徐宵寒，張 路，段明輝

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

·論著·

評價泊沙康唑預(yù)防血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期侵襲性真菌病的效果

徐宵寒，張 路，段明輝

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

目的 評價泊沙康唑作為血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期侵襲性真菌病(IFD)預(yù)防用藥的療效和安全性。方法 通過回顧性分析北京某院2014—2015年18例血液系統(tǒng)疾病患者在粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)用泊沙康唑單藥預(yù)防IFD的病歷，評價其療效和安全性。結(jié)果 18例患者中，預(yù)防用藥期間無1例出現(xiàn)臨床診斷或確診IFD，無1例因嚴(yán)重不良反應(yīng)停用泊沙康唑。2例急性髓系白血病(AML)患者因肺部感染死亡，其中1例在預(yù)防用藥第12天痰培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，另1例在預(yù)防用藥第14天痰培養(yǎng)出大腸埃希菌。其余患者均堅持預(yù)防用藥至粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)，隨訪至預(yù)防用藥100 d后無死亡。預(yù)防用藥期間最低外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)為(0.00～0.27) ×109/L，中位數(shù)為0.02×109/L；泊沙康唑預(yù)防用藥持續(xù)時間為8～27 d，中位數(shù)為16 d；無IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌藥者，100日內(nèi)全因死亡2例(11.1%)；未出現(xiàn)2級及以上肝功能異常、2級及以上腎功能異常以及QTc延長等不良反應(yīng)。結(jié)論 應(yīng)用泊沙康唑預(yù)防該組血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期IFD有效，也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

泊沙康唑； 急性白血??； 再生障礙性貧血； 粒細(xì)胞缺乏； 侵襲性真菌??； 預(yù)防用藥

[Chin J Infect Control，2017，16(1)：32-35,57]

侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏(外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L)期的主要并發(fā)癥和致死原因之一[1]，且近年來發(fā)生率呈升高趨勢[2]，IFD發(fā)生率與粒細(xì)胞缺乏期的持續(xù)時間以及宿主的免疫抑制程度相關(guān)[3]，所以粒細(xì)胞缺乏期較長是IFD發(fā)生的高危因素，如急性白血病(acute leukemia，AL)誘導(dǎo)治療期患者和重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)患者。白血病患者發(fā)生IFD時，霉菌和酵母菌感染率高達(dá)24%；其中假絲酵母菌和曲霉菌感染的致死率高達(dá)40%～50%，接合菌感染的致死率則高達(dá)70%以上[4]。早期診斷IFD并及時給予治療可以明顯改善患者預(yù)后，但在粒細(xì)胞缺乏患者中，IFD的臨床表現(xiàn)多無特異癥狀且病情進(jìn)展迅速，故早期診斷較為困難[5]；并且即使早期診斷后及時給予抗真菌治療，粒細(xì)胞缺乏的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IFD的發(fā)生率仍高達(dá)23.7%，其相關(guān)病死率高達(dá)22.5%[6]。因此，對真菌感染高危患者的治療顯得尤為重要。泊沙康唑是新一代三唑類口服廣譜抗真菌藥，通過干擾真菌細(xì)胞色素P450酶的合成，然后進(jìn)一步抑制真菌細(xì)胞壁麥角固醇的合成而發(fā)揮作用，對曲霉菌、假絲酵母菌、球孢子菌、毛酶菌、隱球菌、接合菌、裴氏著色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉、外瓶霉、鐮刀菌、枝氯菌、根毛霉和根霉均具有抗菌效果[7-8]。與其他三唑類抗真菌藥物相比，泊沙康唑親脂性較高，可在宿主細(xì)胞內(nèi)維持較高濃度，因而保持較強(qiáng)抗菌活性[9]。但在國內(nèi)，泊沙康唑的預(yù)防性應(yīng)用尚未被推廣，并缺乏相關(guān)研究。本研究通過回顧性分析18例泊沙康唑預(yù)防粒細(xì)胞缺乏期IFD的血液系統(tǒng)疾病病例，重點評價其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014—2015年北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科普通病房的住院患者，所有患者治療均在普通病房完成。患者納入標(biāo)準(zhǔn)有：(1)血液系統(tǒng)疾病患者，自進(jìn)入粒細(xì)胞缺乏期第1日起開始給予泊沙康唑口服懸濁液(Noxafil 40 mg/mL)200 mg，3次/日，預(yù)防IFD，直至粒細(xì)胞缺乏期終止；(2)未聯(lián)合使用其他抗真菌藥物；(3)既往無三唑類藥物過敏史；(4)預(yù)防用藥期間有正常的吞咽功能和消化吸收功能；(5)無嚴(yán)重肝腎功能不全，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或總膽紅素(TBil)升高≤2倍正常值上限且肌酐清除率≥60 mL/(min·1.73 m2)；(6)心電圖無明顯QT間期延長，即男性QTc≤450 ms、女性QTc≤470 ms。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者如出現(xiàn)可疑IFD的臨床表現(xiàn)(如抗生素治療無效的發(fā)熱等)，則完善血漿1，3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、血漿半乳甘露糖檢測(GM試驗)、可疑感染部位分泌物真菌涂片和培養(yǎng)，以及影像學(xué)等相關(guān)檢查，并根據(jù)2013年發(fā)布的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(第四次修訂版)》評估是否滿足IFD的臨床診斷或確診標(biāo)準(zhǔn)[10]，臨床診斷和確診均定義為侵襲性真菌感染突破。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)以下任一情況則終止隨訪：(1)感染突破;(2)患者死亡;(3)全身性使用其他抗真菌藥物。

