朱 紅，趙艷玲，趙慶國#，郭 強

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100039； 2.晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000)

貝特類藥物治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的機制和療效Δ

朱 紅1*，趙艷玲1，趙慶國1#1，郭 強2#2

(1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100039； 2.晉城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.003

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，又名原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病[1]。該病的發(fā)生存在明顯的性別差異，多發(fā)于中老年女性(40歲以上者發(fā)病率約1‰)，其以進展性肝臟小葉間膽管的炎癥性破壞，進而引起肝纖維化、肝硬化乃至肝衰竭為特點，過程可能遷延數(shù)十年。該病早期癥狀不典型，最常見癥狀為瘙癢(發(fā)生率為69%)[2]，多見于四肢，如腳底、手掌，以晚間最為劇烈[3]，其他還有乏力、骨密度下降、高血脂等[4]。實驗室檢查方面，PBC以血清抗線粒體抗體(antimitochondrialantibody，AMA)特別是AMA-M2亞型陽性為特點，且具有高度的敏感性(95%)和特異性(98%)[5]，可能還伴有膽紅素(直接膽紅素為主)、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的升高。尤其是當患者AMA(+)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<5倍ULN，則診斷PBC的準確率>98%[6]。對于AMA(+)患者，肝臟活體檢查并不是確診PBC的必要條件，而對于AMA(-)患者，則有必要進行肝臟活體檢查以明確診斷[1]。該病的發(fā)生機制尚未完全闡明，目前主要認為是遺傳基因、環(huán)境等因素引起的機體異常免疫反應(yīng)對肝內(nèi)膽管的攻擊[7]。近年來臨床研究結(jié)果顯示，貝特類藥物對于PBC的臨床治療有一定的積極作用，現(xiàn)對該類藥物在此方面的可能的作用機制以及相關(guān)臨床研究結(jié)果進行綜述。

1 PBC的治療現(xiàn)狀

目前唯一被國際上普遍推薦用于治療PBC的藥物是熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，其推薦劑量為13～15 mg/(kg/d)，劑量過低或過高均對治療無幫助。如果患者對UDCA應(yīng)答良好，通常在治療開始的幾周內(nèi)，肝功能生化指標如堿性磷酸酶(ALP)就會有明顯改善。有數(shù)據(jù)顯示，對UDCA治療應(yīng)答良好的PBC患者的生存期與健康對照組類似。此外，UDCA應(yīng)長期服用，停藥或大幅度減量可導(dǎo)致生物化學(xué)指標反彈和臨床疾病進展[1]。然而，棘手的是多達40%的PBC患者對UDCA治療沒有理想的應(yīng)答，此外，有5%的患者無法耐受UDCA相關(guān)不良反應(yīng)[8]。一項來自法國的研究認為，使用總膽紅素(TBIL)、ALP和AST這3個指標來評估UDCA的應(yīng)答情況能夠更好地預(yù)測患者的長期預(yù)后，在該研究中，接受UDCA治療1年且應(yīng)答良好的PBC患者(TBIL≤1 mg/dl，ALP≤3倍ULN，AST≤2倍ULN)10年的非肝移植生存率為90%，而應(yīng)答不良患者僅為51%[9]。因此，對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者選擇新的治療方案成為一大難題。

2 貝特類藥物改善膽汁淤積的可能機制

貝特類藥物對膽汁淤積疾病的治療益處的發(fā)現(xiàn)起源于使用苯扎貝特治療高脂血癥患者時出現(xiàn)的血清ALP的改善[10]。之后，陸續(xù)也有研究證實了苯扎貝特、非諾貝特在改善對UDCA[13～15 mg/(kg·d)]響應(yīng)不佳的PBC或原發(fā)性硬化性膽管炎患者膽汁淤積相關(guān)指標、肝功能異常方面的療效。近年來，貝特類藥物對膽汁淤積患者多伴有的血脂代謝異常的改善作用也被認為其可能對改善此類患者的長期預(yù)后有著重要意義[11]。

貝特類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于苯氧芳酸類，代表藥物為苯扎貝特、非諾貝特。對于高三酰甘油血癥患者，貝特類類藥物可降低至少30%三酰甘油水平并中度提高高密度脂蛋白水平[12]。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，貝特類藥物主要通過激動過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，增加脂蛋白的脂解作用和低密度脂蛋白的消除，減少三酰甘油的產(chǎn)生[13]。

