李永生，阮振寰，魏桂芳(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054)

*主管藥師。研究方向：抗感染。E-mail：370656318@qq.com

臨床藥師對(duì)脊柱外科術(shù)后腦脊液漏合并感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李永生*，阮振寰，魏桂芳
(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054)

目的：探討臨床藥師對(duì)脊柱外科術(shù)后腦脊液漏合并感染患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法及思路。方法：臨床藥師參與1例脊柱外科術(shù)后腦脊液漏合并感染患者的治療過程，針對(duì)患者病情提出意見和建議。結(jié)果：臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和完善了治療方案，及時(shí)有效處理左氧氟沙星注射液和注射用萬古霉素所致藥品不良反應(yīng)，并對(duì)醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬進(jìn)行用藥了用藥宣教?；颊呓?jīng)抗感染及相關(guān)治療后病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：臨床藥師積極發(fā)揮自身優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化治療方案，有助于提高治療效果，減少藥品不良反應(yīng)，促進(jìn)合理用藥。

脊柱手術(shù)； 腦脊液漏； 感染； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

脊柱術(shù)后腦脊液漏是指手術(shù)中硬脊膜破裂，導(dǎo)致術(shù)后腦脊液通過引流管或手術(shù)切口流出體外，發(fā)生率為2.31%～9.37%[1]。硬脊膜破裂后，腦脊液與外界相通，增大了椎管和顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，傷口內(nèi)積存的腦脊液可壓迫局部神經(jīng)出現(xiàn)各種癥狀，并有利于細(xì)菌的生長繁殖，故出現(xiàn)深部感染的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。若得不到及時(shí)有效的處理，患者可能會(huì)出現(xiàn)脊膜假性囊腫和顱內(nèi)感染，甚至危及生命[2]。現(xiàn)分析臨床藥師對(duì)1例脊柱外科術(shù)后腦脊液漏合并感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，探討臨床藥師所發(fā)揮的作用，報(bào)告如下。

1 病例資料

某男性患者，65歲，體質(zhì)量67 kg，2016年4月21日因“腰部疼痛5年余，加重伴雙下肢疼痛無力4個(gè)月”入住西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)?；颊?1年前患腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，于外院治療后無復(fù)發(fā)。入院檢查：體溫36.8 ℃，脈搏 80次/min，呼吸 20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能及胸部X線檢查未見異常。心電圖檢查：竇性心律，一度房室傳導(dǎo)阻滯。腰椎磁共振成像檢查：T10—11椎間盤水平椎管內(nèi)側(cè)異常信號(hào)；L4—5，L5—S1椎間盤膨出，相應(yīng)水平硬膜囊及雙側(cè)側(cè)隱窩受壓。CT檢查：T8—L1水平黃韌帶增厚、骨化，以T9—11水平為明顯，硬膜囊受壓；L4—5，L5—S1椎間盤后方局限性突出，椎管前后性變窄。入院診斷：胸椎黃韌帶骨化癥，腰椎管狹窄癥，腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4月25日，患者行胸椎黃韌帶骨化癥后路減壓融合內(nèi)固定術(shù)，圍術(shù)期應(yīng)用注射用五水頭孢唑林鈉1.5 g,靜脈滴注，每12 h給藥1次，連續(xù)應(yīng)用3 d。

5月7日，因患者傷口引流管持續(xù)有引流液，考慮為腦脊液漏，故暫時(shí)夾閉引流管持續(xù)觀察。

5月11日，患者血常規(guī)檢查各指標(biāo)水平均正常，腰背部傷口輔料干燥，傷口愈合良好，無紅腫及滲出，故拔除引流管；當(dāng)日下午，患者體溫升高(39 ℃)，頭痛不適，頸項(xiàng)強(qiáng)直，懷疑存在感染，故行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力180 mm Hg；腦脊液常規(guī)檢查：腦脊液清亮，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)175×106/L[正常為(0～8)×106/L]，蛋白陰性；腦脊液生化檢查：氯97.9 mmol/L(正常為120～132 mmol/L)，葡萄糖1.76 mmol/L(正常為2.5～4.5 mmol/L)，腦脊液蛋白483 mg/L(正常為150～450 mg/L)，提示顱內(nèi)感染，故請臨床藥師會(huì)診。臨床藥師分析患者病情后建議給予注射用萬古霉素1.0 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次；注射用美羅培南1.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，同時(shí)行傷口清創(chuàng)灌注引流術(shù)，行腦脊液及血培養(yǎng)檢查，用藥期間監(jiān)測患者肝腎功能。臨床醫(yī)師按會(huì)診意見執(zhí)行。

