董 宏

(天津海濱人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300280)

·綜 述·

右美托咪定器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展

董 宏*

(天津海濱人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300280)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.03.049

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新型α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其應(yīng)用廣泛，對(duì)α2受體具有高特異性與高選擇性，其對(duì)α2受體的選擇性是對(duì)α1受體的1 620倍，比可樂(lè)定高7倍[1]。DEX的半衰期也明顯短于可樂(lè)定，其消除半衰期是2 h，分布半衰期是6 min，在藥動(dòng)學(xué)方面具有更強(qiáng)的可預(yù)測(cè)性。DEX臨床應(yīng)用具有諸多優(yōu)點(diǎn)，包括：(1)具有劑量依賴性的鎮(zhèn)痛、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抑制交感活性；(2)無(wú)呼吸抑制作用；(3)圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；(4)可減少麻醉藥物劑量[2]。在1999年，美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)將DEX用于重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)的短時(shí)間(<24 h)鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜。我國(guó)也于2009年批準(zhǔn)其用于全身麻醉時(shí)的機(jī)械通氣與誘導(dǎo)時(shí)鎮(zhèn)靜。研究結(jié)果表明，DEX在一定程度上可保護(hù)機(jī)體的器官，現(xiàn)將其保護(hù)作用綜述如下。

1 DEX對(duì)腦的保護(hù)作用

1.1 整體保護(hù)作用

DEX可進(jìn)行中樞性縮血管，或使顱內(nèi)血管α2-腎上腺受體激活并收縮血管，以減少患者腦血流量。DEX對(duì)顱內(nèi)靜脈的收縮作用顯著大于其對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈的收縮作用，因此，可顯著降低患者顱內(nèi)壓，但不會(huì)顯著提高顱內(nèi)血管阻力[3-4]。

1.2 作用機(jī)制

1.2.1 α2受體介導(dǎo)呈劑量依賴：α2受體在體內(nèi)有3種亞型呈廣泛分布，即：α2A、α2B、α2C受體，每種受體亞型在激動(dòng)后均產(chǎn)生部分α2受體激動(dòng)效應(yīng)。α2A與α2C受體在大腦中廣泛分布，分別起到抗交感、麻醉及抗焦慮作用。α2B受體主要分布在丘腦，有調(diào)節(jié)高血壓與介導(dǎo)血管收縮的作用。所有α2受體激動(dòng)劑均無(wú)受體亞型選擇性，由3種受體亞型的相互作用決定DEX的藥理效應(yīng)，并主要通過(guò)α2A受體亞型產(chǎn)生DEX對(duì)腦部的保護(hù)作用。其保護(hù)作用主要為降低血漿兒茶酚胺水平，進(jìn)而弱化腦缺血所致的兒茶酚胺釋放現(xiàn)象，腦血管舒張，以達(dá)到保護(hù)腦的作用[5]。研究結(jié)果表明，腦缺血對(duì)腦組織中兒茶酚胺含量的影響顯著。在早期腦缺血時(shí)，兒茶酚胺釋放顯著提高，再灌注后會(huì)顯著下降。由于此時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，交感-腎上腺髓質(zhì)興奮造成兒茶酚胺大量釋放進(jìn)入血液。過(guò)量?jī)翰璺影返亩拘园ǎ?1)介導(dǎo)神經(jīng)元壞死，使神經(jīng)元內(nèi)鈣超載；(2)大量產(chǎn)生神經(jīng)毒性自由基，可對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行攻擊；(3)激活α受體造成腦血管劇烈收縮，加重腦缺血與腦水腫；(4)加劇腦供血不足與神經(jīng)元代謝亢進(jìn)的矛盾，促進(jìn)神經(jīng)元衰竭；(5)促進(jìn)神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的敏感性，加劇谷氨酸造成的損傷[6-8]。

