解 丹，尹壽祥，姜 鵬

(馬鞍山市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 馬鞍山 243000)

2013—2015年馬鞍山市人民醫(yī)院萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

解 丹*，尹壽祥，姜 鵬

(馬鞍山市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 馬鞍山 243000)

目的：了解馬鞍山市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2013—2015年度萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的結(jié)果，為臨床合理應(yīng)用萬古霉素提供參考。方法：采用酶放大免疫法測(cè)定萬古霉素的血藥濃度，對(duì)我院應(yīng)用萬古霉素并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的61例住院患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：61例患者共監(jiān)測(cè)血藥濃度86例次，萬古霉素血藥濃度<10 mg/L者48次例(占55.8%)，10～15 mg/L者17例次(占19.8%)，15～20 mg/L者11例次(占12.8%)，>20 mg/L者10例次(占11.6%)，平均血藥谷濃度(12.30±10.22) mg/L；萬古霉素的血藥谷濃度與年齡相關(guān)，有隨年齡增大而遞增的趨勢(shì)，男女患者間萬古霉素血藥谷濃度差異不大。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)和重視萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合實(shí)際情況調(diào)整給藥劑量，以期提高臨床療效，保障患者用藥安全，促進(jìn)合理用藥。

萬古霉素； 血藥濃度監(jiān)測(cè)； 合理用藥

萬古霉素是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的糖肽類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成、改變細(xì)胞膜通透性以及阻礙細(xì)菌RNA的合成來達(dá)到殺菌目的，且以上三重殺菌作用會(huì)延遲其耐藥菌的出現(xiàn)，使患者對(duì)藥物的敏感性更為持久。目前，萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)感染的一線藥物，但其療效受到多種因素影響[1-2]，且治療窗較窄、個(gè)體差異較大，具有一定的耳、腎毒性。因此，進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥十分重要，不僅有助于醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，還能有效控制患者體內(nèi)藥物濃度，降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生概率。現(xiàn)對(duì)馬鞍山市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)61例應(yīng)用萬古霉素并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者資料進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用回顧性調(diào)查的方法，利用電子病歷系統(tǒng)調(diào)取我院2013年1月—2015年12月61例應(yīng)用萬古霉素治療并同時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)患者資料，記錄患者的基本信息、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、臨床治療情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.2 儀器

血清藥物濃度采用酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique,EMIT)進(jìn)行測(cè)定，儀器為德國(guó)西門子viva-E型全自動(dòng)藥物檢測(cè)分析儀，萬古霉素檢測(cè)試劑盒、質(zhì)控品、定標(biāo)液均來源于德國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷試劑公司。

1.3 血樣采集

患者在萬古霉素給藥或調(diào)整用藥3～4個(gè)維持劑量后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在下次給藥前30 min采集靜脈血，分離血清，檢測(cè)藥物谷濃度。

1.4 監(jiān)測(cè)結(jié)果判斷

參考萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2011年版)和美國(guó)《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》，將谷濃度10～20 mg/L作為治療濃度范圍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

61例患者中，重癥監(jiān)護(hù)病房24例，腎內(nèi)科16例，神經(jīng)外科6例，腫瘤科5例，泌尿外科4例，呼吸科3例，胸外科1例，干部病房1例，內(nèi)分泌科1例；男性35例，女性26例；年齡18～89歲，平均66歲；肺部感染28例，敗血癥12例，尿路感染10例，導(dǎo)管相關(guān)性血行感染7例，顱內(nèi)感染2例，切口感染1例，腹腔感染1例。2例患者出現(xiàn)了皮疹，停藥后自行消退，未見其他明顯不良反應(yīng)。

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

住院期間，61例患者共監(jiān)測(cè)血藥谷濃度86例次，根據(jù)相關(guān)參考資料[3-4]，將谷濃度分4級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表1?；颊咂骄幑葷舛戎禐?12.30±10.22) mg/L，血藥濃度在治療濃度范圍內(nèi)的共28例次，占32.6%。

表1 萬古霉素血藥濃度谷值分布

2.3 不同性別患者萬古霉素血藥谷濃度分布情況

本調(diào)查中，男性患者萬古霉素血藥谷濃度的監(jiān)測(cè)例次數(shù)多于女性，但兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 不同年齡段患者萬古霉素血藥谷濃度分布