5月14日，患者體溫恢復(fù)正常，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)檢查：可見鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌，提示為混合感染。臨床藥師認(rèn)為上述抗感染治療方案合理，患者體溫恢復(fù)正常表明感染得到一定程度控制，故建議繼續(xù)給予注射用萬古霉素及注射用美羅培南。臨床醫(yī)師分析患者病情后，聯(lián)合應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星注射液0.2 g，靜脈滴注，1日1次，三聯(lián)抗感染治療。

5月16日上午9:00，患者靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星注射液30 min后，突然出現(xiàn)寒顫，抽搐，低熱(體溫37.3 ℃)。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測管理辦法》判斷因果關(guān)系，左氧氟沙星給藥時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間有較好的相關(guān)性，結(jié)合該藥品說明書，臨床藥師認(rèn)為患者癥狀為左氧氟沙星所致不良反應(yīng)，故建議停用該藥，給予地塞米松10 mg入壺治療后癥狀好轉(zhuǎn)。20:00，注射用萬古霉素滴注結(jié)束后20 min，患者又突然出現(xiàn)抽搐、寒顫、低熱，顏面、頸項(xiàng)及四肢發(fā)紅，大汗淋漓，自覺右耳聽力障礙，立即給予地塞米松10 mg及異丙嗪25 mg靜脈壺給藥，30 min后患者癥狀改善。根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[3]，臨床藥師考慮患者上述表現(xiàn)為注射用萬古霉素所致不良反應(yīng)，建議停用該藥，并囑臨床醫(yī)師密切關(guān)注患者病情，臨床醫(yī)師按會(huì)診意見執(zhí)行。

5月17日，臨床藥師進(jìn)行回訪，患者未再出現(xiàn)上述癥狀。血常規(guī)檢查：WBC 9.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 67.74%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.45×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.44×1012/L，血紅蛋白102 g/L，紅細(xì)胞比容(HCT)28.50%，血沉(ESR)20 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)10.38 mg/L，降鈣素原陰性；總蛋白 53.2 g/L，白蛋白 31.1 g/L，稍偏低；腎功能和電解質(zhì)正常。

5月21日，患者生命體征平穩(wěn)。血常規(guī)檢查：WBC 12.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76.31%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.39×109/L，RBC 3.95×1012/L，HCT 36.70%，ESR 27 mm/h，CRP 115.61 mg/ L，降鈣素原陰性；總蛋白 60.1 g/L，白蛋白 34.2 g/L，腎功能和電解質(zhì)基本正常?；颊哐Ｒ?guī)、ESR及CRP升高，考慮與糞腸球菌感染控制不佳有關(guān)?；颊咴心I上腺皮質(zhì)功能減退癥，連續(xù)口服糖皮質(zhì)激素4年，由于該病會(huì)增加腎功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，且長期口服糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致免疫功能異常，故臨床藥師結(jié)合患者病情(5月16日出現(xiàn)的注射用萬古霉素所致不良反應(yīng))，建議應(yīng)用利奈唑胺注射液600 mg,靜脈滴注，每12 h給藥1次；控制感染，并再次采集標(biāo)本行細(xì)菌培養(yǎng)。

5月25日，患者生命體征平穩(wěn)，血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)正常；ESR 33 mm/h，CRP 87.62 mg/L，降鈣素原陰性；肝腎功能、電解質(zhì)大致正常，表明患者感染控制平穩(wěn)。故臨床藥師建議調(diào)整注射用美羅培南劑量為0.5 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次：利奈唑胺維持原方案劑量不變，繼續(xù)監(jiān)測WBC、ESR及CRP等指標(biāo)。

