姜戰(zhàn)勝 綜述 潘戰(zhàn)宇 任秀寶 審校

2016年10月24日美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）抑制劑Pembrolizumab用于一線治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。隨后，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南于10月26日發(fā)布的最新版本也對此進行了更新，推薦對于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）高表達（Tumor Proportion Score, TPS; ≥50%）的晚期NSCLC患者可一線使用Pembrolizumab。這是免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC治療中的重大突破，標志著免疫治療在晚期NSCLC的一線治療中占據(jù)了一席之地。除Pembrolizumab外，另外一種PD-1抑制劑Nivolumab和一種PD-L1抑制劑Atezolizumab在最新的NSCLC NCCN指南中也被推薦為二線治療。本文將就以上3種PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中的治療進展做一綜述。

1 PD-1/PD-L1信號通路與NSCLC

PD-1和PD-L1是一對免疫抑制性因子，PD1/PD-L1通路的激活可導致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視和殺傷[1]。PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成員之一，主要在免疫細胞（活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、自然殺傷T細胞、單核細胞和樹突狀細胞）中表達[2]。PD-L1是PD-1的主要配體，在很多惡性腫瘤細胞中過表達，其中就包括NSCLC[3-4]，乳腺癌[5]和黑色素瘤[6]等。除腫瘤細胞外，PD-L1還在腫瘤浸潤性樹突狀細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、腫瘤浸潤性巨噬細胞中表達[7,8]。PD-1和PD-L1結(jié)合后可抑制CD4+T細胞、CD8+T細胞的增殖和活力，這在正常人表現(xiàn)為減少免疫反應(yīng)對周圍組織的損傷，避免發(fā)生自身免疫性疾病[2,9]，而在腫瘤患者體內(nèi)則可使腫瘤局部微環(huán)境的T細胞免疫殺傷作用降低，從而導致腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長[1]。因此，阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合在理論上可以恢復腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細胞的免疫殺傷作用，從而達到抑制腫瘤的目的。目前針對PD-1/PD-L1的藥物已在黑色素瘤、腎癌、頭頸部鱗癌和NSCLC等多種惡性腫瘤中被批準應(yīng)用。

多項臨床研究證實PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中有卓越療效，也發(fā)現(xiàn)PD-L1表達水平與療效密切相關(guān)，是直接的療效預測因子。因此，了解PD-L1在晚期NSCLC中的表達比例及其與組織類型是否相關(guān)非常重要。KEYNOTE多項研究均未限定組織類型，但以非鱗癌居多；在KEYNOTE-001研究[10]中接受PD-L1檢測的患者824例，其中501例（60.8%）≥1%，191例（23.2%）≥50%；KEYNOTE-010研究[11]納入2,222例患者，其中1,475例（66%）≥1%，633例（28%）≥50%；KEYNOTE-024[12]研究檢測了1,653例患者，其中≥50%的比例是30.2%。而CheckMate-063[13]和CheckMate-017[14]這兩項研究入組患者均為鱗癌，前者結(jié)果顯示PD-L1≥5%的比例為33%（25/76）；后者顯示PD-L1≥10%的比例為30.7%（69/225），≥1%的比例為52.9%（119/225）。OAK研究[15]同樣未限定組織類型，結(jié)果顯示PD-L1≥50%的比例為16%（137/850），≥1%的比例為54%（463/850）?？偨Y(jié)以上數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，PD-L1在晚期NSCLC中呈高表達狀態(tài)，其中≥1%的患者比例為52.9%-66%；≥50%的患者比例是16%-30.2%，鱗癌與非鱗癌未見明顯差異。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中的臨床應(yīng)用

目前，已被批準應(yīng)用于晚期NSCLC的PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑主要有三種：針對PD-1的單克隆抗體：Pembrolizumab（MK-3475）和Nivolumab（BMS-936558）；針對PD-L1的單克隆抗體：Atezolizumab（MPDL-3280A）。

2.1 Pembrolizumab（KEYNOTE系列試驗） KEYNOTE-001試驗[10]是首先啟動的I期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在晚期NSCLC患者中，Pembrolizumab單藥的客觀有效率（objective response rate, ORR）和有效持續(xù)時間（duration of response, DOR）是19.4%和12.5個月，中位無疾病進展時間（progression-free survival, PFS）和總生存時間（overall survival, OS）分別為3.7個月和12個月。亞組分析顯示例初治患者療效要好于經(jīng)治患者，ORR提高了6.8%（24.8%和18%）；DOR、PFS和OS也均有1倍左右的延長。除此之外還發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達（TPS≥50%）組療效更為顯著，ORR達到45.2%，PFS是6.3個月，其中的初治患者PFS更是達到1年以上（12.5個月）?；诖隧椊Y(jié)果，美國FDA在2015年10月2日通過了“Pembrolizumab用于治療PD-L1陽性且在含鉑化療期間或之后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者”的快速審批。

