fā)生。心肌細胞自噬對維持心肌功能具有重要作用[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在新生乳鼠心肌細胞中用 siRNA 敲除自噬相關基因7 后自噬減弱，心肌細胞明顯肥大，在體實驗也得出相似結論，給予新生大鼠 Atg7-RNAi 抑制自噬后，大鼠心臟出現(xiàn)明顯的心肌肥厚特征[6]。還有研究推斷細胞自噬可以導致細胞萎縮從而抑制細胞增大[7]。晏浩等[8]發(fā)現(xiàn)，CCAAT 增強子結合蛋白 β（CCAAT-enhancer-binding protein β，C/EBPβ）或作為重要的自噬調控因子，在心肌肥厚發(fā)生過程中也受到抑制。橫向主動脈縮窄手術引起的壓力超負荷的小鼠模型中，抑制了 microRNA-30a 從而降低自噬的水平并且加速了心肌肥厚的發(fā)展[9]。Oyabu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，心臟5 缺失的特異性小鼠，在血管緊張素II或壓力超負荷誘導的心肌肥厚中，自噬起著重要的作用。大量文獻報道，當心臟自噬機制受損時，將導致嚴重的心肌病。

抑制心肌肥厚主要有阻斷蛋白合成信號通路和上調蛋白分解信號通路兩種途徑，而自噬是上調蛋白分解的有效途徑?，F(xiàn)已有研究顯示，心肌肥厚經常與錯誤折疊蛋白和受損細胞器的聚集有關，它們都可以通過自噬清除[11]。但是在心肌肥厚中，自噬的適應性與不適應性的界限還是很模糊的，兩者具體的關系還需要進一步的研究。

2.2 自噬參與心肌肥厚的相關通路

2.2.1 mTOR 抑制途徑 通常認為抑制 mTOR 是激活自噬的經典信號途徑。mTOR 是一個非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它屬于磷脂酰肌醇相關激酶家族[12]。mTOR 在代謝器官包括肝臟、骨骼肌和脂肪組織中起重要作用。它能調節(jié)能量和蛋白質在細胞和全身水平上的平衡。雖然心臟不是代謝器官，但它需要消耗最高的能量 ATP，并依靠高度復雜的調控機制來優(yōu)化能量利用和蛋白質的周轉，從而確保其在生理和病理條件下功能的正常運作。

研究發(fā)現(xiàn)，單獨抑制 mTOR 可能不足以改善心肌肥厚，因為它能引發(fā)小鼠心臟重量的增加。相反的是，用 mTOR 抑制劑雷帕霉素來治療，可以通過過表達 Akt 來顯著改善心肌肥厚?？梢?mTOR 在誘導心肌肥厚中的機制復雜[13]，其中 AMPK/mTOR 途徑是一個很重要的自噬相關途徑。

AMPK已被證明是自噬的一個重要正調控因子。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AMPK 能夠通過哺乳動物雷帕霉素復合物 1（mTOR complex 1，mTORC 1）信號通路來刺激自噬從而抑制心肌肥厚。

mTOR 包括兩個功能不同的復合物，分別為哺乳動物中的 mTORC1 和mTORC2，mTORC1包括mTOR 調節(jié)相關蛋白（regulated associated protein of mTOR，Raptor）、雷帕霉素靶蛋白復合物亞基 LST8（target of rapamycin complex subunit LST8，mLST8）和富脯氨酸 Akt底物 40 kD（proline-rich Akt substrate of 40 kD，PRAS40），mTORC2 包括雷帕霉素不敏感的 mTOR 伴侶蛋白（regulated-insensitive companion of mTOR，Rictor）、mLST8、富脯氨酸蛋白 5（proline-rich protein 5，PRR5）和巨噬細胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein 1，SIN1，又稱MIP1）。由細胞應激誘導的自噬具有mTORC1 依賴性。此外，mTOR 抑制劑雷帕霉素能夠強效活化自噬，甲狀腺激素能夠抑制自噬引起肥厚。