5月28日，患者體溫36.1 ℃，血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)正常，ESR 32 mm/h，CRP 37.91 mg/L，降鈣素原陰性；肝腎功能、電解質(zhì)大致正常。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定，建議繼續(xù)維持原抗感染治療方案，監(jiān)測WBC、ESR及CRP等指標(biāo)，若上述指標(biāo)恢復(fù)正常，維持該抗感染方案48～72 h停藥。

5月31日，患者病情好轉(zhuǎn)，予以出院。出院時(shí)，臨床藥師給予出院指導(dǎo)：阿莫西林克拉維酸鉀膠囊序貫治療，1日3次，1次1粒，口服，兩次用藥時(shí)間至少間隔6 h；在抗菌藥物治療期間禁止飲酒及酒精類飲料；服藥期間若出現(xiàn)腹瀉、糞便異常、頭疼、惡心、腹痛及皮疹等癥狀請停藥并及時(shí)隨診；定期復(fù)查肝腎功能。

3 討論

3.1抗感染治療方案

引流治療腦積液漏，因時(shí)間過長、腦脊液大量流失，易引起感染，加重病情[4]。針對(duì)該患者情況，在初始抗感染治療階段應(yīng)采取“廣覆蓋、大劑量”的抗菌藥物治療方案[5]。研究結(jié)果顯示，脊柱術(shù)后感染最主要的致病菌為革蘭陽性球菌，最常見的為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌(約占60%)[6]，而這是經(jīng)驗(yàn)治療中的重要參考依據(jù)。另有研究結(jié)果顯示，革蘭陽性球菌感染中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant stphylococcus aureus，MRSA)的感染率高達(dá)34%[7]。除此之外，致病菌還包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌、假單胞菌屬及奇異變形桿菌等[4]。因此，臨床藥師首先經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用注射用萬古霉素和注射用美羅培南抗感染，取得了一定效果，再根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果，參考患者肝腎功能調(diào)整了用藥方案，感染控制較好。

萬古霉素對(duì)革蘭陽性菌殺滅作用強(qiáng)大，臨床上主要用于治療MASA、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌及耐氨芐西林腸球菌等所致的嚴(yán)重感染[8]。美羅培南有較好的中樞系統(tǒng)透過性，抗需氧和厭氧的革蘭陰性菌(尤其是多重耐藥的需氧革蘭陰性桿菌)、革蘭陽性菌的多數(shù)菌效果均較好[9]。本調(diào)查中，患者既往有腎上腺皮質(zhì)功能減退癥史，因萬古霉素可致急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎等腎損傷，故應(yīng)定期監(jiān)測患者腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常則建議停藥，必須用藥時(shí)，需減量慎用。美羅培南可引起粒細(xì)胞減少癥，故應(yīng)定期監(jiān)測患者血常規(guī)以判斷感染控制情況，由于該藥抗菌譜廣，還需要注意二重感染。該患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)檢查：可見鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌，故臨床醫(yī)師在上述抗感染治療方案的基礎(chǔ)上加用鹽酸左氧氟沙星注射液。但患者出現(xiàn)了相關(guān)不良反應(yīng)，故調(diào)整了治療方案。5月17日，患者WBC、ESR及CRP上升，提示感染控制不佳，為避免不良反應(yīng)再次發(fā)生，結(jié)合患者病史，臨床藥師建議在維持美羅培南原方案基礎(chǔ)上加用利奈唑胺控制感染。利奈唑胺作用靶點(diǎn)與其他抗菌藥物不同，不易發(fā)生交叉耐藥，大部分不經(jīng)腎臟清除，故腎功能不全者也可應(yīng)用，其藥動(dòng)學(xué)不會(huì)發(fā)生改變。結(jié)合該患者病情和既往病史，可暫不考慮發(fā)生腎損傷對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響，應(yīng)用常規(guī)劑量即可。

3.2藥品不良反應(yīng)

