郭之野 綜述 黃飛舟 審校

（中南大學湘雅三醫(yī)院 普外一科，湖南 長沙410013）

肝細胞肝癌（HCC）作為最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率和病死率分別位于第6和第3位。由于乙肝等危險因素，世界每年新發(fā)病例的50%來自中國，病死率在中國惡性腫瘤中排第2位[1]。肝移植和手術切除是治愈早期HCC的有效措施。然而HCC起病隱匿，進展迅速，80%患者在確診時已是中晚期，失去手術機會。姑息性切除、射頻消融、肝動脈栓塞化療（TACE）、全身系統(tǒng)性化療、中醫(yī)治療等能緩解患者癥狀，延緩HCC進展，但無法明顯提高中晚期HCC患者生存期[2]。隨著對HCC基因層面認識的提高和分子生物學研究的深入，靶向藥物的研制和臨床試驗成為治療中晚期HCC的研究熱點。本文就HCC的分子靶向藥物治療進展和面臨的困境做一綜述。

1　與靶向治療相關的分子信號通路

HCC在臨床表現(xiàn)和基因層面均存在特異性和異質性。隨著第二代測序技術的運用，從分子生物學水平分析跟HCC發(fā)病相關的基因突變和分子缺陷，發(fā)現(xiàn)了多條癌變基因及與之相關的信號通路[3]。根據(jù)trunk vs. branch理論[4]：關鍵性的突變造成原始的損傷，并被一部分組織識別轉變成HCC。關鍵的突變點及相應的缺陷分子為靶向治療提供了理論依據(jù)。

1.1　血管生成相關因子

腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著局部組織中血管生成與抗血管生成間平衡的破壞。血管生成包括自發(fā)的即從原有血管出現(xiàn)新的分支和非自發(fā)血管生成，即通過內皮細胞分裂、增值、融合產(chǎn)生新生血管[5]。調節(jié)著血管生成多個環(huán)節(jié)的分子有血管內皮生長因子（VEGF）家族、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。部分靶向藥物以此類分子為靶點抑制腫瘤血管生成，這些藥物包括：索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、布立尼布、沙利度胺、重組人血管內皮抑素、貝伐單抗[6]等。

1.2　EGFR、IGF和HGF/c-MET通路

包括HCC在內的多種實體瘤中均有表皮生長因子受體（EGFR）的高表達。EGFR可與胰島素樣生長因子（IGF）、肝細胞生長因子（HGF）結合參與調控下游的激酶通路如HGF/c-MET通路[7]。作用于該通路的藥物有：西妥昔單抗、厄洛替尼、拉帕替尼、替萬替尼、吉非替尼[8]等。

1.3　PI3K/AKT/MTOR信號通路

哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一類位于磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路。該通路調控著細胞生長、增值、血管生成等致瘤過程[9]。有研究[10]顯示mTORC1信號通路在調控HCC的糖酵解中起著關鍵作用。作用于該通路的藥物有：哌立福新、依維莫司、西羅莫司、坦西莫司等。

1.4　RAS/MAPK/ERK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）在肝細胞癌的增值和侵襲中起著重要作用。有研究[11]顯示Ras/MAPK信號通路在50%～100%的HCC患者中被激活，并提示著不良預后[11]。此外能激活該通路的剪接因子hnRNP A1/A1b和hnRNP A2/B1在HCC細胞中表達上調，hnRNP A2/B1和hnRNP A1/A1b在腫瘤細胞的維持中發(fā)揮作用[12]。作用于該通路的藥物有：索拉非尼、司美替尼等。

1.5　Wnt信號通路

Wnt基因最早在乳腺癌中被分離，之后該通路的異常激活在其他惡性腫瘤如小腸癌的早期病變中被發(fā)現(xiàn)。Wnt/β-連環(huán)蛋白激活核內靶基因的表達促進腫瘤的進展。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在肝臟的病理生理學中也起著重要作用，接近一半的HCC患者有Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的異常激活[13]。但編碼β-連環(huán)蛋白的基因突變頻率在HCC患者中并不高，且Wnt信號通路作用范圍廣泛，致使針對該通路的靶向藥物療效不理想。目前運用miR-98、miR-885-5p等抑制該信號通路治療HCC的研究已經(jīng)展開[14]。

1.6　JAK/STAT信號通路

研究[15]顯示JAK1的突變可以激活JAK/STAT信號通路，調控細胞的增殖、分化和凋亡。該通路為HCC的分子靶向治療提供了新方向。JAK1/2抑制劑盧索替尼（ruxolitinb）有望被用于HCC的治療。