PPAR被發(fā)現(xiàn)于1990年，其存在α、β和γ等3種亞型。苯扎貝特同等強度地激動這3種受體，而非諾貝特則特異性激動α受體，強度大約分別為激動β、γ受體的3、10倍[14]。目前認為，貝特類藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的過程主要是對PPAR-α的激動，該受體廣泛存在于人體組織中，如肝臟、肌肉、腎臟、心臟等，具有促進脂肪酸的β氧化降解、調(diào)控脂質(zhì)代謝中某些基因轉(zhuǎn)錄的功能[15]。

PPAR-α對于機體內(nèi)膽固醇和膽汁酸的穩(wěn)定具有重要意義，近年來這方面的研究也已經(jīng)取得很大進展。但是，貝特類藥物降低膽汁淤積指標的確切機制依然尚未完全闡明，可能的機制包括：(1)人體合成膽汁酸的原料是膽固醇，而在膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的過程中，固醇7α-羥化酶(即CYP7A1)、固醇27-羥化酶(即CYP27A1)發(fā)揮著重要的催化作用，尤其是CYP7A1更是整個步驟中的限速酶。而激動PPAR-α可以產(chǎn)生對以上2個酶的抑制作用，減少膽汁酸的合成[16]。激動PPAR-α還可以增強固醇12α-羥化酶(即CYP8B1)的活性，提升膽汁合成中膽酸相對于鵝去氧膽酸的比例[17]。研究還發(fā)現(xiàn)PPAR-α對膽汁酸解毒過程中的某些酶也有上調(diào)作用，這些酶包括CYP3A4[15]，uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase(UGT)2B4[18]，CYP1A1、CYP1A3、CYP1A4、CYP1A6[19]，sulfotransferase 2A1(SULT2A1)[20]。特別是SULT2A1催化膽汁酸的硫酸化反應(yīng)，這有助于毒性較大的石膽酸的消除[21]。(2)磷脂酰膽堿分泌方面，肝細胞小管細胞膜上存在的蛋白人類多藥抗性蛋白3(multidrug resistance protein 3，MDR3)是膽管磷脂酰膽堿分泌的決定性因素，而膽管中磷脂酰膽堿的缺乏被認為會加劇膽管損傷[22]。Ghonemd等[23]發(fā)現(xiàn)，非諾貝特通過激動PPAR-α可使MDR3的表達增加，在體外細胞實驗中經(jīng)過非諾貝特處理過的肝細胞小管內(nèi)腔中以熒光標記的磷脂酰膽堿的熒光強度是非諾貝特處理前的2倍。因此，通過上調(diào)MDR3的表達、增加磷脂酰膽堿的分泌可能是貝特類藥物治療膽汁淤積的機制之一。(3)PPAR-α可以通過影響基因轉(zhuǎn)錄過程中的因素如核轉(zhuǎn)錄因子κB、激活蛋白1等來調(diào)控多種促炎癥因子的表達。Delerive等[24]發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物對PPAR-α的激活，可誘導(dǎo)抑制性蛋白IκBα(核因子κB的α抑制蛋白)的生成，減少促炎癥細胞因子白細胞介素1β的產(chǎn)生。一項動物實驗中，敲除PPAR-α相關(guān)基因的小鼠出現(xiàn)了顯著的腫瘤壞死因子α mRNA表達的升高。Marx等[25]在一項細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以顯著減少人體內(nèi)皮細胞對于血管細胞黏附分子1的表達，進而降低白細胞黏附。至于貝特類藥物的這些對促炎癥因子的影響能否對肝臟的膽汁淤積問題有所幫助，值得進一步的探索[26]。

3 貝特類藥物在臨床治療膽汁淤積疾病中的應(yīng)用

1987年，Monk等[27]在人體藥理學(xué)試驗中觀察到苯扎貝特降低了ALP、GGT水平。2008年，來自日本的隨機雙中心研究結(jié)果證實了苯扎貝特單藥治療與UDCA+苯扎貝特聯(lián)合治療膽汁淤積性疾病均有較好療效[28]。2014年，一項針對西方人口的研究結(jié)果證實了苯扎貝特對于UDCA療效不佳的非肝硬化PBC患者是一個有效的輔助治療手段[29]。