調(diào)查結(jié)果顯示，氟喹諾酮類抗菌藥物的分子結(jié)構(gòu)中含有氟原子，具有一定的脂溶性，可通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，增強(qiáng)中樞神經(jīng)興奮性，繼而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。該患者在應(yīng)用注射用左氧氟沙星后出現(xiàn)寒顫、抽搐，低熱(體溫37.3 ℃)，臨床藥師考慮為左氧氟沙星所致不良反應(yīng)，故建議停藥，后患者癥狀好轉(zhuǎn)。

同日夜間，患者于注射用萬古霉素滴注完畢后，再次出現(xiàn)抽搐，寒顫，低熱，顏面、頸項(xiàng)及四肢發(fā)紅，大汗淋漓，自覺右耳聽力障礙癥狀，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》考慮該不良反應(yīng)與應(yīng)用注射用萬古霉素的因果關(guān)系為“很可能”。故臨床藥師建議停用該藥，并給予對(duì)癥處理，患者癥狀明顯改善。臨床藥師與護(hù)士溝通發(fā)現(xiàn)，當(dāng)日未按要求靜脈滴注藥物(注射用萬古霉素1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注時(shí)間40 min左右)，故該不良反應(yīng)可能為滴注速度過快所致?！度f古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》中指出，滴速過快、濃度過大是萬古霉素致腎毒性、耳毒性及紅人綜合征的主要原因[11]。另有研究結(jié)果顯示，萬古霉素的耳毒性與藥物純度、血藥濃度等相關(guān)，但腎損傷的發(fā)生率與其他抗菌藥物物無明顯差異[12]。建議臨床注意其用法與用量：萬古霉素1.0 g稀釋終濃度為5.0 g/L溶液，滴注時(shí)間≥60 min。

3.3用藥宣教

3.3.1 萬古霉素：本調(diào)查中，臨床藥師以萬古霉素為切入點(diǎn)，對(duì)科室醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行用藥宣教，(1)萬古霉素多用于MRSA和其他革蘭陽性菌感染，其耳毒性、腎損傷等與劑量大小有關(guān)。(2)氨基糖苷類抗菌藥物主要經(jīng)腎臟代謝，而萬古霉素90%經(jīng)腎臟消除[13]，故應(yīng)避免萬古霉素與氨基糖苷類藥物合用。(3)相關(guān)指南推薦，萬古霉素給藥劑量為1次15～20 mg/kg，每8～12 h給藥1次。單次給藥劑量不超過2 g，日劑量一般不超過4 g[14]。《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》中指出，腎功能正常者，萬古霉素推薦劑量為1.0 g，每12 h給藥1次，根據(jù)年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度適量增減[11]。(4)注意萬古霉素的配制濃度及溶劑；控制滴注速度，1 g萬古霉素滴注時(shí)間≥60 min；即配即用，必須長期保存時(shí)，則可保存于冰箱內(nèi)，在24 h內(nèi)使用完畢[11]。

3.3.2 美羅培南：該藥為時(shí)間依賴型碳青霉烯類抗菌藥物，相關(guān)指南指出，可通過延長碳青霉烯類抗菌藥物靜脈滴注時(shí)間或增加給藥頻次，使T>MIC(即藥物濃度高于最小抑制濃度的時(shí)間)延長，提高療效[15]。

3.3.3 針對(duì)患者及家屬的用藥宣教：住院期間，臨床藥師使用通俗易懂的語言向患者(或家屬)進(jìn)行用藥教育，特別強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格按照劑量和方法服用藥物，囑其有疑問或其他問題時(shí)及時(shí)與臨床藥師、醫(yī)師溝通，勿私自更換藥物或更改劑量；重視患者反饋，對(duì)咨詢過的問題做好原始記錄，有重點(diǎn)、不定期的進(jìn)行分析和總結(jié)[16]；進(jìn)行出院用藥宣教，包括藥物的用法與用量、療程、不良反應(yīng)等，并告知患者定期復(fù)查；出院后進(jìn)行隨訪，了解患者的用藥依從性，觀察治療療效，根據(jù)患者服藥期間出現(xiàn)的問題有針對(duì)性的進(jìn)行二次用藥教育。

