于芹 姜達(dá) 李穎

目前靶向治療無疑是肺癌有效且毒性較低的治療手段。隨著眾多靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，在過去的50多年里晚期肺癌的中位生存期不斷改善，既往諸多的臨床試驗(yàn)提示，一代的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼、厄洛替尼、?？商婺?，二代的阿法替尼，對于EGFR基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，在無進(jìn)展生存（progressionfree survival, PFS）、有效率方面，與傳統(tǒng)化療相比均有明顯延長，同時患者生存質(zhì)量及耐受性較好。然而，通常在靶向治療后，患者會不可避免的出現(xiàn)獲得性耐藥。其中，以20號外顯子上的T790M突變最為常見，因此，針對這一突變涌現(xiàn)出的以O(shè)simertinib為代表的第三代TKI進(jìn)入大家的視線，由于其臨床療效及可耐受的毒副作用，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）加速審批，批準(zhǔn)其可作為一代TKI藥物耐藥后治療策略[1]。但同時在三代TKI治療過程中，也面臨著諸多挑戰(zhàn)和疑問。

1 T790M突變的耐藥機(jī)制

EGFR-TKI耐藥機(jī)制主要包括：①出現(xiàn)耐藥突變，如T790M突變；②旁路激活；③表型改變，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化；④下游信號通路激活。其中，50%以上出現(xiàn)一代TKI耐藥是由于出現(xiàn)了T790M突變[2]，即EGFR 20號外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），從而增強(qiáng)了ATP與EGFR-TK結(jié)合域的親和力，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。同時T790M突變具有選擇性，他是在TKI治療過程中保留下來的耐藥克隆[3]。多項(xiàng)研究[3,4]發(fā)現(xiàn)，使用EGFR-TKI治療前，若存在敏感突變L858R突變或19外顯子缺失的同時存在T790M突變，則患者的PFS劣于不含有T790M突變組患者，但優(yōu)于無EGFR敏感突變的患者，故該研究認(rèn)為原發(fā)T790M突變是EGFR-TKI療效的不良預(yù)測因子。同時針對T790M突變的定量檢測可更精確指導(dǎo)臨床，Lee等[4]研究發(fā)現(xiàn)，治療前T790M的突變豐度與EGFR-TKI療效及預(yù)后相關(guān)?；赥KI耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，突顯出了T790M臨床檢測的重要意義。

2 T790M突變的檢測及其動態(tài)監(jiān)測

2.1 針對T790M突變的檢測方法 《2016年的晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識》建議有條件的患者在疾病進(jìn)展時應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測以明確耐藥的性質(zhì)[5]。目前，T790M檢測方法主要包括：①擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法（amplified refractory mutation system, ARMS）；②聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction, PCR）；③二代測序法（next-generation sequencing, NGS）。ARMS法只能檢測已知突變，方便快捷、特異度高，在臨床廣泛應(yīng)用；而NGS是近年發(fā)展起來的高通量深度測序技術(shù)群，可一次性對幾百萬條至十億條DNA分子進(jìn)行并行測序，但對稀有突變及結(jié)構(gòu)變異不敏感且價格昂貴，廣泛應(yīng)用仍受到限制。在標(biāo)本選擇上可有：組織、惡性胸水及血液，臨床中多因組織獲取困難，更多選擇液體活檢，NCCN等多項(xiàng)指南已經(jīng)推薦使用NGS進(jìn)行液體檢測[6]。Rieux等[7]在厄洛替尼耐藥的患者胸水中檢測出T790M突變，并指出：胸水可以在取不到組織的情況下對患者進(jìn)行耐藥檢測；另一項(xiàng)來自日本的研究數(shù)據(jù)指出胸水在所有類型標(biāo)本中（除去純DNA標(biāo)本），其陽性率最接近石蠟組織標(biāo)本，且其檢測失敗率比石蠟組織標(biāo)本低，因此檢測惡性胸水的ctDNA可能是那些臨床難以獲得二次組織病理患者的一個新選擇[8]。若無組織及胸水標(biāo)本，則可進(jìn)行血液ctDNA檢測，需要注意的是在血漿檢測與組織檢測中間存在互補(bǔ)性，即：因血液ctDNA檢測存在較高的假陰性率，所以在一、二代TKI治療失敗后且血漿T790M突變檢測是陰性的患者推薦行組織T790M突變檢測[9]；但總體液體檢測具有較高的敏感性，因此可作為組織檢測的補(bǔ)充。