AMPK 通過磷酸化并激活 mTORC1 的負性調控因子結節(jié)性硬化蛋白 2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）來抑制 mTORC1。此外，AMPK 能夠通過抑制 mTORC1 來促進自噬并保護由酒精暴露誘導的心肌功能障礙。在肥厚的心臟中，由于心肌細胞收縮力的提高導致能源供應不足。Li 等[14]研究表明，在肥厚的心肌中 mTORC1 被激活，同時降低細胞自噬。AMPK 的活化促使 mTORC1 的下游靶標真核起始因子 4E 結合蛋白 1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）和 p70 核糖體蛋白 S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）失活，說明AMPK/mTORC1 通路誘導的自噬可能在心肌肥厚中起著重要的作用。并且研究顯示在小鼠遭受壓力超負荷后進行 5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷（5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside，AICAR）治療，mTORC2 的下游信號分子 Akt（Ser308 和 Ser473）的磷酸化并沒有發(fā)生變化，說明 mTORC2 在 AMPK 誘導的自噬中并沒有起到作用。

Xie 等[15]發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠通過 AMPK 通路誘導自噬來緩解由慢性間歇缺氧引起的心肌肥厚。還有研究發(fā)現(xiàn)葛根素也可通過 AMPK/mTOR 介導的通路來恢復細胞自噬從而保護心肌細胞肥大和細胞凋亡[16]。

在壓力超負荷引起的心肌肥厚中，AMPKα1和 AMPKα2的含量升高，AMPK 的激活能促進能量的產生，而又有報道稱，AMPKα2的缺乏能促進心肌肥厚，因此，AMPK 與心肌肥厚的具體關系還有待進一步研究。

除了 AMPK/mTOR 途徑激活自噬來降低心肌肥厚外，還有許多其他的信號通路通過抑制 mTOR 來參與自噬的調節(jié)，例如 PI3K-I/Akt（磷脂酸肌醇-3 激酶通路）以及 MAPK/ERK1/2（有絲分裂原激活蛋白激酶通路）等。

早前Jia 等[17]對異丙腎上腺素誘導產生心肌損傷的大鼠進行皮下注射apelin-36，5 d 后發(fā)現(xiàn)心肌損傷減輕，心肌收縮力增強，心臟功能有所改善。肖凌[18]前期研究發(fā)現(xiàn)，apelin-13 能夠以濃度依賴性和時間依賴性的方式促 LC3-II/I和 Beclin 1 表達，自噬抑制劑 3-MA 可通過抑制 apelin 來促進大鼠 H9c2 心肌細胞肥大，并經研究得出結論，PI3K-自噬途徑介導 apelin-13 能夠促大鼠 H9c2 心肌細胞分泌 IL-8。

還有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)育及 DNA 損傷反應調節(jié)基因 1（regulated in DNA damage and development 1，REDD1，也稱為 RTP801、DDIT4 和 Dig2）通過提高自噬來降低心肌肥厚。REDD1 是一種應激反應蛋白，可激活上游蛋白 p53，p53 蛋白主要通過活化 AMPK 抑制 mTOR 通路，從而增強自噬[19]。人類 p53 基因是一種抑癌基因，DNA 損傷、缺氧等胞內應激環(huán)境均可誘導 p53 基因活化，活化后的 p53 基因能夠通過多種途徑調節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等[20]。近來研究表明，p53 也參與自噬的調節(jié)，多與 mTOR 信號轉導通路有關[21]，p53 蛋白作為細胞核內一種促自噬的轉錄因子，以依賴轉錄的方式參與自噬過程。REDD1 同時又作為 TSC1-TSC2 上游分子參與調節(jié)多種信號轉導途徑，可負性調節(jié) mTOR[22]，因此它被認為是 mTOR 抑制劑。p53 蛋白因其胞內定位不同而功能各異，在細胞核內促進自噬，而在胞質中主要發(fā)揮抑制作用[23]。因此，REDD1 在不同的環(huán)境中的生物學效應與 mTOR 的促進或抑制緊密相關。已證明 REDD1 能夠誘導自噬。Liu 等[19]研究表明，RNAi 減少 REDD1，從而加劇了由去氧腎上腺素（phenylephrine，PE）誘導的心肌肥厚，表現(xiàn)為肥厚性標記例如心鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的增多，以及細胞表面積的增大。另外，研究發(fā)現(xiàn) ERK1/2 通路參與到 REDD1 影響的細胞肥大中，REDD1 的缺失會惡化由 PE 誘導的心肌肥厚并伴隨 ERK1/2 的激活。Molitoris 等[24]研究表明，REDD1 有利于地塞米松治療后的淋巴細胞自噬的活化。另有報道稱REDD1 可在由 mTOR 抑制誘導的自噬中發(fā)揮作用[25]。