2　靶向藥物分類

2.1　表皮生長因子及其受體抑制劑

2.1.1厄洛替尼 厄洛替尼是一種特異性的EGFR和人類表皮生長因子受體1（HER1）抑制劑。在細胞和動物實驗中證實EGFR和HER1在HCC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Zhu等[16]對720例肝功能Child評分A級的進展期HCC患者進行索拉非尼+厄洛替尼（試驗組）與索拉非尼+安慰劑（對照組）的隨機雙盲III期臨床試驗顯示：試驗組總反應率高于對照組（6.6% vs. 3.9%，P=0.102），但疾病控制率結果不理想（43.9% vs. 52.5%，P=0.21），兩組中位總生存期（overall survival，OS） 接 近（9.5個 月 vs. 8.5個 月，HR=0.929，P=0.408），中位進展時間（time to progress，TTP）（3.2個月vs. 4.0個月，HR=1.135，P=0.18）。提示索拉非尼聯(lián)合運用厄洛替尼可控制HCC進展但并不能明顯提高患者生存期。另有研究[17]將厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合貝伐單抗（5 mg/kg，每2周）治療進展期HCC，51例患者的中位無進展生存期（progress free survival，PFS）為2.9個月，中位OS為10.7個月。治療相關的副反應包括皮疹、腹瀉和消化道出血等。

2.1.2西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種作用于細胞外EGFR的重組IgG1單克隆抗體。Zhu等[18]對30例進展期HCC患者的II期臨床試驗顯示：中 位 OS為 9.6（4.3～12.1） 個 月， 中 位 PFS為1.4（1.2～2.6）個月，其中5例患者獲得了2.8～4.2個月的疾病穩(wěn)定期。大部分患者能對藥物耐受，未發(fā)生治療相關的4～5級毒性事件，西妥昔單抗在輕中度肝功能不全的患者中谷濃度也無顯著改變。但試驗結果無法證明其在HCC的治療中有顯著抗腫瘤的作用。另一項II期臨床試驗顯示：將西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑（GEMOX）用于治療45例未接受過系統(tǒng)治療的中晚期HCC患者，20%患者獲得緩解，40%患者疾病穩(wěn)定，中位PFS和OS分別為4.7、9.5個月[19]。治療相關的不良反應包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血，部分患者還表現(xiàn)有神經(jīng)毒性和皮膚癥狀。

2.1.3吉非替尼 吉非替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于治療晚期或已轉移的非小細胞肺癌。已有研究人員提出吉非替尼聯(lián)合伊立替康治療進展期HCC的設想。該研究顯示：吉非替尼聯(lián)合喜樹堿衍生物sn-38（伊立替康的活性中間體）可在體外抑制HCC細胞的增值[20]。雖然目前還沒有吉非替尼運用于HCC的臨床報導，但已體現(xiàn)出在HCC治療中的潛力。

2.2　血管生成抑制劑

2.2.1沙利度胺 沙利度胺在部分進展期HCC患者顯示出了抗腫瘤活性。由43例未接受過系統(tǒng)治療的進展期HCC患者參與的II期臨床試驗顯示：沙利度胺的反應率為9%，疾病控制率為33%，中 位 PFS為 1.9（1.7～2.1） 個 月， 中 位 OS為4.6（2.3～6.9）個月，患者能對藥物耐受[21]。然而沙利度胺在起到抗腫瘤作用的同時并沒有顯著提高患者生存期，其中IL-6和IL-8水平與患者的生存期負相關。Pinter等[22]的研究顯示：28例中晚期HCC患者在接受沙利度胺治療后，2例患者分別獲得了2.6、5.4個月的疾病穩(wěn)定期，全部患者的中位OS為5.1個月，肝功能水平高的患者生存優(yōu)勢更明顯。治療中的副反應有疲勞、頭暈、惡心和便秘等。雖然患者能對上述反應耐受，但總體治療效果并不理想。目前的臨床研究傾向于將沙利度胺作為TACE的佐藥使用，確實有效提高了HCC的疾病控制率[23-24]。

2.2.2貝伐單抗 貝伐單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，也是第一個被證實可用于抗腫瘤的血管生成抑制藥。貝伐單抗無論是單藥使用還是聯(lián)合其他細胞毒性藥物（吉西他濱、奧沙利鉑、卡培他濱）或聯(lián)合厄洛替尼治療HCC都顯示出其抗腫瘤療效。一項貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療HCC的II期臨床試驗顯示：59例受試者中位OS為13.7個月，中位PFS為7.2個月，其中有64%患者PFS達到16周[25]。治療相關的不良事件包括疲勞、腹瀉、高血壓、轉氨酶升高和消化道出血等。Pinter等[26]對32例進展期HCC患者進行隨機雙盲II期臨床試驗，將TACE聯(lián)合貝伐單抗設為試驗組，TACE加安慰劑設為對照組。結果顯示：試驗組中位生存期低于對照組（5.3個月vs. 13.7個月，HR=1.7，P=0.195），在肝功能Child評分A級的患者中差異更明顯（7.3個月vs. 26.5個月，HR=2.6，P=0.049）。Knox等[27]將貝伐單抗聯(lián)合坦西莫司對28例進展期HCC患者進行II期臨床試驗顯示：16例患者有6個月以上的PFS，所有受試者的中位PFS和OS分別為7、14個月。藥物的不良反應主要有血細胞減少癥、疲勞、口腔黏膜炎、腹瀉和輕微的出血現(xiàn)象。有研究[28]顯示，接受貝伐單抗治療的HCC患者的OS與IL-6、IL-8水平負相關，其機制還有待進一步研究。