1.2.2 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少：興奮性氨基酸對(duì)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，而谷氨酸(glutamic acid，Glu)是機(jī)體內(nèi)重要的興奮性氨基酸之一，細(xì)胞外Glu濃度過(guò)高會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，造成神經(jīng)元損傷。其損傷機(jī)制為：(1)過(guò)量Glu可造成水、Na+、Cl-向細(xì)胞內(nèi)流，引起細(xì)胞腫脹，造成滲透性損傷；(2)三磷酸腺苷耗竭，造成神經(jīng)元去極化，導(dǎo)致Glu釋放增多與攝取降低。研究結(jié)果表明，DEX灌注100 nm能分別使大鼠神經(jīng)元缺氧、去極化引發(fā)的Glu水平升高降低60%、50%，這表明DEX可以降低細(xì)胞外Glu濃度，起到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[9]。同時(shí)，DEX可以對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收Glu造成影響，降低Glu的聚集而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

1.2.3 抑制神經(jīng)元級(jí)聯(lián)反應(yīng)：神經(jīng)元進(jìn)行性死亡的動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程造成缺血性腦損傷。缺血后，神經(jīng)元的死亡包括凋亡與壞死兩種形式，以凋亡為主。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞外因素激活細(xì)胞的自殺程序而引起細(xì)胞死亡。腦缺血細(xì)胞凋亡途徑包括死亡受體介導(dǎo)、線粒體/細(xì)胞色素C受體介導(dǎo)。DEX可以明顯抑制腦損傷引起的神經(jīng)元凋亡，其抑制作用包括：(1)調(diào)節(jié)促凋亡與抗凋亡基因平衡；(2)阻止渥曼青霉素或星狀孢子素誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡[10]。

1.2.4 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)：腦組織對(duì)氧自由基的損害非常敏感，缺血再灌注損傷可造成機(jī)體抗氧化-過(guò)氧化狀態(tài)失衡，多不飽和脂肪酸與大量的活性氧自由基發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生具有毒性的脂質(zhì)過(guò)氧化物，包括丙二醛(MDA)。超氧化物歧化酶能夠終止自由基病理性連鎖反應(yīng)并清除氧自由基，是機(jī)體內(nèi)最重要的自由基清除劑之一。而DEX可顯著降低機(jī)體MDA水平，提高超氧化物歧化酶活性。這表明，DEX可清除機(jī)體過(guò)多的自由基，減少自由基的病理性連鎖反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到減輕機(jī)體腦缺血后再灌注損傷的作用[11-12]。

2 DEX對(duì)心肌的保護(hù)作用

圍術(shù)期引起心肌缺血的主要誘因?yàn)閮翰璺影窛舛鹊牟粩嗵岣吲c各種持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)。DEX可使神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，削弱應(yīng)激反應(yīng)，減少機(jī)體分泌應(yīng)激激素，因此其可在圍術(shù)期有效預(yù)防患者發(fā)生心肌缺血[13]。有研究采用DEX治療冠狀動(dòng)脈狹窄，結(jié)果表明，DEX可降低血漿中去甲腎上腺濃度、心輸出量和心率，降低心肌非缺血區(qū)血流量，使非缺血區(qū)/缺血區(qū)血流比例得到提高，降低了心肌氧債。有研究結(jié)果表明，DEX可提高非心臟手術(shù)患者的心排出量，顯著降低患者心肌缺血、非致命性心肌梗死的發(fā)病率與病死率[14-15]。

3 DEX對(duì)腎臟的保護(hù)作用

有研究對(duì)胸科術(shù)后患者進(jìn)入ICU后立即給予DEX或安慰劑，持續(xù)24 h，收集患者給予DEX或安慰劑后12 h內(nèi)的尿量，測(cè)定患者肌酐清除率，結(jié)果顯示，DEX可顯著改善患者腎臟功能。也有研究給予患者DEX 2 μg/kg后，發(fā)現(xiàn)患者的尿量由30 ml/h升高至60 ml/h，同時(shí)血漿精氨酸加壓素水平與尿滲透壓均降低，可能機(jī)制是抑制患者創(chuàng)傷時(shí)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，使突觸前膜去甲腎上腺素釋放減少，血漿精氨酸加壓素水平與尿滲透壓降低。而缺血再灌注損傷是造成急性腎衰竭的重要原因。一些研究結(jié)果也表明，缺血再灌注后給予DEX治療，可顯著降低腎損傷，增加患者腎損傷的耐受性[16-18]；且DEX對(duì)膿毒癥患者具有一定程度的腎功能保護(hù)作用，可改善尿量，降低患者的血尿素氮與濾過(guò)鈉排泄分?jǐn)?shù)，降低腎衰竭發(fā)生率。