王維[26]研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與了 SHR 大鼠心肌肥厚的病變過程，而 Akt/IKBa/NF-κBp65 信號通路的表達提示 NF-κBp65 信號通路通過調解氧化應激參與調節(jié)自噬。

小檗堿能夠通過抑制 mTOR、p38 和 ERK1/2/MAPK 信號通路來提高細胞自噬，從而改善心肌肥厚小鼠模型中的心室重構[27]。

mTOR 作為自噬過程中的重要調節(jié)分子，是研究自噬與心肌肥厚關系的重點，因此目前多數研究都是從 mTOR 著手再延伸至上下通路。且多數研究認為心肌肥厚抑制了自噬，為了減輕心肌肥厚，激活自噬可能是有效的治療途徑之一。AMPK 和 p53 信號轉導是 mTOR 的負性調節(jié)，能夠促進自噬，因此這兩者是目前研究自噬與心肌肥厚關系的熱點。

2.2.2 直接調控自噬途徑 在轉錄水平上，F(xiàn)OXO 轉錄因子家族作為自噬的正向調控因子，可以直接參與自噬的調控，激活5、12、微管相關蛋白 1 輕鏈 3（microtubule-associated protein 1 light 3，1lc3）、-1 等多種自噬的相關轉錄因子。有研究指出，心臟特異性過表達 FOXO1 能夠增強心肌自噬，并改善心肌肥厚。而將3 基因敲除，小鼠的心臟發(fā)生肥厚現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3 可通過上調自噬水平使心肌肥厚的心臟體積縮小，但不改變細胞肥大的病理學特征[28]，可見 FOXO3 不能真正意義上地減輕心肌肥厚。因此，F(xiàn)OXO 與心肌肥厚的具體關系需進一步研究。

Zhang 等[29]研究自噬相關基因程序性細胞死亡 5（programmed cell death 5，PDCD5）在 β-腎上腺素能刺激的心臟重構中的作用，發(fā)現(xiàn) PDCD5 過表達有助于心臟功能的改善，并且能通過誘導細胞自噬同時抑制細胞凋亡，來抑制由去甲腎上腺素誘導的心臟重構。目前研究發(fā)現(xiàn)，PDCD5 是一種自噬調控因子[30-31]，也是一種腫瘤抑制因子和促凋亡因子，因此可進一步研究 PDCD5 與心肌肥厚的具體關系。

自噬一般都是由多種因素互相影響調控，很少由某一因子直接影響，因此尋找直接影響因子會相對困難，但不失為一個研究方向。

2.2.3 自噬-溶酶體途徑 成熟的自噬體與溶酶體融合后形成自噬溶酶體是自噬的一個重要步驟。目前認為參與到自噬體和內涵體/溶酶體融合中的蛋白質有溶酶體相關膜蛋白 1（LAMP-1）、小 GTP 酶 Rab7、細胞骨架蛋白等[32]。LAMP-2 也參與到自噬的調節(jié)中。有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體貯積癥是心肌細胞在發(fā)育過程中，由于 LAMP-2 的缺乏導致自噬溶酶體途徑發(fā)生缺陷，自噬過程不能正常進行導致的心肌疾病[33]。有臨床報道，患有溶酶體貯積癥的病人表現(xiàn)出一種致命的肥厚性心肌病[2]?？梢娮允?溶酶體降解途徑對于心肌肥厚也有重要的影響。

還有報道稱在黏多糖貯積癥 IIIB 的小鼠模型中，對心肌細胞的自噬進行干擾，隨著時間的推移會發(fā)生心力衰竭[9]。黏多糖貯積癥是一種由于自噬受損引起的溶酶體貯積癥。Rifki 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，鼠 Ral 鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子（Ral guanine nucleotide dissociation stimulator，RalGDS）是小 GTP 酶中 Ral 家族中的鳥嘌呤交換因子，心肌細胞自噬依賴 RalGDS 在壓力負荷誘導的心室肥大中起重要作用。

自噬-溶酶體降解途徑是物理化學相結合的途徑，這也給了研究者們另一個研究思路。

3 總結

心肌肥厚容易誘發(fā)冠心病、腦出血、心律失常、心肌缺血、猝死等，因此為了能夠更有效地抑制心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展，其具體分子機制需要深入的研究。