不同年齡段患者萬古霉素血藥谷濃度分布不同，隨年齡段增大而呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)；各年齡組血藥濃度平均值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 不同性別患者萬古霉素血藥谷濃度分布

表3 不同年齡段患者萬古霉素血藥谷濃度分布

3 討論

萬古霉素在臨床上主要用于治療MRSA及其他細(xì)菌所致感染，與其他種類抗菌藥物無交叉耐藥性，但對(duì)革蘭陰性菌無效。該藥的臨床實(shí)際藥效受多種因素影響，如體質(zhì)量、年齡、腎功能、用藥劑量、用藥療程、聯(lián)合用藥等[5-6]，患者存在一定個(gè)體差異。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(infectious disease society of america，IDSA)發(fā)布的《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱“指南”)中提到，嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染治療的成功與否和萬古霉素的血藥谷濃度相關(guān)，因此，臨床一般只對(duì)萬古霉素的谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

由于萬古霉素上市早期純度較低，故其可出現(xiàn)耳毒性和腎毒性等不良反應(yīng)，但隨著技術(shù)的發(fā)展，其純度逐漸提高，患者發(fā)生腎毒性的概率逐漸降低，故在臨床實(shí)踐中并不需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度?！度f古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》(2011年版) 和IDSA的指南建議常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者包括：(1)大劑量應(yīng)用萬古霉素以維持其血藥谷濃度為15～20 mg/L，并且推薦療程較長(zhǎng)的患者；(2)腎功能減退患者、老年患者、新生兒等特殊群體；(3)聯(lián)合應(yīng)用其他耳、腎毒性藥物的患者。本調(diào)查中，61例患者具備上述監(jiān)測(cè)條件，>60歲以上者63例；腎功能不全者17例；聯(lián)用腎毒性藥物者9例；合并高血壓病者36例、糖尿病者15例、心腦血管疾病者14例，表明臨床醫(yī)師對(duì)特殊人群開展萬古霉素個(gè)體化監(jiān)測(cè)已有了正確認(rèn)識(shí)。

本調(diào)查結(jié)果顯示，萬古霉素血藥谷濃度與性別相關(guān)性不大，但與患者的年齡有一定的相關(guān)性，隨著年齡增加，萬古霉素谷濃度均值水平較低年齡段患者明顯升高，血藥谷濃度>20 mg/L者多為60歲以上人群。主要原因?yàn)椋?1)老年人群生理功能逐漸減退，藥物轉(zhuǎn)化、排泄較60歲以下健康人群低；老年人腎血流量?jī)H為成人的40%～50%，腎小球?yàn)V過率降低[7-8]，對(duì)萬古霉素的清除率下降，造成體內(nèi)血藥濃度升高；(2)老年患者檢查報(bào)告提示腎功能正常，但按照實(shí)際年齡計(jì)算，其內(nèi)生肌酐清除率低于正常值，如按正常劑量用藥，會(huì)造成患者的血藥濃度升高[9-10]；(3)老年患者通常合并多種基礎(chǔ)疾病，合并使用的藥物種類較多，在一定程度上加重了腎臟負(fù)擔(dān)，特別是合用一些具有腎毒性的藥物，如呋塞米、氨基糖苷類抗菌藥物時(shí)，發(fā)生腎毒性的概率會(huì)增加3倍以上[11-13]。因此，老年患者應(yīng)按照實(shí)際腎功能情況用藥，同時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時(shí)間，以保證用藥安全和臨床療效。

61例患者中，2例(占2.6%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為皮疹，并未出現(xiàn)腎損害。可能與以下因素相關(guān)：(1)醫(yī)師對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)的意識(shí)增強(qiáng)，積極關(guān)注患者腎功能變化情況，腎功能不全者的監(jiān)測(cè)例次數(shù)明顯高于腎功能正常者；(2)醫(yī)師充分考慮腎功能不全患者情況，給藥劑量小、給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，使藥物在患者體內(nèi)達(dá)到的血藥濃度位于治療濃度的低限，在保證療效的同時(shí)減輕了藥物的毒副作用。如重癥監(jiān)護(hù)病房24例監(jiān)測(cè)患者中，18例在住院治療期間出現(xiàn)了不同程度的腎損害，但醫(yī)師并未停止應(yīng)用萬古霉素，其原因主要為，腎損害與重癥感染及感染性休克液體復(fù)蘇不足有關(guān)，而與應(yīng)用萬古霉素?zé)o關(guān)，此時(shí)的腎損害并非萬古霉素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，臨床治療后，患者的腎功能慢慢好轉(zhuǎn)，最終恢復(fù)正常。這也提示，在臨床工作中應(yīng)區(qū)分造成腎毒性的具體原因，以便更好的診斷、鑒別及治療疾病。