1.2.3 預(yù)防效果評價 以預(yù)防用藥期間侵襲性真菌感染突破率評價預(yù)防效果。如果未出現(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項則隨訪至預(yù)防用藥開始后100日，并評價在此期間侵襲性真菌感染突破率和100日全因病死率。

1.2.4 安全性評價 預(yù)防用藥期間規(guī)律監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，依據(jù)NCI-CTC 4.0版[11]，如出現(xiàn)2級及以上的肝腎功能不全或QTc延長，則立即停用泊沙康唑，并記錄上述嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。因泊沙康唑為CYP3A4酶的強(qiáng)效抑制劑，可增加經(jīng)CYP3A4酶代謝的藥物環(huán)孢菌素A(CsA)的血藥濃度[12]，故SAA患者需規(guī)律監(jiān)測血清CsA谷濃度并調(diào)整劑量使其谷濃度維持于150～250 μg/L。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入符合病例18例，年齡為17～70歲，中位數(shù)為41歲；男性7例(38.9%)，女性11例(61.1%)；既往侵襲性真菌感染2例(11.1%)，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間為10～29 d，中位數(shù)為16 d。其中SAA 7例和AL 11例，AL包括8例急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和3例急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。SAA患者均為給予抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)治療的初治患者。AML患者中3例(37.5%)為初治患者； 5例(62.5%)為CLAG方案(克拉屈濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子)化學(xué)治療的復(fù)發(fā)或難治患者；ALL患者均為初治患者，給予VDLD方案(長春地新、阿糖胞苷、培門冬酶、地塞米松)誘導(dǎo)緩解化療，其中費城染色體陽性者加用伊馬替尼治療。

2.2 預(yù)防用藥療效 18例患者中，預(yù)防用藥期間無1例出現(xiàn)臨床診斷或確診IFD，無1例因嚴(yán)重不良反應(yīng)停用泊沙康唑。2例AML患者因肺部感染死亡，其中1例在預(yù)防用藥第12天痰培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，另1例在預(yù)防用藥第14天痰培養(yǎng)出大腸埃希菌。其余患者均堅持預(yù)防用藥至粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)，隨訪至預(yù)防用藥100 d后無死亡。預(yù)防期間最低外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)為(0.00～0.27) ×109/L，中位數(shù)為0.02×109/L；泊沙康唑預(yù)防用藥持續(xù)時間為8～27 d，中位數(shù)為16 d；無IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌藥者，100日內(nèi)全因死亡2例(11.1%)；未出現(xiàn)2級及以上肝功能異常、2級及以上腎功能異常以及QTc延長等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，國外多個臨床研究[4, 13-19]證實，與伊曲康唑、氟康唑等同類藥物相比，泊沙康唑作為AML和骨髓異常增生綜合征誘導(dǎo)治療粒細(xì)胞缺乏期患者IFD的預(yù)防用藥，可顯著降低真菌感染突破率和嚴(yán)重副作用的發(fā)生率，減少患者經(jīng)驗性抗真菌治療的比例，縮短患者平均住院時間，減輕患者和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2011年美國傳染病學(xué)會發(fā)布的《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用指南》(IDSA, 2011)和同年歐洲白血病感染會議發(fā)布的《白血病患者和造血干細(xì)胞移植受者抗真菌管理歐洲指南》(ECIL-4，2011)均推薦口服泊沙康唑200 mg，3次/日作為白血病患者誘導(dǎo)緩解化療期間的抗真菌預(yù)防用藥(證據(jù)級別AⅠ)[20-21]，但是目前泊沙康唑在其他血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期的預(yù)防作用尚未被證實。在國內(nèi)，目前僅有一項回顧性研究，對9例AML患者化療后泊沙康唑預(yù)防IFD的療效進(jìn)行了分析[22]。