2.2.3重組人血管內皮抑素（恩度） 重組人血管內皮抑素能抑制內皮細胞增殖、遷移和血管生成，擁有廣泛的抗實體瘤作用。但因為易于降解和分布到其他組織中的特點，在臨床上的作用有限。已有研究[29]嘗試運用瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白（circumsporozoite protein，CSP）結合恩度以達到選擇性作用于肝細胞的目的。動物水平的研究也正在展開[30-31]。

2.3　多激酶抑制劑

2.3.1索拉非尼 索拉非尼是作用于包括Paf、VEGF受 體 1-3、PDGF受 體、c-KIT、FLT-3和p38等多種激酶的抑制劑，是第一個也是目前唯一被FDA批準用于治療進展期HCC的分子靶向藥物。國際多中性雙盲研究（SHARP研究）和亞太地區(qū)的III期臨床試驗（亞太研究）均證實了索拉非尼在治療中晚期HCC上的肯定療效。其中SHARP研究對602例未接受過系統(tǒng)治療的進展期HCC患者進行對照試驗顯示：索拉非尼組的患者OS明顯延長（索拉非尼組10.7個月vs. 安慰劑組7.9個月，P＜0.001），治療相關的副反應包括腹瀉、體質量減輕、手足綜合征和低磷血癥等。亞太研究顯示：226例未進行過系統(tǒng)治療的進展期HCC患者中，索拉非尼組（400 mg，2次/d）、安慰劑組中位OS為6.5、4.2個月（P=0.014），中位TTP為2.8、1.4個月（P=0.0005）。正因為索拉非尼在延長中晚期HCC患者生存期上的肯定療效，很多研究[32]提出了用索拉非尼聯(lián)合其他靶向藥物以進一步提高患者生存期。索拉非尼也被用于TACE的輔助用藥。Erhardt等[33]對43例HCC患者進行TACE（1次/6周）加索拉非尼（400 mg，2次/d）的II期試驗顯示：患者的中位TTP為16.4個月，中位OS為20.1個月，根據(jù)EASL標準，疾病控制率達到74.4%。試驗取得了較滿意結果，且大部分患者能對治療耐受。

2.3.2瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種在結構上與索拉非尼相似的多激酶抑制劑，廣泛作用于VEGF受 體 1-3、PDGF受 體、c-KIT、c-RAF、FGFR受體1等[34-35]。在針對奧沙利鉑+伊立替康治療方案失敗的轉移性結直腸癌中療效已被肯定[36]。Bruix等[37]對567例已接受索拉非尼治療的進展期HCC患者的一項III期臨床試驗（RESORCE研究）顯示，瑞戈非尼組的中位OS（10.6個月）與安慰劑組（7.8個月）相比有明顯優(yōu)勢。瑞戈非尼在治療中常見的不良反應包括高血壓、手足綜合征、疲勞和腹瀉等。鼓舞人心的是RESORCE研究是自SHARP研究后首個在治療進展期HCC上取得滿意結果的臨床試驗，由此可見，在以對索拉非尼無法耐受的一部分HCC患者為對象進行的臨床試驗中，瑞戈非尼有望取代索拉非尼并與其他靶向藥物或三線藥物聯(lián)合治療進展期HCC，為藥物的臨床試驗提供了新的備選方案。

2.3.3舒尼替尼 舒尼替尼和索拉非尼一樣是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β 等[38]。在治療胃腸道間質瘤（GIST）、進展期腎細胞癌和神經(jīng)內分泌瘤中效果明顯。研究[39]顯示，依據(jù)實體瘤反應評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）對26例進展期HCC患者進行舒尼替尼治療后，22例患者腫瘤無生長，10例患者腫瘤有明顯壞死（壞死部分體積≥腫瘤體積的30%），中位TTP為6.4個月。另一項II期試驗顯示：37例進展期HCC患者在接受舒尼替尼治療后，1例患者獲得部分緩解，13例患者獲得了超過3個月的疾病穩(wěn)定期。治療相關的不良反應有血小板減少、中性粒細胞減少、乏力、手足綜合征和貧血，其中出現(xiàn)4例可能和治療相關的死亡[40]。因為嚴重的副反應，與索拉非尼相比，舒尼替尼的III期試驗均未取得成功[41]。