此后，3項前瞻性的隨機對照臨床研究探討了Pembrolizumab在晚期NSCLC中的二線（KEYNOTE-010研究）、一線（KEYNOTE-024研究）以及與化療聯(lián)合應(yīng)用于一線（KEYNOTE-021研究）的療效優(yōu)劣。

KEYNOTE-010[11]是第1項將Pembrolizumab與化療進行比較的隨機對照研究，入組患者要求為一線治療后進展且PD-L1陽性（≥1%）的晚期NSCLC。1,034例患者按1:1:1的比例隨機分配至Pembrolizumab低劑量組（2 mg/kg，每3周1次）和高劑量組（10 mg/kg，每3周1次）或多西他賽組。結(jié)果顯示在總體人群中，3組患者中位OS分別為10.4個月、12.7個月和8.5個月，Pembrolizumab低、高劑量組與化療組比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）；不過PFS數(shù)據(jù)相當，分別為3.9個月、4.0個月和4.0個月。在PD-L1高表達（TPS≥50%）的亞組中，Pembrolizumab低劑量和高劑量組的中位OS分別為14.9個月和17.3個月，中位PFS為5.0個月和5.2個月，與化療組（8.2個月和4.1個月）相比均有統(tǒng)計學差異。該研究首次前瞻性將PD-L1表達來預測Pembrolizumab療效，也最終證實PD-L1表達水平可作為Pembrolizumab療效預測的生物標記物；同時也確定了最佳劑量為2 mg/kg。

與標準含鉑雙藥進行一線比較的臨床研究是KEYNOTE-024，其結(jié)果在前不久結(jié)束的歐洲腫瘤年會（European Society for Medical Oncology, ESMO）上披露，入組患者要求PD-L1高表達（TPS≥50%）[12]。結(jié)果顯示與化療比較，Pembrolizumab組PFS延長了4.3個月（10.3個月 vs 6.0個月，HR=0.50，P＜0.001）；因隨訪時間較短，中位OS的數(shù)據(jù)尚未得到，但是與化療相比，Pembrolizumab治療組死亡風險下降了40%（HR=0.60,P=0.005）。在ORR方面，Pembrolizumab同樣優(yōu)于化療（44.8% vs 27.8%），并且DOR更長。此項研究結(jié)果首次證實了Pembrolizumab單藥一線治療晚期NSCLC優(yōu)于標準的含鉑雙藥化療，也直接促使了美國FDA和NCCN指南將Pembrolizumab推薦用于晚期NSCLC的一線治療。

KEYNOTE-021研究[16]嘗試Pembrolizumab與化療聯(lián)用一線治療晚期NSCLC，組織類型限定為腺癌，化療方案選擇培美曲塞聯(lián)合卡鉑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)首要觀察終點ORR在聯(lián)合治療組為55%，化療組僅為29%；中位PFS分別為13個月和8.9個月（HR=0.53, P=0.01）。按PD-L1的表達水平分層發(fā)現(xiàn)在PD-L1＜1%、1%-49%和≥50%的患者中，ORR在聯(lián)合治療組分別為57%、26%和80%，化療組分別為13%、39%和35%，PD-L1高表達組（≥50%）療效最優(yōu)。與前面的KEYNOTE-024研究結(jié)果相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療與單藥相比，PFS延長了2.6個月（13個月和10.4個月），ORR提高了10.2%（55%和44.8%），在PD-L1高表達（TPS≥50%）的亞組中，聯(lián)合治療組ORR高達80%。但需要注意的是，該項臨床研究入組患者人數(shù)較少，僅有123例（聯(lián)合治療組60例，化療組63例）。如果想進一步了解Pembrolizumab聯(lián)合化療與Pembrolizumab單藥比較的安全性和療效優(yōu)劣，有必要開展“頭對頭”的隨機對照臨床研究。

從以上幾項臨床研究可以看出，Pembrolizumab治療晚期NSCLC療效確切，無論是一線的初治患者，還是經(jīng)歷過化療后的二線及以后的復治患者均可獲益，尤其是對于PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者。此外，由于在KEYNOTE-001臨床研究中注意到：在初治患者中，PD-L1中度表達（1%-49%）組應(yīng)用Pembrolizumab治療的PFS和OS均優(yōu)于PD-L1＜1%組，因此KEYNOTE-042臨床研究設(shè)計針對PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者比較Pembrolizumab與含鉑雙藥化療在一線治療中的優(yōu)劣，非常期待此項研究結(jié)論能給我們帶來新的提示。

