尹小萍，王 辰(1.東莞市莞城醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 53000； .廣東省東莞衛(wèi)生學(xué)校藥學(xué)系，廣東 東莞53000)

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:252204272@qq.com

臨床藥師對抗菌藥物致急性藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

尹小萍1*，王 辰2
(1.東莞市莞城醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523000； 2.廣東省東莞衛(wèi)生學(xué)校藥學(xué)系，廣東 東莞523000)

目的:探討臨床藥師對抗菌藥物致急性藥物性肝損傷(drug induced live injury，DILI)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點。方法：臨床藥師參與1例抗菌藥物導(dǎo)致急性DILI患者的診治過程，并對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥指導(dǎo)。結(jié)果：該患者考慮為抗菌藥物致急性DILI的可能性大，臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和完善了治療方案，進(jìn)行保肝護(hù)肝等對癥處理后，患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論：急性DILI的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床應(yīng)加強(qiáng)對抗菌藥物致DILI的重視；臨床藥師應(yīng)利用所掌握的藥學(xué)知識，充分發(fā)揮自己的業(yè)務(wù)專長，積極參與臨床治療，促進(jìn)合理用藥。

臨床藥師； 抗菌藥物； 藥物性肝損傷

藥物性肝損傷(drug induced live injury，DILI)指應(yīng)用治療劑量的藥物時，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能異常，或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的肝損傷[1]。DILI為臨床常見的藥品不良反應(yīng)，發(fā)生率較高，但患者癥狀多不明顯，無特異性或較隱匿，故易被忽視或漏診?，F(xiàn)通過分析臨床藥師對1例抗菌藥物導(dǎo)致急性DILI患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，探討臨床藥師在治療中的作用，報告如下。

1 病例資料

某男性患者，43歲，因“血糖升高8年余，右足趾皮膚破潰5個月余，發(fā)熱5 d”于2016年11月21日再次入住東莞市莞城醫(yī)院(以下簡稱“我院”)治療?；颊咴?016年10月21日第1次入院，診斷為：(1)2型糖尿病，①糖尿病伴腎臟病(G1 A2期)，②糖尿病視網(wǎng)膜病變，③糖尿病周圍神經(jīng)病變；(2)糖尿病足2級(Wagner分級)；(3)化膿性骨髓炎；(4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；(5)雙下肢動脈硬化伴多發(fā)斑塊形成；(6)脂肪肝；(7)乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者；(8)右側(cè)肋骨陳舊性骨折。入院后肝功能檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)22 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20 U/L，直接膽紅素(DBIL)3.2 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)4.0 μmol/L，總膽紅素(TBIL)7.2 μmol/L，乙型病毒性肝炎病毒定量<1 000 IU/ml，均無異常。5個月前，患者右踝關(guān)節(jié)無明誘因開始出現(xiàn)輕度腫脹，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查結(jié)果顯示血尿酸升高，給予苯溴馬隆膠囊促尿酸排泄，輔以碳酸氫鈉片堿化尿液。入院后繼續(xù)給予上述治療方案，并給予胰島素注射液控制血糖，依托考昔片治療急性痛風(fēng)，厄貝沙坦片降壓，瑞舒伐他汀鈣片降脂，羥苯磺酸鈣膠囊治療視網(wǎng)膜病變，前列地爾注射液改善微循環(huán)，未使用抗菌藥物?？紤]患者有痛風(fēng)及化膿性骨髓炎，不適宜手術(shù)，故建議患者積極降血糖、血脂及尿酸治療，2個月后復(fù)查磁共振成像，待感染穩(wěn)定后擇期手術(shù)。11月5日患者出院，后一直口服克林霉素棕櫚酸酯分散片抗感染。11月17日患者踝關(guān)節(jié)腫脹痛較前加重，伴發(fā)熱，體溫最高41 ℃，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予靜脈滴注頭孢菌素類抗菌藥物，1日1次，共2 d(具體不詳)，隨后更換為左氧氟沙星+奧硝唑，1日1次(具體不詳)，治療1 d后患者足部脹痛、發(fā)熱癥狀無改善，為求進(jìn)一步診治于11月21日入我院治療。入院肝功能檢查：AST 139 U/L，ALT 222 U/L，DBIL 10.8 μmol/L，IBIL 5.2 μmol/L，TBIL 16 μmol/L。入院診斷：(1)右踝化膿性骨髓炎；(2)2型糖尿病，①糖尿病足1級(Wagner分級)，②糖尿病伴腎臟病(G2 A3期)，③糖尿病視網(wǎng)膜病變，④糖尿病周圍神經(jīng)病變；(3)雙下肢動脈硬化伴多發(fā)斑塊形成；(4)肝功能受損；(5)脂肪肝；(6)乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者。