本文綜述了近幾年細胞自噬在心肌肥厚中的作用，且研究顯示心肌細胞自噬在心肌肥厚中存在顯著影響，而自噬存在諸多的影響因素。自噬的調控因子，如 mTOR、AMPK 等可作為預防或治療心肌肥厚的靶點。例如雷帕霉素通過激活自噬來抑制蛋白合成。二甲雙胍能夠激活 AMPK 來上調自噬，防止壓力負荷誘導的心力衰竭[35]。但是調控因子不止在心臟中起作用，也會在其他組織中調節(jié)細胞生長和自噬，這意味著它們會產生不必要的脫靶反應，這就需要我們更深入地研究如何在心肌肥厚中通過自噬更高效地進行選擇性清除蛋白。并且自噬的影響因子多是家族類型，其中包括多種復合物，每種復合物的作用可能是協(xié)同的，也可能是拮抗的，因此需要進一步研究具體到哪種復合物是上調或下調自噬，或者說自噬在心肌肥厚中具體的治療靶點仍有待解決。目前的許多研究得出的結論僅限于某個因子能通過調節(jié)自噬來改善心肌肥厚，因此研究自噬對心肌肥厚的具體影響機制仍是目前的重點。

[1] Nakai A, Yamaguchi O, Takeda T, et al. The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress. Nat Med, 2007, 13(5):619-624.

[2] Nemchenko A, Chiong M, Turer A, et al. Autophagy as a therapeutic target in cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol, 2011, 51(4):584- 593.

[3] Li L, Gao H, Xing XX, et al. Research progress of myocardial autophagy and its molecular mechanism. Chin J Clin Pharmacol, 2015, 31(24):2479-2482. (in Chinese)

李瀾, 高慧, 邢曉雪, 等. 心肌自噬及其分子機制研究進展. 中國臨床藥理學雜志, 2015, 31(24):2479-2482.

[4] Shimizu I, Minamino T. Physiological and pathological cardiac hypertrophy. J Mol Cell Cardiol, 2016, 97:245-262.

[5] Xie F, Liu W, Chen LX. The progress of autophagy involved in heart disease. Prog Biochemistry Biophys, 2012, 39(3):224-233. (in Chinese)

謝鳳, 柳威, 陳臨溪. 自噬參與心臟疾病調控的研究進展. 生物化學與生物物理進展, 2012, 39(3):224-233.

[6] McMullen JR, Sherwood MC, Tarnavski O, et al. Inhibition of mTOR signaling with rapamycin regresses established cardiac hypertrophy induced by pressure overload. Circulation, 2004, 109(32):3050-3055.

[7] Zhu H, Tannous P, Johnstonej L, et al. Cardiac autophagy is a maladaptive response to hemodynamic stress. J Clin Invest, 2007, 117(7):1782-1793.

[8] Yan H, Li WL, Xu JJ, et al. Expression of C/EBPβ and change of autophagy during the remodeling of rat cardiac hypertrophy. Chin J Hypertens, 2013, 21(1):72-76. (in Chinese)

晏浩, 李文林, 徐建軍, 等. 心肌肥厚對核轉錄因子C/EBPβ和心肌自噬的影響. 中華高血壓雜志, 2013, 21(1):72-76.

[9] Schiattarella GG, Hill JA. Therapeutic targeting of autophagy in cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol, 2016, 95:86-93.

[10] Oyabu J, Yamaguchi O, Hikoso S, et al. Autophagy-mediated degradation is necessary for regression of cardiac hypertrophy during ventricular unloading. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 441(4): 787-792.

[11] Chen H, Wang X, Tong M, et al. Intermedin suppresses pressure overload cardiac hypertrophy through activation of autophagy. PLoS One, 2013, 8(5):e64757.

[12] Xu L, Brink M. mTOR, cardiomyocytes and inflammation in cardiac hypertrophy. Biochim Biophys Acta, 2016, 1863(7 Pt B):1894-1903.

[13] Ackermann MA. Links between mTOR and the immunoproteasome: Therapeutic targets for cardiac hypertrophy? J Mol Cell Cardiol, 2015, 89(Pt B):113-115.

[14] Li Y, Chen C, Yao F, et al. AMPK inhibits cardiac hypertrophy by promoting autophagy via mTORC1. Arch Biochem Biophys, 2014, 558:79-86.

[15] Xie S, Deng Y, Pan YY, et al. Melatonin protects against chronic intermittent hypoxia-induced cardiac hypertrophy by modulating autophagy through the 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 464(4):975- 981.