2.2 動態(tài)監(jiān)測T790M突變 上文已經(jīng)提到T790M突變是一代TKI療效的不良預(yù)測因子，會影響總生存期，這提示我們是否T790M突變頻率的動態(tài)變化會預(yù)測腫瘤細(xì)胞負(fù)荷的變化？是否會預(yù)知轉(zhuǎn)移的發(fā)生？這兩者間有何種關(guān)聯(lián)，又有怎樣的數(shù)值關(guān)系？在體外研究中，Chmielecki等[10]研究了腫瘤細(xì)胞中T790M陽性克隆比例對TKI敏感性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T790M突變陽性的細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的10%以上時，會加速腫瘤細(xì)胞的增生；當(dāng)T790M突變陽性的細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的25%以上時，則會明顯降低腫瘤細(xì)胞對TKI治療的敏感性。

Oxnard等[11]研究指出，一代TKI治療后失敗的NSCLC患者若檢測出T790M突變陽性患者的進(jìn)展后生存期顯著長于無T790M突變患者。因此，T790M突變既是EGFR-TKI耐藥的原因之一，也因?yàn)槠淇蛇x擇三代TKI進(jìn)行后續(xù)治療而因此成為進(jìn)展后生存的良好預(yù)后因子。同時，還發(fā)現(xiàn)連續(xù)檢測EGFR敏感突變患者血漿中的T790M突變，可以發(fā)現(xiàn)血漿T790M在影像學(xué)疾病進(jìn)展的16周前已經(jīng)出現(xiàn)；國內(nèi)，Zheng等[12]則發(fā)現(xiàn)在一代TKI治療失敗后導(dǎo)致的臨床進(jìn)展前平均2.2個月可檢測出T790M，這與國外的16周相比有所滯后，這給我們臨床的靶向治療帶來了一個新的考驗(yàn)，那就是是否血液中一旦檢出T790M突變就開始給予對應(yīng)的藥物干預(yù)，還是待腫瘤發(fā)展到影像學(xué)上的進(jìn)展才開始改變治療策略。在對EGFR-TKI治療過程中，動態(tài)監(jiān)測T790M基因狀態(tài)變化的眾多研究中可以得出，T790M突變是在TKI長期治療過程中保留下的基因改變，他在疾病進(jìn)展前6個月到進(jìn)展后4個月表達(dá)陽性率進(jìn)行性升高，同時伴有EGFR敏感突變（19外顯子缺失或21外顯子L858R）陽性率的大幅增加。因此，在TKI藥效作用下，可能雙突變共存有利于腫瘤細(xì)胞生長[4,12]。動態(tài)檢測T790M突變可能預(yù)測未來的耐藥，可以進(jìn)一步探究T790M突變誘導(dǎo)的耐藥機(jī)制，并指導(dǎo)進(jìn)展期NSCLC患者的治療，但其中細(xì)則問題需要更多研究來論證，為使NSCLC治療更個體化、更精準(zhǔn)化，也需要血液T790M突變檢出率靈敏度、特異性的提高。

3 針對T790M突變的三代TKI

3.1 Osimertinib（奧西替尼，商品名：Tagasso）Osimertinib是一種強(qiáng)效口服的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，他通過與EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合域的半胱氨酸-797殘基不可逆共價結(jié)合以抑制EGFR的活性；因EGFR突變體細(xì)胞的EGFR激酶區(qū)蛋白構(gòu)象發(fā)生了改變，更易與Osimertinib結(jié)合，因此三代TKI類藥物對野生型細(xì)胞降低影響[13]；同時體外實(shí)驗(yàn)也證明，Osimertinib與T790M突變的EGFR親和力是野生型的200倍[14]。

在Osimertinib用于二線治療的研究中，基于AURA試驗(yàn)對Osimertinib安全性及有效率的驗(yàn)證下，AURA2試驗(yàn)觀察了210例EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的T790M突變陽性的NSCLC患者，每日1次口服Osimertinib 80 mg直到疾病再次進(jìn)展，主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（objective response rate, ORR）可達(dá)70%，其中6例（3%）患者可達(dá)完全緩解，140例（67%）患者部分緩解，最常見的3級、4級不良事件是肺栓塞（3%）、QT間期延長（2%）；嚴(yán)重的不良事件中應(yīng)警惕間質(zhì)性肺病[15]。進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的AURA3試驗(yàn)，Osimertinib較含鉑雙藥顯示出明顯優(yōu)勢，中位PFS可延長5.7個月（10.1個月 vs 4.4個月），ORR可達(dá)71%；在起初伴有腦轉(zhuǎn)移的144例患者中，Osimertinib的中位PFS較含鉑雙藥組提高4.3個月（8.5個月 vs 4.2個月），不良反應(yīng)降低[16]。AURA3試驗(yàn)與之前的AURA、AURA2試驗(yàn)結(jié)果保持一致，奠定了Osimertinib成為T790M突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者新的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案的基礎(chǔ)，再次為患者帶來“精準(zhǔn)治療”的福音。