2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后，停用克林霉素棕櫚酸酯分散片，改用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2.25 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療；停用依托考昔片及前列地爾注射液，其余用藥同第1次入院時?；颊叩?次入院肝功能檢查各項指標(biāo)均正常，第2次入院時出現(xiàn)肝損傷，引起臨床藥師的高度重視，結(jié)合患者治療方案及病情與臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通，考慮上述情況可能是藥物所致急性DILI，建議密切關(guān)注藥物的使用，監(jiān)測肝功能，并進(jìn)行保肝護(hù)肝治療。臨床醫(yī)師采納建議，給予注射用還原型谷胱甘肽(凍干粉末)2 g、異甘草酸鎂注射液30 ml和多烯磷脂酰膽堿注射液20 ml保肝護(hù)肝治療后，患者肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。入院第10日，患者的AST 20 U/L，ALT 29U/L，DBIL 2.9 μmol/L，IBIL 2.6 μmol/L，TBIL 10.4 μmol/L，肝功能基本恢復(fù)正常。

3 討論

3.1患者肝損傷與藥物相關(guān)性判定

DILI需與各種病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等相鑒別。目前暫無用于確診DILI的特異性標(biāo)志物，診斷需要考慮: (1) 排除其他可能導(dǎo)致肝損傷的因素；(2)藥物使用史；(3)服藥至發(fā)病的時間；(4)實驗室檢查中肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)；(5)停用藥物后癥狀及肝功能恢復(fù)情況；(6)再次用藥后的反應(yīng)及實驗室指標(biāo)；(7)既往關(guān)于該藥導(dǎo)致肝損傷的報道。2007年《急性藥物性肝損傷整治建議(草案)》[2]指出，藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前，才能考慮藥物誘發(fā)肝損傷。首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時間一般在5～90 d內(nèi)[3]，符合血清學(xué)指標(biāo)的時間順序特征，用藥與肝功能指標(biāo)升高時間順序相吻合。在停用懷疑藥物后，患者肝功能指標(biāo)出現(xiàn)明顯下降趨勢，一般迅速恢復(fù)正常。以上標(biāo)準(zhǔn)可幫助臨床醫(yī)師完善診斷、增加診斷的準(zhǔn)確性[4]。本調(diào)查中，患者明確為乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者，但在第1次入院時肝功能檢查顯示無異常，第2次入院時肝功能各指標(biāo)出現(xiàn)異常，且DILI診斷明確，故考慮患者肝損傷為藥物引起。依據(jù)美國胃腸病學(xué)會首個DILI的臨床指南《特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理》[5-6]，患者以ALT(222 U/L)升高為主要表現(xiàn)，考慮為肝細(xì)胞損傷型，暫無膽汁淤積或較輕。

3.2可能引發(fā)DILI的藥物判定

患者于10月21日入院后給予胰島素注射液控制血糖、依托考昔片治療急性痛風(fēng)、苯溴馬隆膠囊促尿酸排泄，輔以碳酸氫鈉片堿化尿液、厄貝沙坦片降壓、瑞舒伐他汀鈣片降脂、羥苯磺酸鈣膠囊治療視網(wǎng)膜病變和前列地爾注射液改善微循環(huán)，未使用抗菌藥物。11月5日出院后一直口服克林霉素棕櫚酸酯分散片抗感染。11月17日患者踝關(guān)節(jié)腫脹痛較前加重，伴發(fā)熱，體溫最高41 ℃，靜脈滴注頭孢菌素類抗菌藥物，1日1次，共2 d，隨后更換為左氧氟沙星+奧硝唑，1日1次。治療1 d后于11月21日再次入我院治療，查得肝功能指標(biāo)異常，故考慮DILI的可能性較大。