總之，臨床藥師通過深入臨床，參與脊柱外科術(shù)后腦脊液漏合并感染患者的治療過程，積極發(fā)揮了自身優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師制訂和優(yōu)化了治療方案，提高了治療效果；臨床藥師積極開展針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的宣教工作，獲得科室醫(yī)護(hù)人員的普遍認(rèn)可與肯定，培訓(xùn)后未再發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，抗菌藥物應(yīng)用合理，保證了臨床合理用藥。

[1]Davis RA.A long-term outcome analysis of 984 surgically treated herniated lumbar discs[J].J Neurosurg，1994，80(3):415-421.

[2]Bremell D，Mattsson N，Wallin F，et al.Automated cerebrospinal fluid cell count—new reference ranges and evaluation of its clinical use in central nervous system infections[J].Clin Biochem，2014，47(1-2):25-30.

[3]何杰文,范華.萬古霉素的不良反應(yīng)[J].海峽藥學(xué),2011,23(11):235-236.

[5]Jaruratanasirikul S,Sudsai T.Comparison of the pharmacodynamics of imipenem in patients with ventilator-associated pneumonia follo-wing administration by 2 or 0.5 h infusion[J].J Antimicrob Chemother，2009，63(3):560-563.

[6]Weinstein MA，McCabe JP，Cammisa FP Jr.Postoperative spinal wou-nd infection: a review of 2,391 consecutive index procedures[J].J Spinal Disord，2000，13(5):422-426.

[7]Koutsoumbelis S，Hughes AP，Girardi FP，et al.Risk factors for pos-toperative infection following posterior lumbar instrumented arthr-odesis[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93(17):1627-1633.

[8]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007: 93.

[9]張嬰元，徐艷，吳菊芳，等.美羅培南的臨床評(píng)價(jià)[J].中國抗感染化療雜志，2001，1(3):137-141.

[10] 湯秋華，胡永獅.氧氟沙星的不良反應(yīng)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19(5):320.

[11] 萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí):2011版[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(8):561-573.

[12] Bailie GR，Neal D.Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity.A re-view[J].Med Toxicol Adverse Drug Exp，1988，3(5):376-386.

[13] 彭曉青，關(guān)愷珍，韋炳華.萬古霉素類抗菌藥物對(duì)慢性腎衰竭患者腎功能的影響[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(5):469-470.

[14] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of meth-icillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and chil-dren[J].Clin Infect Dis，2011，52(3):e18-e55.

[15] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92(2):76-85.

[16] Mazor KM，Baril J，Dugan E，et al.Patient education about antico-agulant medication: is narrative evidence or statistical evid-ence more effective?[J].Patient Educ Couns，2007，69(1-3):145-157.

PharmaceuticalCareforPatientswithCerebrospinalFluidLeakageAfterSpinalSurgeryComplicatedwithInfectionbyClinicalPharmacists

LI Yongsheng, RUAN Zhenhuan, WEI Guifang
(Dept.of Pharmacy, Honghui Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi Xi’an 710054， China)

OBJECTIVE: To probe into the methods of clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care for patients with cerebrospinal fluid leakage after spinal surgery complicated with infection. METHODS: Clinical pharmacists participated in the therapeutic process of 1 cases of cerebrospinal fluid leakage after spinal surgery complicated with infection, so as to give advice and suggestions. RESULTS: Clinical pharmacists gave assistance to clinicians in the formulating and perfection of therapeutic regimen, timely and effectively dealt with the adverse drug reactions induced by levofloxacin injection and vancomycin injection, conducted the propaganda and education of medication for medical workers, patients and their families. The patients went better and left hospital after anti-infection therapy and other related treatment. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists should give full play of their strengths, give assistance to clinicians in formulating individualized therapeutic regimen, which contribute to improve efficacy, reduce adverse reactions and promote clinical rational medication.

Spinal surgery; Cerebrospinal fluid leakage; Infection; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)10-1428-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.046

2017-04-10)