2.3.4拉帕替尼 拉帕替尼通過插入EGFR和HER2/NEU的ATP結合位點抑制這兩種受體。Ramanathan等[42]進行的II期臨床試驗顯示：57例患者（膽管癌17例，HCC 40例）中，5%的HCC患者對拉帕替尼有反應（膽管癌患者對拉帕替尼的反應率為0%），膽管癌、HCC患者的PFS為1.8、2.3個月，中位生存期為5.2、6.2個月，且EGFR基因型重復倍數(shù)與患者的PFS和生存期負相關。另一研究[43]顯示：26例接受拉帕替尼治療的HCC患者中，6例患者獲得了4個月以上的疾病穩(wěn)定期，中位PFS、OS分別為1.9、12.6個月。治療相關不良反應包括腹瀉、惡心和皮疹等。所有患者均能對拉帕替尼耐受，但只有一小部分患者明顯受益，且在患者樣本中未發(fā)現(xiàn)EGFR和HER2/NEU的突變。拉帕替尼在分子水平的作用機制及其與臨床的結合還有待深入研究。

2.4　其他

2.4.1依維莫司 依維莫司是一種mTOR信號通路抑制劑。Shiah等[45]用依維莫司對39例進展期HCC患者進行治療，高頻率組（2.5～10 mg/d）和低頻率組（20～70 mg/周）的疾病控制率分別為71.4%和44.4%[44]。發(fā)生率≥10%的不良事件有血小板減少、低磷血癥、轉氨酶升高。對于HBVDNA復制活躍的患者，肝炎復發(fā)率高達46.2%。另有研究將依維莫司加索拉非尼用于肝移植后的HCC復發(fā)患者，中位OS為19.3個月，中位TTP為6.77個月。治療相關的副反應包括高血糖和黏膜炎。Sanoff等[46]用依維莫司（7.5 mg/d）聯(lián)合帕瑞肽治療24例已轉移的HCC患者，試驗未達到理想結局而終止，中位TTP、OS分別為3.5、6.7個月。

3　靶向藥物研究的過去、現(xiàn)在和將來

化學藥物治療包括靶向藥物是目前治療大多數(shù)中晚期HCC的首選，從2007年FDA批準索拉非尼用于治療中晚期HCC至今即將過去10年，其他多種靶向藥物的研制和臨床試驗也都正在全世界范圍展開，然而可供選擇的藥物種類和藥效始終有限，因此迫切需要更多的靶向藥物研究和運用于臨床。除了多年前的索拉非尼和近期的瑞戈非尼的III期臨床試驗取得陽性結果外，其余藥物如舒尼替尼、布力尼布的III期臨床試驗均以失敗告終[47]或仍在進行中。索拉非尼與其他藥物試驗結果之間的差異令人在意，追溯緣由，可能有如下幾點：⑴ 索拉非尼作為多激酶抑制劑作用途徑廣泛且復雜，因此在III期臨床試驗中有較多的敏感人群。相對其他藥物，如沙利度胺用于VEGF高表達的患者時有明顯的抗腫瘤作用，但對表達不高者作用不顯著[48]。⑵ 治療相關的不良反應降低了患者的耐受，如上述舒尼替尼的III期試驗，最終因嚴重不良事件終止。⑶ 潛在肝硬化和肝功能低下使部分藥物無法達到有效濃度。⑷ 研究終點的選擇標準不同，適用于索拉非尼的標準未必同時適用其他靶向藥物。如linifanib的一項III期試驗中，TTP和ORR均較索拉非尼有優(yōu)勢但試驗未達到主要終點而宣告失敗[49]。綜上，或許可以對靶向藥物的臨床試驗進行調整，對不同生物學指標的患者進行亞組的分組，如一項II期試驗就將tivantinb用于MET高表達的患者并取得了較滿意結果[50]。針對不良事件調整用藥劑量與頻率，或輔以相應藥物，如應用硫普羅寧降低伴有病毒性肝炎的HCC患者化療副作用[51]。此外依據(jù)肝功能Child評分進行亞組分組，調整各亞組用藥劑量與頻率，提高患者耐受。根據(jù)藥物作用原理制定合適的試驗終點或藥效評價標準也有可能提高試驗的成功率，有學者[52]提出實體瘤改良反應評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）在評價索拉非尼對于HCC的療效時優(yōu)于傳統(tǒng)的RECIST。目前全球正在進行的關于HCC靶向治療的各期臨床試驗多達100多項，HCC的靶向藥物研究充滿希望但任重道遠。

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