2.2 Nivolumab（CheckMate系列試驗） 1項I期、劑量爬坡研究[17,18]將Nivolumab分成3個劑量組：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg，納入了129例晚期NSCLC患者，其中三線及以上的治療比例為54.3%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部患者中位OS為9.9個月，3 mg/kg劑量組療效最佳，中位OS達到14.9個月，而1 mg/kg和10 mg/kg 組的中位OS均為9.2個月。鱗癌和非鱗癌數(shù)據(jù)相當。CheckMate-063同樣是一項評估單藥的單臂II期臨床研究[13]，入組患者被限定為晚期耐藥鱗癌，其中大部分患者也處于三線及以后治療的狀態(tài)。結(jié)果顯示Nivolumab單藥治療的ORR為14.5%，中位OS是8.2個月，1年生存率達到40.8%。該生存數(shù)據(jù)遠遠超過既往關(guān)于晚期耐藥鱗癌研究結(jié)果，因此Nivolumab也成為第一個被美國FDA批準應(yīng)用于晚期鱗癌的免疫檢查點抑制劑（2015年3月4日）。

隨后開展的兩項III期隨機臨床對照研究CheckMate-017[14]和CheckMate-057[19]針對既往含鉑方案一線治療進展的晚期NSCLC進行了關(guān)于Nivolumab的二線探索?；颊甙?:1隨機分組接受Nivolumab或多西他賽治療，主要研究終點是OS。不同之處在于入組患者的組織類型前者限定為鱗癌，后者為非鱗癌。CheckMate-017[14]共納入272例晚期鱗癌，結(jié)果顯示Nivolumab組與多西他賽組的中位OS分別為9.2個月和6.0個月，Nivolumab組死亡風險下降了41%（HR=0.59, P＜0.001）。兩組ORR分別為20%和9%（P=0.008）；中位PFS分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62, P＜0.001）。研究者將PD-L1的表達水平按1%、5%和10%進行分層后對比發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達不能作為Nivolumab的生物標記，與療效和預后均無明顯關(guān)系。CheckMate-057[19]共入組582例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的中位OS分別為12.2個月和9.4個月（HR=0.73, P=0.002）；ORR分別為19%和12%（P=0.02）；但中位PFS無統(tǒng)計學差異。不過，與CheckMate-017不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)隨著PD-L1表達水平的增加（按1%、5%和10%進行遞增），Nivolumab的療效亦有所提高，但未提供具體數(shù)值?；谶@些結(jié)果，美國FDA更改Nivolumab的適應(yīng)癥為不限組織類型的晚期NSCLC二線治療（2015年10月）。

還有兩項I期臨床研究探索了Nivolumab一線治療晚期NSCLC的安全性和療效。其中CheckMate-012研究[20]觀察到Nivolumab單藥治療晚期NSCLC的ORR是23%，中位PFS和OS分別為3.6個月和19.4個月，在PD-L1≥1%的患者中，ORR有所提高，達到28%。另一項臨床研究[21]一線采用Nivolumab聯(lián)合化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率會明顯提高；與其他化療方案相比，紫杉醇/卡鉑與Nivolumab聯(lián)合應(yīng)用療效更優(yōu)。但是這兩項I期研究的患者人數(shù)都比較少，分別是52例和56例。Nivolumab未來能否進入到一線治療需要大規(guī)模的隨機對照研究的結(jié)果來證實。