Osimertinib能用于EGFR敏感突變患者的一線治療，那么與一代TKI吉非替尼或厄洛替尼在一線治療時孰優(yōu)孰劣呢？一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)FLAURA正在進(jìn)行，最終結(jié)果還未報(bào)告[17]。目前只有I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示Osimertinib有70%的客觀反應(yīng)率，中位PFS可達(dá)19個月，可是若將三代TKIs應(yīng)用于一線治療也同樣存在一些問題，例如當(dāng)三代TKI出現(xiàn)耐藥后，我們后續(xù)治療還能有哪些，提早的應(yīng)用三代TKI是否會導(dǎo)致我們在后續(xù)治療的選擇上受到局限？而在一代TKI治療失敗后，部分患者卻仍能選擇Osimertinib治療。

針對腦轉(zhuǎn)移方面，第一、二代的EGFR-TKI穿透血腦屏障的能力有限，但在2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）上報(bào)道了一項(xiàng)I期臨床研究BLOOM試驗(yàn)，用Osimertinib治療NSCLC患者腦膜轉(zhuǎn)移，入組了局部晚期EGFR突變的NSCLC，且既往使用EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、并通過腦脊液檢查確定為腦膜轉(zhuǎn)移的患者，給予每日1次口服Osimertinib 160 mg，現(xiàn)共入組21例患者，治療后7例有影像學(xué)確診的腫瘤縮小，同時5例患者觀察到神經(jīng)癥狀改善，2例患者連續(xù)2次的腦脊液檢測腫瘤細(xì)胞均呈陰性，數(shù)據(jù)截止時（2016年3月10日），15例患者仍在治療，其中7例治療時間超過9個月；總體，Osimertinib臨床療效好，其穿越血腦屏障的能力強(qiáng)于第一、二代TKI，對BLOOM研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，9例患者中有6例觀察到腦脊液中EGFR突變水平降幅超過50%，其中5例觀察到持續(xù)降低，這與既往Osimertinib穿越血腦屏障的臨床前數(shù)據(jù)相符，證明了Osimertinib在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的難治性患者中的前景。同時患者服用Osimertinib，普遍耐受好，常見副作用有皮疹、甲溝炎、眼睛干澀等[18]。但我們也必須警惕少數(shù)患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，已有個案報(bào)道口服Osimertinib治療后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎并引起嚴(yán)重的胸悶、氣短癥狀，這需要及早發(fā)現(xiàn)、治療，必要時減量[19]。Osimertinib為患者提供了用EGFR-TKI序貫治療的機(jī)會，延緩了接受化療和其他治療的時間。

3.2 rociletinib（CO-1686） 另一個原本可與Osimertinib抗衡的明星產(chǎn)品rociletinib（CO-1686），是口服的、不可逆的、靶向共價抑制劑，能夠抑制激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號閑置。Sequist等[20]在I期TIGER-X試驗(yàn)中對CO-1686在治療既往接受過抗EGFR治療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的療效、安全性等方面進(jìn)行評估，其觀察到ORR可達(dá)59%。但當(dāng)該藥物進(jìn)入更大的II期試驗(yàn)時，因?yàn)檫M(jìn)入更大的中心，納入了更多的患者，使得最初反應(yīng)率60%這一數(shù)據(jù)沒有達(dá)到，只有30%左右，較為嚴(yán)重的毒副作用是高血糖和心電圖QT延長，這也為其盡快上市帶來了阻礙。因此2016年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會投票反對rociletinib在T790M陽性的NSCLC患者中的加速審批決議，所以rociletinib能否有其真正的臨床價值，還是只是曇花一現(xiàn)，值得期待。

3.3 Avitinib（艾維替尼，AC0010） Avitinib是我國自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI靶向藥，他能夠克服T790M突變所致的耐藥。在2016年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（European Society for Medical Oncology, ESMO）學(xué)術(shù)年會上張力教授也對該藥的研究進(jìn)展進(jìn)行了口頭報(bào)告，截止至2016年5月共入組51例EGFR突變陽性且對一代TKI耐藥的NSCLC患者（均在治療前使用組織活檢分析T790M狀態(tài)，給予50 mg qd到600 mg qd爬坡劑量，數(shù)據(jù)截止時，總體的ORR為38.2%，T790M突變陽性的患者ORR可達(dá)62%，疾病控制率75%，最長持續(xù)緩解時間大于11個月；常見的不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹，且呈劑量依賴性；其中250 mg bid或300 mg bid給藥方案療效較好，被推薦為II期研究的用藥劑量。劑量擴(kuò)大試驗(yàn)正在進(jìn)行中[21]。因此，對于一代TKI耐藥的T790M突變型NSCLC患者，Avitinib治療是安全的，其抗腫瘤活性也值得期待。