早期的Geraci標(biāo)準(zhǔn)中指出，萬古霉素血藥峰濃度應(yīng)控制在25～40 mg/L，谷濃度應(yīng)控制在5～10 mg/L[14]，但越來越多的研究結(jié)果表明，該藥對(duì)金黃色葡萄球菌的作用與藥物濃度無關(guān)，而與曲線下面積與最低抑菌濃度的比值(AUC/MIC)有關(guān)，谷濃度作為AUC的替代指標(biāo)，被推薦成為監(jiān)測(cè)萬古霉素最準(zhǔn)確和實(shí)用的方法[4,15]。相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為，萬古霉素谷濃度<10 mg/L時(shí)，金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(VISA)樣特點(diǎn)，因此推薦其血藥濃度谷值應(yīng)保持在>10 mg/L的水平，以避免發(fā)生耐藥(推薦級(jí)別： Ⅲ B)[3]。本調(diào)查中可見，患者低于上述參考范圍的比例達(dá)55.8%(48/86)，可能原因?yàn)椋号c我院早期谷濃度范圍標(biāo)準(zhǔn)(5～10 mg/L)制定偏低、臨床常給予較小劑量的用藥習(xí)慣有關(guān)；(2)應(yīng)用萬古霉素的人群多為老年患者，醫(yī)師用藥的起始劑量大多偏小、給藥間隔時(shí)間偏長(zhǎng)，日劑量多為0.5或1.0 g。因此，建議在選用萬古霉素時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算初始給藥劑量，同時(shí)加強(qiáng)萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合臨床的實(shí)際情況和監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整后續(xù)的用藥劑量，盡可能將藥物濃度控制在10 mg/L以上，以提高藥物療效，避免出現(xiàn)耐藥。

綜上所述，對(duì)于使用萬古霉素的高風(fēng)險(xiǎn)人群，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)當(dāng)積極主動(dòng)對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。結(jié)合監(jiān)測(cè)結(jié)果，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、各項(xiàng)檢查指標(biāo)結(jié)果、病原學(xué)檢查結(jié)果及合并用藥的情況來調(diào)整用藥劑量和給藥間隔，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，使萬古霉素濃度保持在有效范圍內(nèi)，保證療效和安全性的同時(shí)避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Analysis on Blood Concentration Monitoring of Vancomycin in People’s Hospital of Ma’anshan During 2013-2015

XIE Dan, YIN Shouxiang, JIANG Peng

(Dept.of Pharmacy, People’s Hospital of Ma’anshan, Anhui Ma’anshan 243000, China)

OBJECTIVE：To investigate the blood concentration monitoring of vancomycin in People’s Hospital of Ma’anshan(hereinafter referred to as “our hospital”) during 2013-2015, so as to provide reference for the rational application of vancomycinc in clinic. METHODS: The blood concentration of vancomycinc were determined by enzyme-multiplied immunoassay technique, retrospective analysis was conducted on clinical data of 61 inpatients with blood concentration monitoring of vancomycin. RESULTS: 86 cases of monitoring were conducted on 61 inpatients, there were 48(55.8%) cases < 10 mg/L, 17(19.8%) cases of 10 mg/L-15 mg/L, 11 (12.8%) cases of 15 mg/L-20 mg/L and 10 (11.6%) cases > 20 mg/L. The average trough concentration of vancomycin was (12.30±10.22) mg/L. The blood drug concentration was associated with age and increased along with age, but has nothing to do with gender. CONCLUSIONS: The clinic should strengthen and attach more importance to the blood concentration monitoring of vancomycin and adjust the dosage through patients’ conditions, so as to improve the clinical efficacy, ensure medication safety and promote the rational drug use.

Vancomycin; Plasma concentration; Rational drug use

R978.1

A

1672-2124(2017)01-0125-03

2016-09-22)

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:xd870720@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.045