[16] Liu B, Wu Z, Li Y, et al. Puerarin prevents cardiac hypertrophy induced pressure overload through activation of autophagy. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 464(3):908-915.

[17] Jia YX, Pan CS, Zhang J, et al. Apelin protects myocardial injury induced by isoproterenol in rats. Regul Pept, 2006, 133(1-3):147-154.

[18] Xiao L. PI3K-autophagy pathway mediates the secretion of IL-8 in H9c2 rat cardiomyocytes induced by apelin-13. Hengyang: University of South China, 2013. (in Chinese)

肖凌. PI3K-自噬途徑介導apelin-13促H9c2心肌細胞IL-8分泌. 衡陽: 南華大學, 2013.

[19] Liu C, Xue R, Wu D, et al. REDD1 attenuates cardiac hypertrophy via enhancing autophagy. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 454(1): 215-220.

[20] Kong D, Ma S, Liang B, et al. The different regulatory effects of p53 status on multidrug resistance are determined by autophagy in overian cancer cells. Biomed Pharmacother, 2012, 66(4):271-278.

[21] Wen M, Wu J, Luo H, et al. Galangin induces autophagy through upregulation of p53 in HepG2 cells. Pharmacology, 2012, 89(5-6):247-255.

[22] Jung CH, Ro SH, Cao J, et al. mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett, 2010, 584(7):1287-1295.

[23] Gao W, Shen Z, Shang L, et al. Upregulation of human autophagy-initiation kinase ULK1 by tumor suppressor p53 contributes to DNA-damage-induced cell death. Cell Death Differ, 2011, 18(10):1598-1607.

[24] Molitoris JK, McColl KS, Swerdlow S, et al. Glucocorticoid elevation of dexamethasone-induced gene 2 (Dig2/RTP801/REDD1) protein mediates autophagy in lymphocytes. J Biol Chem, 2011, 286(34): 30181-30189.

[25] Zhao Y, Xiong X, Jia L, et al. Targeting Cullin-RING ligases by MLN4924 induces autophagy via modulating the HIF1-REDD1- TSC1-mTORC1-DEPTOR axis. Cell Death Dis, 2012, 3:e386.

[26] Wang W. Regulation of autophagy by the nuclearfactor κB signaling pathway in the Cardiovascular Remodeling. Jinan: Shandong University, 2015. (in Chinese)

王維. NF-κB信號通路參與介導的自噬在高血壓大鼠心血管重構的作用研究. 濟南: 山東大學, 2015.

[27] Li MH, Zhang YJ, Yu YH, et al. Berberine improves pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through enhanced autophagy. Eur J Pharmacol, 2014, 728:67-76.

[28] Wang X, Su H. FoxO3 hastens autophagy and shrinks the heart but does not curtail pathological hypertrophy in adult mice. Cardiovasc Res, 2011, 91(4):561-562.

[29] Zhang S, Li G, Fu X, et al. PDCD5 protects against cardiac remodeling by regulating autophagy and apoptosis. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 461(2):321-328.

[30] Jiang Z, Chen CH, Chen YY, et al. Autophagic effect of programmed cell death 5 (PDCD5) after focal cerebral ischemic reperfusion injury in rats. Neurosci Lett, 2014, 566:298-303.

[31] An L, Zhao X, Wu J, et al. Involvement of autophagy in cardiac remodeling in transgenic mice with cardiac specific over-expression of human programmed cell death 5. PLoS One, 2012, 7(1):e30097.

[32] Shen HM, Mizushima N. At the end of autophagic road: an emerging understanding of lysosomal functions in autophagy. Trends Biochem Sci, 2014, 93(2):61-71.

[33] Baines CP. How and when do myocytes die during ischemia and reperfusion: the late phase. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2011, 16(3-4):239-243.

[34] Rifki OF, Bodemann BO, Battiprolu PK, et al. RalGDS-dependent cardiomyocyte autophagy is required for load-induced ventricular hypertrophy. J Mol Cell Cardiol, 2013, 59:128-138.

[35] Xu X, Lu Z, Fassett J, et al. Metformin protects against systolic overload-induced heart failure independent of AMP-activated protein kinase α2. Hypertension, 2014, 63(4):723-728.

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.011

李樂，Email：lile_1856@163.com

2017-08-18