4 導(dǎo)致三代TKI耐藥的主要機(jī)制及后續(xù)治療

針對T790M突變的NSCLC患者，Osimertinib的反應(yīng)率可達(dá)61%，然而，在治療10個月左右會再次出現(xiàn)對于三代TKI的耐藥[1]，而研究獲得性耐藥機(jī)制是當(dāng)下研究重點(diǎn)，可能發(fā)生的耐藥主要包括耐藥基因突變、旁路激活及組織學(xué)轉(zhuǎn)變等。

4.1 C797S突變及后續(xù)治療 Janne等[1]通過對患者ctDNA的檢測發(fā)現(xiàn)有40%的患者耐藥機(jī)制為合并有C797S突變，27%的患者體內(nèi)已無法檢測到單純的EGFR T790M突變基因，而其余33%患者體內(nèi)并未檢測到C797S突變基因，這說明針對T790M突變發(fā)生耐藥的機(jī)制具有復(fù)雜性。C797S是位于EGFR 20外顯子的一個位點(diǎn)，這個突變能阻擋Osimertinib與EGFR的結(jié)合。Thress等[22]針對ARUA試驗(yàn)中使用Osimertinib治療病情進(jìn)展前后患者的cfDNA進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)存在C797S突變。隨后多項(xiàng)研究也證實(shí)C797S突變是T790M突變NSCLC患者對OSIMERTINIB及其他三代TKI產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機(jī)制，包括3種分子亞型：①獲得性C797S突變以及仍然存在EGFR敏感突變和T790M突變；②繼續(xù)存在T790M突變以及EGFR敏感突變，無獲得性C797S突變；③仍然存在EGFR敏感突變，但T790M突變消失以及無獲得性C797S突變。在同時存在有EGFR敏感突變、T790M突變和C797S突變的細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)其對目前所有的EGFR受體拮抗劑都有耐藥，但是部分對西妥昔單抗敏感，但是西妥昔單抗或是以西妥昔單抗為主的綜合治療的了療效還需進(jìn)一步試驗(yàn)結(jié)果來支持。一個新的細(xì)胞系：MGH121，起初對三代TKIs（Osimertinib、CO-1686等）均敏感，隨著TKIs加量，MGH12細(xì)胞出現(xiàn)耐藥，當(dāng)L858R/T790M/C797S同時存在突變時，該細(xì)胞系對所有EGFR-TKIs耐藥；分開進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)在體外系統(tǒng)，del19/T790M的細(xì)胞對第一、二代TKIs耐藥，而del19/C797S則抵抗第三代TKIs[23]。因此，對腫瘤細(xì)胞基因的突變狀態(tài)的分析可指導(dǎo)臨床治療。

隨著耐藥基因C797S的發(fā)現(xiàn)，第四代的TKI也孕育而生。EAI045，他是一個變構(gòu)抑制劑而不是ATP競爭性的拮抗劑，主要作用于L858R/T790M突變型腫瘤細(xì)胞，與EGFR野生型相比，突變型與EAI045的結(jié)合力增強(qiáng)近100倍[24]。在一個含有L858R/T790M/C797S突變的小鼠模型中[25]，EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，可使腫瘤明顯縮小，有效率高達(dá)80%。這也與上面所提及的西妥昔單抗可對部分T790M/C797S突變以及同時存在EGFR敏感突變的細(xì)胞發(fā)揮作用相一致，為克服目前無敏感性的TKIs帶來曙光。

4.2 其他三代TKI耐藥的機(jī)制及后續(xù)治療 因?yàn)閷τ谌鶷KIs耐藥病例的不斷積累，越來越多的耐藥機(jī)制進(jìn)入人們眼簾，除了常見的C797S突變以外，有研究證實(shí)C-Met擴(kuò)增、HER-2擴(kuò)增、EGFR L718Q突變可能均與三代TKIs獲得性耐藥相關(guān)[26,27]?，F(xiàn)有關(guān)Osimertinib聯(lián)合MEK抑制劑（selumetinib）對比單藥Osimertinib治療EGFR突變的進(jìn)展期NSCLC患者的多中心開放性臨床研究（NCT02143466）正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)在2017年會有結(jié)果。