目前，新一代三唑類抗真菌藥泊沙康唑尚未在我國推廣應(yīng)用，本研究評價了泊沙康唑作為血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期IFD預(yù)防用藥的療效和安全性，納入的18例嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏患者，盡管均在普通病房完成治療，但真菌感染突破率為0，低于國外報道的0.9%～9.6%[4, 16, 23-27]。2級及以上肝腎不良反應(yīng)發(fā)生率為0，也低于國外報道的5%～6%[4, 19]。除了AML患者外，本研究首次報道了泊沙康唑在SAA患者中的預(yù)防作用。與AML患者相比，SAA患者粒細(xì)胞缺乏期更長，如果SAA患者采用強(qiáng)化免疫抑制治療，發(fā)生IFD的風(fēng)險更高，有文獻(xiàn)[28-29]報道SAA患者ATG治療后IFD發(fā)生率高達(dá)31.2%[28]，而合并真菌感染的病死率高達(dá)34.2%，因此預(yù)防IFD發(fā)生的臨床意義更為顯著，但目前美國、歐洲和我國的最新指南并無對SAA患者IFD的預(yù)防用藥推薦[20-21, 30]。三唑類抗真菌藥物可以明顯干擾CsA的血藥濃度，為真菌預(yù)防用藥帶來困難。國外針對異基因骨髓移植的研究[31]證實，雖然泊沙康唑可導(dǎo)致CsA血藥濃度波動，但調(diào)整CsA給藥劑量后，移植物抗宿主病的預(yù)防效果并未受到明顯影響。本研究也證實，通過規(guī)律監(jiān)測CsA谷濃度，及時調(diào)整其劑量，對SAA患者治療的療效并未產(chǎn)生明顯影響。

關(guān)于泊沙康唑預(yù)防用藥對AML患者90或100日全因病死率的影響，目前尚有爭議。一些研究[4, 19, 25, 32]認(rèn)為，泊沙康唑預(yù)防用藥可降低全因病死率(0.9%～3.5%)；但也有研究[14, 18, 32]發(fā)現(xiàn)，雖然泊沙康唑預(yù)防用藥可降低真菌感染突破率，但預(yù)防用藥后全因病死率仍高達(dá)13%～25.8%，與使用其他抗真菌藥物的對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。粒細(xì)胞缺乏期IFD只是影響全因病死率的因素之一，其他因素也可以對其產(chǎn)生影響，可能是造成上述研究結(jié)果差異的原因之一。本研究中8例AML患者中有2例(25%)隨訪期間出現(xiàn)細(xì)菌感染死亡，可能與取樣偏倚有關(guān)，納入的AML患者中5例(62.5%)為復(fù)發(fā)或難治患者，采用CLAG化療方案，文獻(xiàn)[33]報道該方案導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏期中位數(shù)可長達(dá)18.7 d，感染相關(guān)死亡風(fēng)險較高。

本組研究初步顯示，泊沙康唑作為血液系統(tǒng)疾病患者粒細(xì)胞缺乏期IFD的預(yù)防用藥安全有效。但本研究為單中心回顧性研究，存在缺乏對照、樣本量不足等局限性，因此，需大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證，尤其需要接受強(qiáng)化免疫抑制治療的SAA患者進(jìn)一步驗證。

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(本文編輯：孟秀娟)

Efficacy of posaconazole in preventing invasive fungal disease in hematologic patients with neutropenia

XUXiao-han，ZHANGLu，DUANMing-hui

(ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China)

Objective To evaluate the prophylactic efficacy and safety of posaconazole against invasive fungal disease(IFD)in hematologic patients with neutropenia.Methods Medical records of 18 hematologic patients with neutropenia received posaconazole for preventing IFD in a Beijing hospital between 2014 and 2015, the efficacy and safety was evaluated.Results There was no clinical diagnosis or confirmed diagnosis of IFD among 18 patients during posaconazole prophylaxis period, none of patients stopped posaconazole due to severe adverse reaction. Two patients with acute myeloid leukemia(AML) died of pulmonary infection, 1 of whom isolatedStenotrophomonasmaltophiliafrom sputum culture on the 12th day of posaconazole prophylaxis, the other isolatedEscherichiacolifrom sputum culture on the 14th day of posaconazole prophylaxis. Other patients all adherence to posaconazole prophylaxis until granulocyte count recovered, patients were followed up until 100 days medication, no death occurred. The lowest peripheral neutrophil count was(0.00-0.27)×109/L during posaconazole prophylaxis period, with the median of 0.02×109/L；the duration of posaconazole prophylaxis was 8-27days, with the median of 16 days; among patients without IFD breakthrough or received systemic use of other antifungal agents, there were 2 (11.1%) all-cause death within 100 days; there were no adverse reaction, such as liver function abnormalities≥grade 2 and kidney function abnormalities≥grade 2, as well as QTc prolongation.Conclusion Posaconazole is effective for preventing IFD in hematologic patients with neutropenia, adverse reaction is rare.

posaconazole； acute leukemia； aplastic anemia; neutropenia； invasive fungal disease； antimicrobial prophylaxis

2016-07-18

徐宵寒(1991-)，女(漢族)，天津市人，博士研究生，主要從事血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究。

段明輝 E-mail: mhduan@sina.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.01.007

R519 R733

A

1671-9638(2017)01-0032-05