DILI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，不同藥物致DILI的機(jī)制不同，主要與藥物代謝異常、線粒體功能損傷、免疫損傷及遺傳因素等相關(guān)，常見藥物包括抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、中樞抑制藥、抗結(jié)核藥及中草藥等。其中，抗菌藥物所致DILI較為常見，為首要藥源性原因。調(diào)查結(jié)果顯示，中國、美國、西班牙和瑞典的抗菌藥物致DILI的發(fā)生率分別為42.4%、45.5%、32%和27%[7-8]。另有調(diào)查結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用廣泛的頭孢菌素類抗菌藥物所致DILI約占抗菌藥物致DILI總數(shù)的1.8%，該類患者癥狀常較輕，多表現(xiàn)為一過性氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶升高，但也有出現(xiàn)急性肝衰竭的報道，多與過敏反應(yīng)相關(guān)[9]。氟喹諾酮類抗菌藥物所致DILI約占抗菌藥物致DILI總數(shù)的5.3%，大劑量或長期應(yīng)用可引起急性肝損傷，多表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，發(fā)病機(jī)制多與免疫介導(dǎo)有關(guān)。左氧氟沙星的耐受性良好，但也有引發(fā)膽汁淤積、膽管缺失等的報道[10]。奧硝唑可誘導(dǎo)產(chǎn)生遲發(fā)性超敏反應(yīng)和肝細(xì)胞型DILI，臨床表現(xiàn)為膽紅素及氨基轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)上升，與自身免疫性肝炎引起的肝細(xì)胞型肝損傷相似[11]?？肆置顾貫榱挚擅顾氐难苌?，其引起嚴(yán)重DILI的文獻(xiàn)報道較少，但有引發(fā)急性肝損傷和膽汁淤積的報道[12]。

本調(diào)查中，患者于5個月前開始使用降尿酸藥物至今，第1次入院時肝功能正常，故可排除降尿酸藥物；除抗菌藥物外，其他治療藥物未見相關(guān)出現(xiàn)DILI的報道?；颊咧委熎陂g頭孢菌素類抗菌藥物、左氧氟沙星+奧硝唑僅使用1或2次，而克林霉素棕櫚酸酯分散片的服用時間較長，雖然該藥引發(fā)DILI的報道較少，但臨床藥師建議不應(yīng)排除該藥致DILI的可能性。

3.3抗菌藥物的選擇和治療方案的優(yōu)化

本調(diào)查中，抗菌藥物引發(fā)該患者DILI的可能性較大，但由于患者存在感染，需繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥物，故臨床藥師建議首先停止或避免應(yīng)用可疑的抗菌藥物，并盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物。臨床藥師依據(jù)《抗菌藥物臨床使用指導(dǎo)原則(2015版)》和《2012年美國感染病學(xué)會臨床指南：糖尿病足感染的診斷和治療》的推薦，結(jié)合患者肝腎功能，建議使用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染，臨床醫(yī)師接受建議。

3.4護(hù)肝藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

DILI根據(jù)發(fā)生機(jī)制不同可分為直接肝損傷和特異性肝損傷，往往伴有肝內(nèi)膽汁淤積?？咕幬锼翫ILI也應(yīng)遵循《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》[13]，充分權(quán)衡患者病情及用藥利弊，并根據(jù)肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)谋８嗡幬锛皩ΠY支持治療?！陡闻K炎癥及其防治專家共識》[14]《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》指出，應(yīng)針對DILI患者病情，在停藥的同時給予抗炎、保肝及預(yù)防肝纖維化治療。由于不同的護(hù)肝藥物的作用機(jī)制和作用特點不同，需結(jié)合患者病因、病情選擇合適的藥物或聯(lián)合用藥，以保護(hù)肝功能。