伴隨對耐藥后機(jī)制的不斷發(fā)現(xiàn)與研究，可能越來越多的像EAI045這樣的四代TKI會進(jìn)入人類的臨床試驗(yàn)，但是在出現(xiàn)耐藥后，盡可能完善二次活檢或是血液cfDNA的基因檢測，以求尋找精準(zhǔn)治療的機(jī)會也具有重要意義。在現(xiàn)有條件下，出現(xiàn)三代TKI耐藥后應(yīng)該全面評估病情及患者耐受，如果可以可選擇化療；而在AURA臨床研究中[1]，觀察到T790M野生型患者使用三代TKI有24%的有效率，65%的疾病控制率，優(yōu)于目前標(biāo)準(zhǔn)的二線化療，所有一、二代TKI耐藥之后直接選三代TKI也不失為一種選擇。另外，為延緩TKI耐藥，現(xiàn)已有一代TKI聯(lián)合貝伐珠單抗的諸多試驗(yàn)，其中BELIEF試驗(yàn)是有關(guān)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的一項(xiàng)II期研究，主要研究終點(diǎn)是PFS，共入組109例患者，最終結(jié)論是T790M突變的患者中位PFS可達(dá)16個月，較無T790M突變的患者10.5個月明顯延長，ORR為70.3% vs 79.2%[28]，因此T790M突變的NSCLC患者是否對于貝伐珠單抗更為敏感？亦或貝伐珠單抗的加入是否可增加腫瘤細(xì)胞對TKI敏感性？由此我們是否可以在三代TKI治療T790M突變的NSCLC患者的早期即加入血管靶向藥從而延緩TKI耐藥？這些需要進(jìn)一步試驗(yàn)論證。同時基于基因變異的情況，TKIs聯(lián)合其他藥物，如上文提及的三代TKI聯(lián)合西妥昔單抗、MET抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中，這都可能會有臨床獲益。在2017版NCCN指南中已經(jīng)指出TKI治療失敗的患者可以選擇阿法替尼+西妥昔單抗作為后續(xù)治療[29]。

自從免疫治療藥物PD-1抑制劑獲FDA批準(zhǔn)用于NSCLC患者后，越來越的臨床試驗(yàn)關(guān)注于TKI與免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效。Tang等[30]及Lin等[31]研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變組應(yīng)用TKIs治療，PD-L1高表達(dá)者比低表達(dá)者在ORR、疾病控制率、DFS、總生存方面更具優(yōu)勢，這提示了TKIs與PD-1/PD-L1免疫治療結(jié)合的可能性。目前，多項(xiàng)PD檢查點(diǎn)抑制劑與Osimertinib聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)也處于進(jìn)行當(dāng)中，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這一聯(lián)合的毒副反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，因此，這一聯(lián)合具體的療效及安全性還有待證實(shí)。在2016年ASCO大會上另一個很有前景的組合療法是兩種免疫治療藥物PD-1抑制劑（nivolumab）以及CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑（ipilimumab），該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)是ORR及24周PFS，結(jié)果提示兩藥聯(lián)合不良反應(yīng)輕微，無患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，且兩者對于EGFR陽性突變的患者也顯示出相應(yīng)的治療活性。因此nivolumab與ipilimumab作為進(jìn)展期NSCLC的一線治療方案是安全有效的[32]。所以這給我們一個啟示，三代TKIs耐藥后，也許在TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療會是一個不錯的選擇。

5 總結(jié)

肺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多方向、多步驟的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，隨著一代、二代、三代TKIs相繼進(jìn)入臨床，患者的PFS、總生存及耐受均有明顯改善，但接踵而來的問題就是患者對于靶向治療的耐藥。一、二代TKI治療失敗之后，發(fā)現(xiàn)了50%左右是由于T790M突變所導(dǎo)致的耐藥，為針對這種獲得性耐藥機(jī)制，三代TKI以迫切的臨床需求、良好的臨床表現(xiàn)加快審批進(jìn)入臨床；那么接下來不可避免的就是對于三代TKI的耐藥，現(xiàn)已經(jīng)對其耐藥機(jī)制有廣泛研究，針對性的藥物也已進(jìn)入試驗(yàn)階段，同時耐藥后治療方式的選擇也都還在摸索著?？偠灾?，肺癌的靶向道路是在跌宕起伏中抱有希望，他需要我們充分了解EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制，綜合應(yīng)用靶向、化療、放療及免疫等多種治療方式，尋找最佳結(jié)合模式，延長患者生存。