2.3 PD-L1抗體-Atezolizumab 早期的非隨機對照臨床研究已證實Atezolizumab在晚期NSCLC的療效確切、不良反應(yīng)發(fā)生率低[22]。2013年8月開始的POPLAR 研究[23]是一項隨機對照的II期臨床研究，主要目的是在評價Atezolizumab二線應(yīng)用的有效性和安全性。287例患者按1:1隨機分配至Atezolizumab組或多西他賽組。結(jié)果顯示首要研究終點OS在Atezolizumab 組和多西他賽組分別為12.6個月和9.7個月（HR=0.73, P=0.04），PFS無明顯差異（2.7個月和3.0個月，HR=0.94）。DOR在Atezolizumab組要明顯優(yōu)于多西他賽組（14.3個月和7.2個月）。該研究分別在腫瘤細胞（tumor cell, TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（tumor-infiltrating immune cells, TIC）中檢測了PD-L1的表達，亞組分析顯示，PD-L1≥1%的患者接受 Atezolizumab治療后中位OS比化療延長了6.3個月（15.5個月 vs 9.2個月，HR=0.59，P=0.005）；而對于PD-L1＜1%的患者，兩組OS相當，均為9.7個月。在此基礎(chǔ)上的III期臨床研究-“OAK”[15]與POPLAR研究目的相同，即二線應(yīng)用Atezolizumab與多西他賽進行比較。其結(jié)果在2016年的ESMO會議上進行了匯報，Atezolizumab治療組的中位OS比化療組延長了4.2個月（13.8個月 vs 9.6個月，HR=0.74，P=0.000,4），無論PD-L1表達與否，Atezolizumab與化療比均可獲益，組織類型也并未影響Atezolizumab的療效?；诖藘身椦芯拷Y(jié)果，2016年10月19日美國FDA批準Atezolizumab二線治療晚期NSCLC。

3 PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)及應(yīng)用禁忌

素治療的肺炎和伴有全身性免疫抑制的患者是不建議使用PD-1/PD-L1抑制劑進行治療的。

4 PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用的一些問題

以上所有臨床研究都在腫瘤細胞中進行了PD-L1的表達，并且發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達情況對藥物的療效有預測作用，但是依然有很多局限和不足。①目前并無PD-L1檢測的“金標準”，正在使用的試劑盒及抗體有三種（Dako 22C3, Dako 28-8, VentanaSP14），前兩者的陽性定義標準是TC表面PD-L1表達＞1%，而后者是在TC和TIC兩者均進行檢測，兩者表達均＜1%時設(shè)為陰性，其他情況均視為陽性。②一線使用Pembrolizumab的標準是PD-L1的TPS≥50%，但在二線使用PD-1/PD-L1抑制劑的標準并不統(tǒng)一，Pembrolizumab要求PD-L1≥1%，而Nivolumab和Atezolizumab是無需確認PD-L1是否表達。③由于腫瘤的異質(zhì)性，晚期肺癌的活檢標本會不會導致“假陽性”和“假陰性”的結(jié)果也需要注意，隨著血液檢測的技術(shù)進步，能否找到替代的血液檢測指標（諸如PD-1和PD-L1基因狀態(tài)、腫瘤的突變負荷等）同樣重要。④免疫檢查點抑制劑的一線適應(yīng)癥是無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC，在幾項二線的臨床研究[11,15,19]納入了少部分合并有驅(qū)動基因突變的患者（EGFR、KRAS等），不過在亞組分析中發(fā)現(xiàn)合并有EGFR驅(qū)動基因突變的患者不能從PD-1/PD-L1抑制劑的治療中獲益，甚至療效不如化療。最后，目前一線治療僅有Pembrolizumab被批準，但是對于鉑類耐藥后的二線治療，Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab均可作為被選擇的藥物，如何為患者選擇性價比最高的藥物也需要臨床醫(yī)生慎重考慮。

5 總結(jié)

PD-1/PD-L1抑制劑作為一類新的治療藥物，其不良反應(yīng)也不同于傳統(tǒng)化療藥物或分子靶向藥物，目前研究認為其不良反應(yīng)是非特異性免疫活性所導致。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可以累及任何器官或系統(tǒng)，但主要受累的有皮膚、胃腸道、肝臟、肺及內(nèi)分泌系統(tǒng)等，表現(xiàn)為皮疹、結(jié)腸炎、肝炎、肺炎和甲狀腺功能的亢進或減退。不過這些不良反應(yīng)多是1級-2級，3級以上的相關(guān)不良反應(yīng)少見，多在5%以下；三種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率也基本相當，嚴重不良事件發(fā)生率都明顯低于化療。鑒于免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，對于合并有自身免疫性疾病（需要免疫抑制劑治療）、有癥狀的間質(zhì)性肺疾病、需要類固醇激

綜上所述，針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC的治療中顯示出了令人矚目的卓越療效。對于無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC，免疫檢查點抑制劑無論在一線、二線還是二線以后的治療中均顯示出了超過化療的療效。而且，PD-L1≥1%的患者比例在晚期NSCLC可達60%左右，超過了驅(qū)動基因突變的患者人群，意味著多數(shù)患者可以接受免疫檢查點抑制劑的治療并從中獲益。目前，最重要的是找到最佳的可預測療效的生物標記生物標記物，來指導晚期NSCLC的臨床“精準”治療。