近年來，對非諾貝特用于膽汁淤積疾病的研究也在增多。一項2002年的研究結(jié)果表明，在PBC患者中，非諾貝特的療效與苯扎貝特類似[30]。后續(xù)的研究主要集中于非諾貝特+UDCA聯(lián)合治療難治性膽汁淤積的PBC患者。2004年，Dohmen等[31]的一項研究中，9例對UDCA響應(yīng)不佳的無癥狀PBC患者加用非諾貝特12周后，ALP[(285±114.8)IU/L]和免疫球蛋白M[(255.8±85.9)mg/dl]分別大幅度下降至(186.9±76.2)IU/L和(192.9±67.5)mg/dl。2010年，Liberopoulos等[32]開展了為期8周的對照研究，10例UDCA療效不佳的PBC患者中，4例繼續(xù)UDCA治療，6例加用非諾貝特(200 mg/d)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、ALP、GGT、ALT等均顯著降低，而單用UDCA組患者各項指標均未觀察到明顯變化。2013年，Dohmen等[11]的一項樣本數(shù)為21例的對照研究中，非諾貝特與苯扎貝特對無癥狀PBC患者的膽汁淤積情況表現(xiàn)出類似的療效，而前者在降低低密度脂蛋白和尿酸方面優(yōu)于苯扎貝特。2016年，Cheung等[33]對120例UDCA治療不佳患者的回顧性對照研究中，非諾貝特聯(lián)合UDCA顯示出了明顯的優(yōu)勢。

4 貝特類藥物的不良反應(yīng)

在與UDCA聯(lián)合治療膽汁淤積性疾病的不良反應(yīng)方面，貝特類藥物整體上顯示出了較好的耐受性。苯扎貝特的不良反應(yīng)主要有肌痛、血清肌酸激酶升高[28]、惡心、燒心[29]。非諾貝特的不良反應(yīng)有惡心、燒心、關(guān)節(jié)痛、一過性的氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2～5倍ULN)[34]、瘙癢[30]、血清肌酐升高[35]。Dohmen等[36]曾報道1例66歲老年男性肝功能異常患者接受UDCA與非諾貝特聯(lián)合治療11 d后，出現(xiàn)低熱(體溫>37.5 ℃)、厭食、右上腹不適，實驗室檢查結(jié)果顯示，患者TBIL、ALT、AST、ALP、GGT、C反應(yīng)蛋白、嗜酸性粒細胞水平均明顯升高，停用非諾貝特后上述指標迅速恢復(fù)至正常水平。另外，使用UDCA與非諾貝特聯(lián)合治療的PBC患者有出現(xiàn)明顯膽紅素升高的報道，對于此類患者應(yīng)密切監(jiān)測其膽紅素狀況[33]。

5 結(jié)論

盡管2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局加快審批了奧貝膽酸用于UDCA治療不佳的PBC患者的治療，但鑒于其相對昂貴的價格和在我國上市尚需時日，現(xiàn)階段貝特類藥物的使用仍具有重要意義。本文總結(jié)了近年來貝特類藥物在治療膽汁淤積疾病方面的進展。該類藥物通過激動PPAR-α，影響諸如CYP7A1、MDR3、白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α等的表達，發(fā)揮減少膽汁分泌、增加磷脂酰膽堿的分泌、抑制炎癥因子釋放等作用，減輕膽汁淤積對肝臟的損傷。多項臨床研究結(jié)果也證實了貝特類藥物對PBC患者具有明確的益處，多數(shù)患者對該類藥物也表現(xiàn)出了較好的耐受性。綜上所述，貝特類藥物可以作為膽汁淤積性疾病患者(尤其是UDCA治療效果不佳的患者)治療中的一種可選藥物。

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國家自然科學(xué)基金課題(No.81573631)

R972+.6

A

1672-2124(2017)01-0010-03

2016-09-02)

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhuhong366@163.com

#通信作者1：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoqg302@163.com

#通信作者2：藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：605206104@qq.com