臨床藥師考慮該患者為肝細(xì)胞損傷型，暫無膽汁淤積或較輕，故應(yīng)選擇肝細(xì)胞修復(fù)、抗炎或解毒藥物。綜合分析患者病情后認(rèn)為解毒類藥物還原型谷胱甘肽起效較慢，建議首選多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用異甘草酸鎂。多烯磷脂酰膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，具有修復(fù)、穩(wěn)定和保護(hù)生物膜的作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生進(jìn)而發(fā)揮護(hù)肝作用。異甘草酸鎂具有抗脂質(zhì)過氧化作用，還能降低氨基轉(zhuǎn)移酶水平，改善受損肝細(xì)胞功能，適用于慢性病毒性肝炎和急性藥物肝損傷患者。臨床醫(yī)師接受建議，認(rèn)為肝細(xì)胞膜保護(hù)劑與抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用可從不同方面起到肝臟保護(hù)作用;同時，谷胱甘肽作為非特異性解毒保肝藥物，可有效治療藥物導(dǎo)致的非免疫性肝損傷。故給予異甘草酸鎂注射液30 ml、多烯磷脂酰膽堿注射液20 ml和注射用還原型谷胱甘肽(凍干粉末)2 g，保肝護(hù)肝治療。由于異甘草酸鎂可排鉀、升高血壓，引發(fā)假性醛固酮癥增多癥；用藥劑量大或長期使用，可出現(xiàn)低鉀血癥、水鈉潴留及體質(zhì)量增加等，故應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注患者病情變化，定期測血壓和電解質(zhì)，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥。還原型谷胱甘肽可引起頭痛、皮疹及胃腸道反應(yīng)，故用藥期間應(yīng)密切關(guān)注患者病情，定期監(jiān)測血清鉀、鈉水平及血壓；應(yīng)即配即用，以免影響藥物穩(wěn)定性。入院第10日，患者的肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。

3.5用藥宣教

臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育非常重要，有利于患者了解藥物特性，規(guī)范服藥方法，提高用藥依從性，減少不良反應(yīng)，提高治療效果。本調(diào)查中，臨床藥師詢問病情時了解到患者因未重視原患疾病糖尿病，血糖升高后5年中未及時治療，從而導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)展迅速。故建議：(1)按時服藥，注意休息，餐后安靜休息1～2 h。(2)合理飲食，補(bǔ)充高質(zhì)量蛋白質(zhì)、含維生素豐富的食物，量不宜過多，以保證肝細(xì)胞修復(fù)和再生。(3)保持良好的生活方式，避免飲酒或含有酒精的食物。(4)用藥期間密切關(guān)注是否出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐，皮膚瘙癢等情況，一旦出現(xiàn)及時告知醫(yī)師。(5)避免自行服用藥物，如須服用可能具有肝損傷的藥物時，用藥前告知醫(yī)師有DILI史。

綜上所述，抗菌藥物可引發(fā)DILI，DILI的發(fā)病原因和機(jī)制復(fù)雜，臨床應(yīng)規(guī)范抗菌藥物的使用，加強(qiáng)對患者肝腎功能的監(jiān)測。為有效減少抗菌藥物致肝損傷的發(fā)生，應(yīng)以預(yù)防為主，治療為輔[15]。一旦出現(xiàn)異常應(yīng)給予及時有效的對癥處理，以避免肝臟的進(jìn)一步損傷。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮業(yè)務(wù)專長，通過多個切入點實施用藥監(jiān)護(hù)；利用所掌握的藥學(xué)知識，對臨床中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的問題進(jìn)行專業(yè)分析，提出合理建議，促進(jìn)合理用藥。

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PharmaceuticalCareforPatientswithAntibioticsCausingAcuteDrug-InducedLiverInjurybyClinicalPharmacists

YIN Xiaoping1, WANG Chen2
(1.Dept.of Pharmacy, Dongguan Guancheng Hospital, Guangdong Dongguan 523000, China; 2.College of Pharmacy, Guangdong Dongguan Health School, Guangdong Dongguan 523000, China)

OBJECTIVE: To probe into the point of pharmaceutical care for patients with antibiotics causing acute drug-induced liver injury (DILI) by clinical pharmacists. METHODS: Clinical pharmacists participated in treatment of 1 case of antibiotics causing acute DILI, processed pharmaceutical care and medication guidance. RESULTS: This patient with acute DILI was likely to be caused by antibiotics, clinical pharmacists gave assistance to clinicians in the formulating and perfection of therapeutic regimen, patient’s hepatic function went better after the heteropathy of liver protection. CONCLUSIONS: The cause and pathogenesis of acute DILI are complicated, attention on antibiotics inducing DILI needs to be reinforced; clinical pharmacists should make full use of pharmaceutical knowledge and give full play of specialized skills, take active participation in clinical treatment, so as to promote rational medication.

Clinical pharmacists; Antibiotics; Drug-induced liver function

R969.3

A

1672-2124(2017)10-1434-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.048

2017-02-06)