4 DEX對(duì)肝臟的保護(hù)作用

研究結(jié)果表明，DEX可對(duì)膿毒癥患者的肝臟組織病理學(xué)產(chǎn)生顯著影響，使用DEX患者的門(mén)炎癥與肝竇淤血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明DEX對(duì)肝組織有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是DEX降低了膿毒癥患者巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平，進(jìn)而保護(hù)肝組織[19-20]。

5 DEX對(duì)肺的保護(hù)作用

機(jī)械通氣是急性呼吸窘迫/急性肺損傷綜合征的主要治療方法，但是，呼吸機(jī)的不當(dāng)使用會(huì)加重患者原有的肺損傷，導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。相關(guān)研究結(jié)果表明，高潮氣量通氣可引起患者肺損傷，使肺部趨化因子(巨噬細(xì)胞驗(yàn)證蛋白-2)、一氧化氮及環(huán)氧酶-2/一氧化氮合酶/前列腺素E2、細(xì)胞因子提高。而給予DEX 5.0 μg/(kg·h)后，高潮氣量通氣引起的肺損傷顯著減輕。由于α2受體拮抗劑能夠減少高潮氣量引起的肺損傷，說(shuō)明α2受體參與其中。氯胺酮與DEX聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低失血性休克患者急性肺損傷的發(fā)病率，減輕膿毒血癥患者肺損傷造成的炎癥反應(yīng)，其原因可能是抑制機(jī)體釋放細(xì)胞因子、炎性因子，從而減少了肺損傷[21-23]。此外，DEX對(duì)于肺水腫患者有一定程度的肺保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能為：(1)DEX可降低一氧化氮合酶與腫瘤壞死因子α的mRNA，使核因子κB的激活得到抑制，最終減輕了肺部炎癥；(2)雙重激活DEX的依賴與非依賴機(jī)制，從而顯著降低了腫瘤壞死因子α、細(xì)胞間黏附因子1與肺組織炎性細(xì)胞的表達(dá)；(3)減少肺泡濾過(guò)中性粒細(xì)胞，使血漿細(xì)胞中的白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α水平與肺泡巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，從而抑制炎癥因子的釋放，抑制細(xì)胞凋亡[24]。

6 其他

DEX可改善膿毒癥患者低血壓和酸中毒情況，提高膿毒癥患者的生存率。機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)最終產(chǎn)生MDA，而過(guò)氧化反應(yīng)可引起不可逆的細(xì)胞膜損傷。卵巢缺血再灌注會(huì)導(dǎo)致MDA增加，從而造成對(duì)細(xì)胞的不可逆損傷，而DEX可以減輕這種損傷。同時(shí)，DEX也可保護(hù)睪丸扭轉(zhuǎn)造成的缺血再灌注損傷。此外，DEX還可抑制胰島素分泌[25-26]。

綜上所述，DEX具有鎮(zhèn)痛、改善圍術(shù)期心血管穩(wěn)定性、鎮(zhèn)靜、抗焦慮等作用，同時(shí)還可保護(hù)心臟、肝臟、肺臟、腎臟與大腦等重要器官。因此，DEX在臨床上有巨大的應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)越性，應(yīng)用前景非常廣闊，但還需要進(jìn)行更多的臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以更充分地驗(yàn)證。

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*副主任醫(yī)師。研究方向：重癥呼吸、機(jī)械通氣。E-mail：donghongtjhb@sina.com